疼痛的药物治疗【享-】课件

疼痛的药物治疗疼痛的药物治疗 红红旗旗医医院院麻麻醉醉科科 王王建建民民疼痛的药物治疗疼痛的药物治疗药物治疗时疼痛治疗的最基本、最常用的方法。常用的疼痛治疗药物有：麻醉性镇痛药、非麻醉性镇痛药、抗抑郁药、抗惊厥药及神经安定药、糖皮质激素类药、局部麻醉药以及其他药物。麻醉性镇痛药麻醉性镇痛药（narcotics,narcotic analgesics）又称阿片类镇痛药，它是中枢性镇痛药，能解除或减轻疼痛并改变病人对疼痛的情绪反应，剂量增大时可产生镇静和嗜睡。麻醉性镇痛药按麻醉性镇痛药与阿片受体作用的关系可分为阿片受体激动药、阿片受体激动一拮抗药和阿片受体拮抗药。共同特点包括：具有镇痛效力；具有耐受、依赖、成瘾和呼吸抑制等副作用。麻醉性镇痛药麻醉性镇痛药主要适用于严重创伤、急性心肌梗死等引起的急性疼痛，以及手术后疼痛和癌性疼痛。常用的阿片受体激动药有吗啡、哌替啶、芬太尼、二氢埃托啡。麻醉性镇痛药镇痛作用内脏化学刺激疼痛参与morphine的镇痛作用吗啡（morphine）吗啡是阿片（opium）中的主要生物碱，在阿片中的含量约为10。由罂粟（Papaver Somniferum）中提取。吗啡（morphine）【体内过程】皮下肝入血维持46h胎盘1530min血脑屏障肌内4590min全身代谢葡萄糖醛酸肾吗啡（morphine）与其他麻醉性镇痛药相比，吗啡无“封顶效应”。吗啡（morphine）【临床应用】1 1、镇痛镇痛2 2、心源性哮喘心源性哮喘3 3、止泻止泻4 4、麻醉前给药及复合麻醉麻醉前给药及复合麻醉适于各种疼痛，尤为急适于各种疼痛，尤为急性锐痛，治胆绞痛宜与性锐痛，治胆绞痛宜与阿托品合用。阿托品合用。除输氧及用强心苷外，除输氧及用强心苷外，静注可产生良好效果。静注可产生良好效果。常选用阿片酊或复方樟常选用阿片酊或复方樟脑酊脑酊可缓解疼痛和焦虑情绪。可缓解疼痛和焦虑情绪。大剂量大剂量(1mg/kg)(1mg/kg)曾用于曾用于心脏手术复合麻醉，现心脏手术复合麻醉，现已被芬太尼及其衍生物已被芬太尼及其衍生物取代。取代。吗啡（morphine）【不良反应】1 1、一般不良反应一般不良反应2 2、依赖性依赖性3 3、急性中毒、急性中毒眩晕、恶心、呕吐、眩晕、恶心、呕吐、呼吸抑制、便秘、排呼吸抑制、便秘、排尿困难、嗜睡、心动尿困难、嗜睡、心动过缓、体位性低血压过缓、体位性低血压连用连用3 35 5天可产生天可产生耐受性，一周以上耐受性，一周以上可成瘾可成瘾昏迷、呼吸深度抑制、昏迷、呼吸深度抑制、瞳孔极度缩小或呈针尖瞳孔极度缩小或呈针尖样大，血压下降甚至休样大，血压下降甚至休克。可人工呼吸、吸氧、克。可人工呼吸、吸氧、纳洛酮。纳洛酮。吗啡（morphine）【禁忌证】呼吸衰竭、颅内压增高和颅脑损伤病人、支气管哮喘、肺源性心脏病代偿失调、严重肝功能障碍病人，哺乳妇、待产妇、婴儿禁用。一、吗啡吗啡（morphine）通过激动体内阿片受体而产生强大的镇痛作用。吗啡对躯体和内脏的疼痛均有效，对持续性钝痛的效果优于间断性锐痛，疼痛出现前应用的效果较疼痛出现后应用更佳。一、吗啡肌注后15.30分钟起效，45一90分钟产生最大效应，镇痛作用持续4一6小时。吗啡主要用于术后镇痛、严重创伤、心肌梗死所致的急性疼痛的镇痛和缓解各种急性、慢性、顽固性疼痛和癌症晚期疼痛。一、吗啡吗啡对不同类型、不同部位疼痛的效果不同，如硬膜外注射吗啡对持续性的源于躯体的疼痛效果最好，尤其是下肢，其次是持续内脏性疼痛。间断躯体性疼痛、间断性内脏疼痛、神经病理性疼痛、由骨折或运动活动引起的疼痛对吗啡反应差或无反应。一、吗啡制剂类型：除普通的片剂、胶囊和针剂外，还有控释片、高浓度口服液、栓剂。剂量：个体对吗啡的耐受量差异很大，剂量应因人而异；通过逐步加量，吗啡不产生封顶效应，但骤然加量则导致出现严重不良反应，甚至中毒。一、吗啡给药途径：可经皮肤、口腔、鼻、胃肠道、直肠、静脉、肌肉和椎管内（包括蛛网膜下隙和硬膜外隙）给药。禁忌症：婴儿、孕产妇、哺乳期妇女、肝功能严重不全者，以及慢性阻塞性肺疾病、肺源性心脏病、支气管哮喘、未确诊的急腹症、脑外伤或颅内占位性病变病人应忌用吗啡。一、吗啡不良反应：主要是呼吸抑制、对平滑肌的激动作用（导致恶心、呕吐、便秘、排尿困难）、胆绞痛、嗜睡、眩晕以及成瘾性和耐受性等。因此，在临床治疗中常联合用药，目的是为了增强吗啡的镇痛效应，减少吗啡副作用和吗啡用量以及降低吗啡耐受性的发生。一、吗啡不良反应的处置：对于急性吗啡中毒或严重呼吸抑制，可用阿片受体拮抗剂纳络酮对抗及进行呼吸支持；对于恶心、呕吐者，可采用氟哌啶（注意防止其锥体外系反应的发生）或昂丹司琼等对抗；可用阿托品、东莨菪碱、罂粟碱等拮抗吗啡的平滑肌紧张作用。一、吗啡吗啡控释片：商品名为美施康定或美菲康，主要用于缓解癌性疼痛和其他各种剧烈疼痛。通过将药物恒定释放，口服1小时起效，作用可持续12小时左右，但必须整片完整地吞服。一、吗啡 用药剂量应根据疼痛的程度、年龄以及既往服用镇痛药史来决定，以完全止痛24小时为准。一般由10-20mg，每日2次开始，以后根据效果调整。对已经服用过弱吗啡类或吗啡的病人可由30mg每日2次开始，需增加剂量时，可酌情增加25一50%，逐步调整至合适为止。羟考酮又称羟二氢可待因，为中效阿片类镇痛止咳药，镇痛作用无封顶效应，羟考酮常用于与对乙酰氨基酚的复方制剂，即泰乐宁（内含酸经考酮5mg，对乙酰氨基酚500mg），对术后疼痛可每次口服1-2粒，间隔46小时可重复用药1次；而对于癌痛、慢性疼痛每次12粒，每日3次。羟考酮羟考酮的不良反应有头晕、嗜睡、恶心等，有肝肾功能不全、甲状腺功能严重减退、前列腺肥大和尿道狭窄者应慎用。盐酸羟考酮控释片：具有作用时间长，药代动力学特征明确，代谢产物无临床活性，副作用少，起效迅速，易于剂量滴定，无封顶效应等特点，其等效止痛作用强度是吗啡的两倍；羟考酮 用法：初始用药为10mg，每12小时1次，必须整片吞服。应根据病情调整剂量，如果需要剂量调整，1天或2天调整1次，按3050剂量递增。可待因、美沙酮 研究表明：可待因是通过在体内转变为吗啡而产生镇痛作用的。可待因的镇痛作用仅为吗啡的1/12，其镇痛作用持续时间与吗啡相似，有封顶效应。镇咳作用较强，是临床上常用的中枢性镇咳药。临床上常用于中等程度的疼痛，久用也可成瘾，并与吗啡具有交叉耐受性，与非甾体类抗炎药联用可使其镇痛作用增强。可待因、美沙酮美沙酮为阿片受体激动药，镇痛作用与吗啡相似或略强，起效慢，也可用于阿片、吗啡及海洛因成瘾者的脱毒治疗。不良反应与吗啡相近，主要为轻度头痛、头晕、恶心呕吐和嗜睡，长期应用可出现身体和精神依赖，但较吗啡少。用法：一般由每次57.5mg，每日3次开始，以后根据效果调整。芬太尼及其衍生物 均为型阿片受体激动剂，单次注射后作用时间短，主要在病人自控镇痛（PCA）方面采用，目前已广泛应用硬膜外或静脉PCA，治疗术后疼痛、创伤性急性痛和无痛分娩。芬太尼透皮贴剂（商品名为多瑞吉），是强效阿片类经皮贴敷给药制剂，主要用于癌痛和某些慢性疼痛治疗；瑞芬太尼芬太尼舒芬太尼芬太尼及其衍生物芬太尼及其衍生物 用法：首次使用，于612小时起效；对初次使用者，一般从25 ug/h开始使用，72小时更换1次，用量达到300ug/h仍不能控制疼痛时，应视为无效，建议改用其他镇痛药。芬太尼常见的不良反应有眩晕、恶心、呕吐、出汗、嗜睡等，静脉注射时可引起胸壁肌肉僵直（给与镇静安定类药物即可缓解）；注射速度过快，可出现呼吸抑制。芬太尼及其衍生物【体内过程】芬太尼（fentanyl）的脂溶性高，易透过血-脑屏障，易再分布到体内其他组织，尤其是肌肉和脂肪组织。单次注射的作用时间短暂。可产生蓄积作用，使其作用持续时间延长。芬太尼及其衍生物 注药后2090min血药浓度可出现第二个较低的峰值。胃壁和肺组织也是贮存芬太尼的重要部位。故而可形成第二个血药浓度峰值。主要在肝转化形成多种无药理活性的代谢物，随尿液和胆汁排出。不到8以原形从尿中排出。芬太尼及其衍生物舒芬太尼（sulfentanil）更易透 过血-脑脊液屏障。消除半衰期较芬太尼短，但镇痛作用更强，而且作用持续时间也更长。舒芬太尼也在肝内进行生物转化，随尿和胆汁排出。以原形从尿中排出者不到l。其代谢物去甲舒芬太尼的药理活性约为舒芬太尼的1/10。芬太尼及其衍生物 阿芬太尼（alfentanil）的亲脂性较芬太尼低，消除半衰期为芬太尼的1/31/2。阿芬太尼的亲脂性低，但pKa为6.8，低于生理性pH，故在体内pH 7.4条件下，85阿芬太尼呈非解离状态（芬太尼仅9)，因而透过血-脑屏障的比例也大，起效更迅速。芬太尼及其衍生物 瑞芬太尼（remifentanil）有 酯键，可被组织和血浆中非特异性酯酶迅速水解，主要代谢物经肾排出。清除率不依赖于肝肾功能。其静输即时半衰期（context-sensitive half-time）在4min以内。芬太尼及其衍生物【药理作用】镇痛强度:芬太尼吗啡的75125倍 舒芬太尼芬太尼的510倍 阿芬太尼芬太尼的1/4 瑞芬太尼芬太尼芬太尼及其衍生物 对心血管系统的影响都较轻，不抑制心肌收缩力，一般不影响血压。芬太尼和舒芬可引起心动过缓，可用阿托品对抗。小剂量芬太尼或舒芬都可有效地减弱气管插管的高血压反应。芬太尼及其衍生物 对呼吸都有抑制作用，主要表现为频率减慢。也可引起恶心、呕吐，但都没有释放组胺的作用。芬太尼及其衍生物【临床应用】芬太尼、舒芬太尼和阿芬太尼主要用于临床麻醉，作为复合全麻的组成部分。并常用于心血管手术麻醉。舒芬太尼的镇痛作用最强，用于复合全麻心血管状态更稳定。芬太尼及其衍生物 阿芬太尼由于起效迅速、作用短暂、很少蓄积，短时间手术可分次静脉注射，长时间手术可持续静脉滴注，应用更加灵活方便。瑞芬更适于静脉滴注。缺点是手术结束停止滴注后镇痛效应迅速消失。芬太尼及其衍生物【不良反应】可见眩晕、恶心、呕吐、胆道括约肌痉挛等，快速静脉注射芬太尼或舒芬太尼可引起胸壁和腹壁肌僵硬而致影响通气。芬太尼或舒芬太尼可在用药后34h出现延迟性呼吸抑制。芬太尼及其衍生物都可产生依赖性，但较吗啡和哌替啶轻。芬太尼及其衍生物【禁忌证】支气管哮喘、呼吸抑制、对芬太尼特别敏感的病人以及重症肌无力病人禁用。禁止与单胺氧化酶抑制剂（如苯乙肼、帕吉林等）合用。芬太尼及其衍生物舒芬太尼禁忌症 、对舒芬太尼或其他阿片类药物过敏者禁用。、分娩期间，或实施剖腹产手术期间婴儿剪断脐带之前，静脉内禁用。、禁用于新生儿、妊娠期和哺乳期的妇女。如果哺乳期妇女必须使用，则应在用药后24方能再次哺乳婴儿。芬太尼及其衍生物 、禁与单胺氧化酶抑制剂同时使用。在使用舒芬太尼前14天内用过单胺氧化酶抑制剂者禁用。、急性肝卟啉症禁用。芬太尼及其衍生物 、因用其他药物而存在呼吸抑制者禁用。、患有呼吸抑制疾病的患者禁用。、低血容量症，低血压患者禁用。、重症肌无力患者禁用。芬太尼及其衍生物瑞芬太尼禁忌证 、不能单独用于全麻诱导，即使大剂量使用也不能保证使意识消失。、因处方中含有甘氨酸，因而不能于硬膜外和鞘内给药。、已知对其中各种组分或其它芬太尼类药物过敏的病人禁用。芬太尼及其衍生物 、重症肌无力及易致呼吸抑制病人禁用。、禁与单胺氧化酶抑制药合用。、禁与血、血清、血浆等血制品经同一路径给药。、支气管哮喘病人禁用。芬太尼及其衍生物瑞芬太尼使用中的注意事项 1、替代镇痛 2、呼吸抑制 3、循环抑制 4、小儿应用芬太尼及其衍生物芬太尼的禁忌症：不宜与单胺氧化酶抑制剂合用。支气管哮喘、呼吸抑制及重症肌无力病人禁用芬太尼，孕妇、心律失常病人应慎用。哌替啶哌替啶为阿片受体激动剂，其作用和作用机制与吗啡相同，痛强度为吗啡的1/10。主要用于急性剧烈性疼痛，如创伤性疼痛、术后疼痛、分娩疼痛、内脏绞痛等；用于平滑肌痉挛引起的绞痛时，应与解痉药合用。哌替啶(pethidine)【体内过程】肌注肌注10min10min各组织各组织肾肾肝肝乳汁乳汁2 24h4h胎盘胎盘入血入血45min45min葡萄糖葡萄糖醛酸醛酸代谢代谢哌替啶(pethidine)镇痛、镇静、呼吸抑制致便秘作用弱轻微镇咳不改变子宫收缩节律性，不延缓产程无缩瞳作用。成瘾性较轻。弱局麻作用。【药理作用】哌替啶(pethidine)【临床应用】代替吗啡用于各种剧痛，对内脏绞痛（胆绞痛及肾绞痛）。用于分娩止痛时，须监视新生儿的呼吸。可组成人工冬眠合剂。也用于心源性哮喘、麻醉前辅助给药及静脉复合麻醉。哌替啶(pethidine)【不良反应】急性中毒表现为呼吸抑制、嗜睡、进而昏迷、血压下降；偶有阿托品样中毒症状：瞳孔散大、心动过速、烦躁、谵妄甚至惊厥，然后转入抑制。对中毒出现的兴奋等症状，纳洛酮可使其加重。禁忌证同吗啡。正常瞳孔直径24mm在视近物时、弱光下、使用阿托品、颅内高压、哌替啶中毒等情况下可以变大。视远物、强光下、有机磷中毒、使用毛果芸香碱、脑出血、吗啡中毒等情况下可缩小。哌替啶(pethidine)哌替啶用法：成人每次50100mg，肌肉或静脉注射。不良反应与吗啡相似，但程度较吗啡轻，其禁忌证与吗啡相同 而且哌替啶不宜用于癌性疼痛等慢性疼痛治疗。丁丙诺啡丁丙诺啡为阿片受体激动剂，主要用于中度至重度疼痛的镇痛治疗，如术后疼痛、晚期癌症疼痛、急性心肌梗死的疼痛等。也可用于阿片类药物或海洛因成瘾的脱毒治疗。常见不良反应有头晕、嗜睡、恶心、呕吐。禁忌症：颅脑损伤病人及呼吸抑制病人、老弱病人慎用。非甾体抗炎药（NSAIDs）分类：根据其对环氧化酶(COX）作用的选择性，可分为非选性COX抑制药和选择性的COX 2抑制药；按化学结构又可分为水杨酸类、苯胺类、巴吡哇酮类及其他有机酸类等。共同特征：具有解热、镇痛、抗炎与抗风湿作用。非甾体抗炎药（NSAIDs）NSAIDs具有中等程度的镇痛效应，对头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和关节痛等疼痛、炎症性疼痛、术后疼痛和癌性疼痛均有较好的止痛效果。长期应用无耐受性和成瘾性。阿司匹林阿司匹林为最古老的非麻醉性口服镇痛药，具有解热、镇痛、抗炎、抗风湿和抗血小板聚集作用。口服给药后约30分钟起效，作用持续35小时。其镇痛效能因病情不同而有差别。阿司匹林最适用于治疗由炎症反应造成的疼痛和癌转移到骨引起的疼痛。阿司匹林用法及剂量：成人每次剂量0.31g，每隔34小时1次，每日总量不超过3.6g。儿童1020mg/kg，每6小时1次。不良反应：最常见的是胃肠道反应（表现为上腹部不适、恶心呕吐、消化道溃疡及出血等），以及过敏反应，水杨酸反应和瑞氏综合征。阿司匹林禁忌症：严重肝损害、低凝血酶原血症、维生素K缺乏症、血友病患者、有出血史的溃疡病人禁用；哮喘、过敏体质、溃疡病、心肝肾功能不全者慎用。其他非甾体抗炎药吲哚美辛：又名消炎痛，在NSAIDs中，其镇痛作用最强，对炎症性疼痛有良好的镇痛作用，也可用于其他疼痛性疾病的治疗如头痛、肾绞痛、癌性疼痛等，成人每次2550mg,1日23次，饭后服用；不良反应多，而且较重，尤其是消化道的不良反应。其他非甾体抗炎药布洛芬：作用强度与阿司匹林相似，但抗炎作用更突出，主要用于炎症性疼痛治疗（其胃肠道反应很少）；成人用量200400g/次，34次/日，最大限量2.4克/日；芬必得是其缓释制剂，成人300600mg/次，每日早晚一次。其他非甾体抗炎药双氯芬酸钠：不良反应较多，但程度较轻；除用于各类炎性疼痛外，适于合并有胃肠道不适的疼痛病人的治疗；奥湿克是 其肠溶改进剂型，为目前唯一适用于有胃肠道损伤高危险因素病人的非甾体抗炎药。其他非甾体抗炎药酮洛酸：主要用于治疗手术后剧痛或癌症晚期疼痛，急性肌肉骨骼疼痛，成人口服剂量为510mg次，每日4次。肌注1030mg次。其他非甾体抗炎药吡罗昔康：主要用于治疗风湿性或类风湿性关节炎，也适用于骨关节炎、急性痛风等，对腰肌劳损、肩周炎等有一定疗效；成人剂量为20mg次，每日1次，餐时服。用于痛风40mg次，每日1次；不良反应少见，停药后可消失,长期使用注意复查血象及肝肾功能。其他非甾体抗炎药美洛昔康：适用于类风湿性关节炎和疼痛性骨关节炎的对症治疗。前者成人15mg，每日1次，根据治疗后反应，剂量可减至7.5mg/日。后者7.5mg/日。如果需要，剂量可增至15mg/日；不良反应包括胃肠道反应、贫血、白细胞减少和血小板减少、痛痒、皮疹等。其他非甾体抗炎药塞来昔布：为COX-2的选择性抑制药，胃肠道副作用少，安全性较好；成人剂量为l00mg或200mg次，每日2次。老年人、肝功能不全或肾功能不全的病人不必调整用药剂量；不良反应为上腹部疼痛、腹泻和消化不良。抗抑郁、抗癫痫与神经安定药一、抗抑郁药：其镇痛作用既有继发于抗抑郁作用的效应，也具有不依赖其抗抑郁作用的独立镇痛效应；临床上抗抑郁药主要用于伴有慢性疼痛的抑郁症病人。抗抑郁药常见不良反应有抗胆碱效应，如口干、扩瞳、便秘、排尿困难等，还可出现多汗、无力、头晕、体位性低血压等；对长期用药者应定期检查肝功能和心电图。对前列腺肥大和青光眼病人应禁用。抗抑郁、抗癫痫与神经安定药抗抑郁、抗癫痫与神经安定药二、抗癫痫药：常用药有卡马西平(carbamazepine)、拉莫三嗪(lamotri-gine)和加巴喷丁（abapentin)；可单用于不能耐受抗抑郁药治疗的病人，亦可用于阿片类药物引起的肌阵挛者。抗抑郁、抗癫痫与神经安定药卡马西平：适用于外周神经痛的疼痛治疗，亦可作为三叉神经痛缓解后的长期预防性用药，成人始量l00mg次，每日2次，递增至300400mg次，每日3次；常见不良反应为视力模糊、复视、眼球震颤等中枢神经系统反应，以及头晕、乏力、恶心呕吐等。抗抑郁、抗癫痫与神经安定药拉莫三嗪对于三叉神经痛及糖尿病引起的神经痛有较好的疗效，用药剂量为每日50400mg。副作用有头晕、嗜睡、便秘和恶心等。抗抑郁、抗癫痫与神经安定药加巴喷丁：与其他抗惊厥药相比，具有疗效更佳、耐受性好及副作用小的特点，是临床用于治疗神经病理性疼痛的抗惊厥药中疗效最好的药物；有效剂量为每日9003600mg。其副作用包括镇静作用、嗜睡及运动失调等。抗抑郁、抗癫痫与神经安定药三、神经安定药：主要包括吩噻嗪类、硫杂蒽类和丁酰苯类。对三环类抗抑郁药无效的慢性疼痛也具有缓解症状的作用；对精神性疾病引起的疼痛效果最好；对癌性疼痛也有效，但其镇痛作用机制目前仍不清楚；抗抑郁、抗癫痫与神经安定药不良反应包括中枢抑制症状、M-受体阻断症状、以及受体阻断症状，有癫痫史、昏迷及严重肝功能损害者应禁用神经安定药。锥体外系反应锥体外系反应的临床表现 1、患者服药后出现肢体颤抖、僵直、动作迟缓、表情呆板如戴面具（类帕金森氏综合征）；2、双眼上翻（眼肌型）、颈部歪斜、下颌张开后不能闭合（急性肌张力障碍）；锥体外系反应的临床表现3、静坐不能；4、长期服药后出现口周或四肢肌肉不自主运动，如咂舌、转舌鼓腮、舞蹈样动作、扭转痉挛（迟发性运动障碍）。与其他脑神经损害相比，无器质性病变，意识清醒。糖皮质激素类药 糖皮质激素类药药理作用非常广泛，具有抗炎、免疫抑制、抗毒素、抗休克作用以及对代谢和各器官系统的功能产生明显的影响。糖皮质激素因其具有显著的抗炎作用，而常用于慢性炎症性疼痛的治疗。地塞米松常用药物：1、地塞米松：长效制剂，作用时间可持续3天；主要用于炎症性疼痛，可局部注射，亦可经关节腔、硬膜外间隙、骶管给药，每次25mg,23日1次。地塞米松 不良反应：长期或大量使用可致肥胖、高血压、胃和十二指肠溃疡（甚至出血和穿孔）、骨质疏松、水钠潴留以及精神异常等。地塞米松 禁忌症：肾上腺皮质功能亢进、溃疡病、糖尿病、高血压病、骨质疏松症、精神病、严重感染、孕妇禁用。甲泼尼松龙2、甲泼尼松龙：甲泼尼松龙主要用于治疗慢性疼痛性疾病；不良反应主要是可引起高血压、骨质疏松、胃和十二指肠溃疡出血、水钠潴留等；肾上腺皮质功能亢进、肝功能不全、高血压病、糖尿病、溃疡病、精神病、骨质疏松症、严重感染、孕妇应禁用。利美达松3、利美达松 ：为地塞米松的缓释剂；具有用量小，疗效强而持久，副作用少等特点，另一个特点是靶器官定向性强，具有炎性组织的趋向性；可局部、静脉、关节腔或硬膜外间隙注射给药，成人剂量为每次lml利美达松（含地塞米松2.5mg),每2周1次。得宝松4、得宝松：每毫升得宝松含5mg倍他米松二丙酸醋和2mg倍他米松磷酸醋钠，关节内注射的推荐剂量为大关节12m1，中等关节0.51m1，小关节0.250.5ml，但该剂不可用于静脉或皮下注射 。波尼松龙5、波尼松龙：泼尼松龙主要用于炎症性疼痛和免疫性疼痛的治疗，如各种关节炎、结缔组织炎、风湿和类风湿性关节炎。泼尼松龙的不良反应和禁忌证与甲泼尼松龙相仿。曲安奈德6、曲安奈德：为超长效的糖皮质激素，肌注后数小时内起效，经12日达到最大效应，作用可维持23周；主要用于慢性、顽固性疼痛的治疗，每次用量为2040mg，可局部、关节腔注射给药，每23周注射1次。局部麻醉药 局部麻醉药（local anesthetic）是在适当的浓度下局部应用于神经末梢或神经干，可逆地阻断神经冲动的产生和传导的药物。在疼痛治疗中，局部麻醉药主要用于神经阻滞疗法。常用药物有利多卡因、布比卡因、罗哌卡因、左旋布比卡因。局部麻醉药局部麻醉药（local anestheticslocal anesthetics）简）简称局麻药，是一类能可逆地阻断神经冲称局麻药，是一类能可逆地阻断神经冲动的发生和传导，在意识清醒的的条件动的发生和传导，在意识清醒的的条件下，使有关神经支配的部位出现暂时性、下，使有关神经支配的部位出现暂时性、可逆性感觉丧失的药物。可逆性感觉丧失的药物。局麻药被吸收或被直接注入血管时，可产生全身作用。血药浓度达一定水平时，可影响中枢神经系统、心血管系统及其他器官功能。局部麻醉药 分类和构效关系芳香基芳香基中间链中间链氨氨 基基亲脂疏水的亲脂疏水的主要结构主要结构与麻醉药的与麻醉药的脂溶性相关脂溶性相关决定局麻药决定局麻药的亲水的亲水/疏疏脂，影响其脂，影响其解离度解离度由酯键或酰胺键组成，由酯键或酰胺键组成，决定局麻药的代谢途径决定局麻药的代谢途径并影响作用强度并影响作用强度基本结构基本结构局部麻醉药 局麻药分子在体液中存在两局麻药分子在体液中存在两种形式：未解理的碱基和阳离种形式：未解理的碱基和阳离子子RHRHRHRNH+RHRHRNH+RNH+RNH+RNH+RNH+细胞外细胞外PH=7.4PH=7.08局部麻醉药 药理作用 局部麻醉作用：局部麻醉作用：麻药对神经冲动的产生麻药对神经冲动的产生和传导有阻滞作用。阻滞的程度与局麻和传导有阻滞作用。阻滞的程度与局麻药的剂量、浓度、神经纤维的类别以及药的剂量、浓度、神经纤维的类别以及刺激的强度等因素有关。刺激的强度等因素有关。浓度痛觉冷热触觉深部感觉运动局部麻醉药 局部麻醉作用欲获得满意的神经传导阻滞，应具备三个条件欲获得满意的神经传导阻滞，应具备三个条件足够的浓度足够的浓度充分的时间充分的时间有足够的神经长轴与局麻药直接接触有足够的神经长轴与局麻药直接接触局部麻醉药 吸收作用局麻药的剂量或浓度过高，或将药物误注局麻药的剂量或浓度过高，或将药物误注入血管内，血中药物达一定浓度能引起全入血管内，血中药物达一定浓度能引起全身作用，最重要的是中枢神经系统和心血身作用，最重要的是中枢神经系统和心血管系统的反应，这实际上是局麻药的毒性管系统的反应，这实际上是局麻药的毒性反应。反应。中枢神经系统中枢神经系统心血管系统心血管系统通常是抑制作用，通常是抑制作用，但中毒时多表现为但中毒时多表现为先兴奋后抑制。先兴奋后抑制。直接抑制作用局部麻醉药 剂剂 量量影响局麻药药理作用的因素浓度浓度容量容量局部麻醉药 影响局麻药药理作用的因素加入血管收缩药加入血管收缩药1 12020万（万（5 5ggmlml-1-1)减慢局麻药吸收减慢局麻药吸收延长局麻药的作用时间延长局麻药的作用时间局部麻醉药 体内过程于不同部位注射局麻药后，血药浓于不同部位注射局麻药后，血药浓度递减顺序依次为：度递减顺序依次为：肋间骶管肋间骶管硬膜外臂丛蛛网膜下隙皮下硬膜外臂丛蛛网膜下隙皮下浸润。浸润。另外，局麻药的吸收速率与另外，局麻药的吸收速率与该部位血流灌注充足与否直接有关。该部位血流灌注充足与否直接有关。局麻药液中加入血管收缩药可降低局麻药液中加入血管收缩药可降低吸收速率吸收速率局部麻醉药 不良反应局部麻醉药 毒性反应中枢神经系统和心血管系统毒性。原中枢神经系统和心血管系统毒性。原因是血液中局麻药的浓度过高。毒性因是血液中局麻药的浓度过高。毒性反应发生的主要原因是反应发生的主要原因是单位时间内误单位时间内误用了超剂量或将过量的局麻药直接注用了超剂量或将过量的局麻药直接注入血管。入血管。局部麻醉药 使用局麻药的安全剂量；使用局麻药的安全剂量；在局麻药液中加入血管收缩药，延缓吸收；在局麻药液中加入血管收缩药，延缓吸收；注药时注意回吸，避免血管内意外给药；注药时注意回吸，避免血管内意外给药；警惕毒性反应先兆，如突然入睡、多语、警惕毒性反应先兆，如突然入睡、多语、惊恐、肌抽搐等；惊恐、肌抽搐等；麻醉前尽量纠正病人的病理状态，术中避麻醉前尽量纠正病人的病理状态，术中避免缺氧和免缺氧和COCO蓄积。蓄积。局麻药毒性反应的预防局部麻醉药 局麻药毒性反应的治疗立即停药，保持病人呼吸道通畅，立即停药，保持病人呼吸道通畅，给氧。轻度的毒性反应多属一过性，给氧。轻度的毒性反应多属一过性，一般无需特殊处理即能很快恢复；一般无需特殊处理即能很快恢复；如遇病人极其紧张甚至烦躁，如遇病人极其紧张甚至烦躁，可静脉注射地西泮可静脉注射地西泮0.10.10.3mgkg-10.3mgkg-1；局部麻醉药 局麻药毒性反应的治疗如惊厥发生，除吸氧或人工呼吸外，应及时如惊厥发生，除吸氧或人工呼吸外，应及时控制惊厥的发作。可给氧后即给以地西泮、异控制惊厥的发作。可给氧后即给以地西泮、异丙酚、短效肌松药、气管内插管，人工呼吸。丙酚、短效肌松药、气管内插管，人工呼吸。应注意循环系统的稳定和监测病人体温。发应注意循环系统的稳定和监测病人体温。发生低血压应及时有效地作对症处理，一般先静生低血压应及时有效地作对症处理，一般先静脉注射麻黄碱脉注射麻黄碱101030mg30mg，疗效不佳改用多巴胺，疗效不佳改用多巴胺202040mg40mg或间羟胺或间羟胺0.50.55.0mg5.0mg。局部麻醉药 高敏反应指病人接受小量（不到一次允许的最指病人接受小量（不到一次允许的最大剂量的大剂量的1/32/3）局麻药，可突然）局麻药，可突然发生晕厥、呼吸抑制甚至循环衰竭等发生晕厥、呼吸抑制甚至循环衰竭等毒性反应的先兆。毒性反应的先兆。局部麻醉药 特异质反应指病人接受极小剂量的局麻药即可引指病人接受极小剂量的局麻药即可引起严重毒性反应。特异质反应极其罕起严重毒性反应。特异质反应极其罕见，可能与遗传因素有关。见，可能与遗传因素有关。局部麻醉药 变态反应又称过敏反应，属于抗原抗体反应。轻者又称过敏反应，属于抗原抗体反应。轻者仅见皮肤斑疹或血管性水肿，重者表现呼仅见皮肤斑疹或血管性水肿，重者表现呼吸道粘膜水肿、支气管痉挛、呼吸困难，吸道粘膜水肿、支气管痉挛、呼吸困难，甚至发生肺水肿及循环衰竭，可危及生命。甚至发生肺水肿及循环衰竭，可危及生命。局部麻醉药 局部组织损伤一般局麻药实用浓度比理论上最低麻醉一般局麻药实用浓度比理论上最低麻醉浓度大浓度大7倍左右，若在神经或神经束内直倍左右，若在神经或神经束内直接注射局麻药，由于浓度过高或与神经接注射局麻药，由于浓度过高或与神经接触的时间过长，则可引起功能和结构接触的时间过长，则可引起功能和结构的改变。的改变。局部麻醉药 利多卡因是酞胺类中效局部麻醉药。具有起效快，弥散广，穿透性强，无明显扩张血管作用的特点。其毒性随药物浓度增加而增大。血药浓度超过5g/ml时，可出现毒性反应症状，甚至引起惊厥（可 给予安定或咪唑安定拮抗）在疼痛治疗中，利多卡因主要用于神经阻滞疗法，可局部注射，也可通过椎管内给药。最大安全剂量为200-400mg。小儿用量应根据个体差异来计算，但一次给药量最多不超过4.0mg/kg。利多卡因利多卡因不良反应：主要是注入速度过快或剂量过大，病人可出现头昏、眼花、耳鸣、寒战，甚至发生局麻药中毒反应。利多卡因常用浓度配比：一般多采用1溶液加入其他药物并用。利多卡因软膏经皮镇痛用2.5-5浓度，利多卡因离子导入用4浓度，痛点注射可用。0.2-1的浓度，神经阻滞用0.5一1%。布比卡因、左旋布比卡因布比卡因为酰胺类长效局部麻醉药，其特点是麻醉起效慢，但效能强，作用时间长，神经阻滞时，510分钟起效，作用持续时间可达56小时。布比卡因、左旋布比卡因在疼痛治疗中，布比卡因神经阻滞疗法常用于各种慢性疼痛，术后镇痛、癌性止痛以及分娩镇痛。布比卡因、左旋布比卡因常用浓度：0.125-0.15%，一般不超过0.25，小儿一次给药量最多不超过2.0mg/kg。偶发中毒反应，尤其经骶管腔给药者。如用量过大或血管内误注，易致心脏毒性反应，严重时可致心脏骤停，且难以复苏成功。酞胺类局部麻醉药过敏病人 禁用。布比卡因、左旋布比卡因左旋布比卡因是新近开发的一种新型长效酰胺类局部麻醉药，感觉与运动阻滞的起效时间、阻滞范围、阻滞深度与等量布比卡因相仿。布比卡因、左旋布比卡因除具备布比卡因的临床特征以外，其优点主要体现在体内分布广，消除慢；游离血药浓度低，故中枢神经系统和心脏毒性较小，临床安全范围较大。布比卡因、左旋布比卡因可通过局部注射，硬膜外间隙给药或神经阻滞治疗急慢性疼痛和术后镇痛。禁忌：对酞胺类局部麻醉药过敏者、严重肝肾功能不全、低蛋白血症病人应禁用左旋布比卡因。孕妇以及12岁以下小儿应慎用。罗哌卡因是一种新型的长效酞胺类局部麻醉药，与布比卡因相比，罗哌卡因起效稍快，时效较短，运动神经阻滞的深度不及布比卡因。罗哌卡因罗哌卡因 的优越性：产生运动神经阻滞和感觉神经阻滞分离的程度大于布比卡因；心脏毒性较布比卡因低，引起心律失常的阈值高，心脏复苏的成功率高；罗哌卡因中枢神经系统的毒性较布比卡因低，致惊厥的阈值较高；有血管收缩作用，因此药液中无需再加肾上腺素；对子宫胎盘血流无影响，因此此药在术后镇痛和产科麻醉中的应用备受注目。罗哌卡因在疼痛治疗中，罗哌卡因可通过局部注射，硬膜外隙给药或神经阻滞治疗急慢性疼痛，也可应用PCA进行术后镇痛和癌痛止痛。罗哌卡因尤适用于无痛分娩和产科镇痛。罗哌卡因罗哌卡因的毒性作用较布比卡因小，对中枢神经系统和心血管系统的潜在毒性低，耐受性好。曲马多（tramadol）曲马多是人工合成的非阿片类中枢性镇痛药，至少通过两种不同而互补的机制产生镇痛作用，即弱阿片机制和非阿片机制；镇痛强度为吗啡的1/10，治疗剂量不抑制呼吸,对心血管系统基本无影响。曲马多（tramadol）曲马多主要用于中度到重度的各种急性疼痛及手术后疼痛的镇痛治疗，对各种类型的慢性癌性疼痛和非癌性疼痛，包括神经源性疼痛均有效。曲马多（tramadol）【体内过程】口服后吸收迅速完全，2030min出现作用，2h达峰，作用维持46h。在肝内代谢，原药及代谢产物由肾脏排出。可透过胎盘，进入乳汁。曲马多（tramadol）【药理作用】镇痛作用比吗啡弱。镇痛作用为可待因的1/2。无呼吸抑制、便秘等不良反应，欣快感、依赖性都很低，对心血管、肝肾功能、平滑肌、骨骼肌均无明显影响。镇咳作用约为可待因的50。曲马多（tramadol）【临床应用】长期应用可导致依赖性。用于手术后、创伤、晚期癌症引起的疼痛；对呼吸和心血管系统影响较小。临床镇痛效果个体差异较大。曲马多对吗啡的戒断症状无效，不能作为吗啡类药物的代用品用于脱毒治疗。曲马多（tramadol）【不良反应】偶见头晕、出汗、恶心、呕吐、排尿困难等。少数患者可见皮疹、低血压等变态反应。剂量过大抑制呼吸，久用可成瘾。静注太快可出现面红、出汗，短暂心动过速。曲马多（tramadol）【不良反应】禁与单胺氧化酶抑制药合用，孕妇及哺乳妇不宜使用。曲马多（tramadol）曲马多的剂型有胶囊、针剂、滴剂、栓剂以及缓释片剂。成人用量为每次50-100mg,每日2次或3次，1日用量不宜超过400mg。盐酸曲马多缓释片（奇曼丁）口服每次50-100mg，每日2次。曲马多（tramadol）不良反应包括消化道不适、眩晕、疲倦等。禁忌：酒精、安眠药、镇痛药或精神药物所致的急性中毒者应禁用曲马多。肝肾功能不全、心脏病病人、孕妇及哺乳妇女应慎用，曲马多长期应用时可有潜在的一定程度的耐药性和成瘾性。可乐定 可乐定原为中枢性抗高血压药，近年来研究发现它还具有镇静、镇痛、抗焦虑、抗惊厥、抗休克等广泛的药理作用，镇痛作用机制仍不十分清楚。可乐定在疼痛治疗中，可乐定主要用于术后镇痛和癌性疼痛治疗，其给药途径可为神经鞘内或椎管内给药，神经鞘内最小有效量为2g/kg，成人硬膜外推荐用剂量为6-15g/kg。可乐定不良反应：主要是低血压和心动过缓，用量合适 完全可以避免。禁忌症：血容量不足，心动过缓，心脏传导系统异常的病人 禁用；晚期癌痛伴恶液质者慎用。氯胺酮 研究发现小剂量氯胺酮用于疼痛性疾病的治疗，尤其是通过椎管内给药用于手术后镇痛以及癌性疼痛的镇痛具有一定的效果；主要用于术后疼痛、癌性疼痛和神经病理性疼痛等的治疗；氯胺酮静脉给药的常用剂量为0.25-0.5mg/kg，一般不超过1 mg/kg，硬膜外隙给药的推荐剂量为0.5mg/kg，临床上常与硬膜外吗啡联合应用，以增强吗啡的镇痛作用。高血压、颅内高压、严重心功能不全病人禁用氯胺酮。维生素1、维生素B 1：疼痛治疗中主要适用于神经炎和神经痛的治疗以及慢性疼痛治疗，如面神经炎、三叉神经痛、慢性腰腿痛等。成人口服每次10-30mg，每日3次。维生素2、维生素B 12：对保持有髓神经纤维的完整功能，修复神经髓鞘，促进神经再生等方面具有重要作用。适用于神经病理性疼痛的治疗。成人用量为每次0.5-1.0mg，亦可加入到疼痛治疗复合液中使用，可局部注射、关节腔内注射或硬膜外隙给药；大剂量可引起过敏反应。高乌甲素 为非麻醉性镇痛药，镇痛作用强。可用于各种急、慢性中等度的疼痛，如关节痛、肩周炎、带状疱疹、扭伤及术后疼痛。对癌性疼痛不仅可以镇痛，而且有治疗作用。口服每次5-10mg，每日1-3次。肌内注射或静脉滴注，每次4mg，每日1-2次。课后思考题 1.吗啡在疼痛中的主要应用2.吗啡的禁忌证及中毒的典型表现及处理办法3.不同剂量阿司匹林的临床应用及其作用机理4.糖皮质激素的生理作用及药理作用5.局麻药中毒的临床表现及抢救办法6.曲马多的镇痛机制及在疼痛中的应用7.疼痛治疗的常用维生素及作用机理红旗医院麻醉科 王建民okfb72-&ZVRMIEAvrniea51)$YUPLHDyuqlhd840*!XSOKGBxtokgb73-&#VRNJEAwrnjea61)%YUQMHDzuqmhd940(!XTPKGCxtpkgc73+&#WRNJFAwsnjfa62)%ZUQMIDzvqmid950($XTPLGCytplgc83+*#WSOJFBwsojfb62-%ZVRMIEzvrmie951($YUPLHCyuplhc84+*!WSOKFBxsokfb72-&ZVRNIEAvrniea51)$YUQLHDyuqlhd840*!XTOKGBxtokgb73-&#WRNJEAwrnjea61)%YUQMHDzuqmhd940(!XTPKGCxtpkgc73+&#WSNJFAwsnjfa62)%ZVQMIDzvqmid950($YTPLGCytplgc83+*!WSOJFBwsojfb62-%ZVRMIEzvrmie951($YUPLHCyuplhc84+*!XSOKFBxsokfb72-&#VRNIEAvrniea51)%YUQLHDyuqlhd840*!XTOKGBxtokgb73-&#WRNJEAwrnjea61)%ZUQMHDzuqmhd940($XTPKGCxtpkgc73+*#WSNJFAwsnjfa62-%ZVQMIDzvqmid950($YTPLGCytplgc83+*!WSOJFBwsojfb62-&ZVRMIEzvrmie951)$YUPLHCyuplhc840*!XSOKFBxsokfb73-&#VRNIEAvrniea51)%YUQLHDyuqlhd840(!XTOKGBxtokgb73+&#WRNJEAwrnjea62)%ZUQMHDzuqmhd950($XTPKGCxtpkgc73+*#WSNJFAwsnjfa62-%ZVQMIDzvqmid951($YTPLGCytplgc84+*!WSOJFBwsojfb72-&ZVRMIEzvrmiea51)$YUPLHCyuplhc840*!XSOKFBxsokfb73-&#VRNIEAvrniea61)%YUQLHDyuqlhd940(!XTOKGBxtokgc73+&#WRNJEAwrnjea62)%ZUQMHDzuqmhd950($XTPKGCxtpkgc83+*#WSNJFAwsnjfb62-%ZVQMIDzvqmie951($YTPLGCytplhc84+*!WSOJFBwsojfb72-&ZVRMIEzvrmiea51)$YUPLHCyuplhd840*!XSOKFBxsokgb73-&#VRNIEAvrnjea61)%YUQLHDyuqmhd940(!XTOKGBxtokgc73+&#WRNJEAwrnjfa62)%ZUQMHDzuqmid950($XTPKGCxtplgc83+*#WSNJFAwsojfb62-%ZVQMIDzvqmie951($YTPLGCytplhc84+*!WSOJFBwsokfb72-&ZVRMIEzvrniea51)$YUPLHCyuqlhd840*!XSOKFBxtokgb73-&#VRNIEAvrnjea61)%YUQLHDyuqmhd940(!XTOKGBxtpkgc73+&#WRNJEAwsnjfa62)%ZUQMHDzvqmid950($XTPKGCxtplgc83+*#WSNJFAwsojokgb73-&#VRNIEAvrnjea61)%YUQLHDyuqmhd940(!XTOKGBxtpkgc73+&#WRNJEAwsnjfa62)%ZUQMHDzuqmid950($XTPKGCxtplgc83+*#WSNJFAwsojfb62-%ZVQMIDzvrmie951($YTPLGCyuplhc84+*!WSOJFBxsokfb72-&ZVRMIEzvrniea51)$YUPLHCyuqlhd840*!XSOKFBxtokgb73-&#VRNIEAwrnjea61)%YUQLHDzuqmhd940(!XTOKGBxtpkgc73+&#WRNJEAwsnjfa62)%ZUQMHDzvqmid950($XTPKGCytplgc83+*#WSNJFBwsojfb62-%ZVQMIEzvrmie951($YTPLGCyuplhc84+*!WSOJFBxsokfb72-&ZVRMIEAvrniea51)$YUPLHDyuqlhd840*!XSOKGBxtokgb73-&#VRNJEAwrnjea61)%YUQLHDzuqmhd940(!XTOKGCxtpkgc73+&#WRNJFAwsnjfa62)%ZUQMIDzvqmid950($XTPLGCytplgc83+*#WSNJFBwsojfb62-%ZVQMIEzvrmie951($YTPLHCyuplhc84+*!WSOKFBxsokfb72-&ZVRNIEAvrniea51)$YUQLHDyuqlhd840*!XSOKGBxtokgb73-&#VRNJEAwrnjea61)%YUQMHDzuqmhd940(!XTPKGCxtpkgc73+&#WSNJFAwsnjfa62)%ZUQMIDzvqmid950($XTPLGCytplgc83+*#WSOJFBwsojfb62-%ZVRMIEzvrmie951($YUPLHCyuplhc84+*!XSOKFBxsokfb72-&ZVRNIEAvrniea51)$YUQLHDyuqlhd840*!XTOKGBxtokgb73-&#WRNJEAwrnjea61)%ZUQMHDzuqmhd940($XTPKGCxtpkgc73+&#WSNJFAwsnjfa62)%ZVQMIDzvqmid950($YTPLGCytplgc83+*!WSOJFBwsojfb62-&ZVRMIEzvrmie951($YUPLHCyuplhc84+*!XSOKFBxsokfb72-&#VRNIEAvrniea51)%YUQLHDyuqlhd840(!XTOKGBxtokgb73+&#WRNJEAwrnjea61)%ZUQMHDzuqmhd940($XTPKGCxtpkgc73+*#WSNJFAws-&#VRNIEAvrnjea61)%YUQLHDyuqmhd940(!XTOKGBxtokgc73+&#WRNJEAwrnjfa62)%ZUQMHDzuqmid950($XTPKGCxtplgc83+*#WSNJFAwsojfb62-%ZVQMIDzvqmie951($YTPLGCytplhc84+*!WSOJFBwsokfb72-&ZVRMIEzvrniea51)$YUPLHCyuqlhd840*!XSOKFBxtokgb73-&#VRNIEAvrnjea61)%YUQLHDyuqmhd940(!XTOKGBxtpkgc73+&#WRNJEAwsnjfa62)%ZUQMHDzvqmid950($XTPKGCxtplgc83+*#WSNJFAwsojfb62-%ZVQMIDzvrmie951($YTPLGCyuplhc84+*!WSOJFBxsokfb72-&ZVRMIEAvrniea51)$YUPLHCyuqlhd840*!XSOKFBxtokgb73-&#VRNIEAwrnjea61)%YUQLHDzuqmhd940(!XTOKGCxtpkgc73+&#WRNJFAwsnjfa62)%ZUQMHDzvqmid950($XTPKGCytplgc83+*#WSNJFBwsojfb62-%ZVQMIEzvrmie951($YTPLHCyuplhc84+*!WSOJFBxsokfb72-&ZVRMIEAvrniea51)$YUPLHDyuqlhd840*!XSOKGBxtokgb73-&#VRNJEAwrnjea61)%YUQMHDzuqmhd940(!XTOKGCxtpkgc73+&#WRNJFAwsnjfa62)%ZUQMIDzvqmid950($XTPLGCytplgc83+*#WSOJFBwsojfb62-%ZVQMIEzvrmie95MHDzuqmhd940($XTPKGCxtpkgc73+*#WSNJFAwsnjfa62-%ZVQMIDzvqmid951($YTPLGCytplgc83+*!WSOJFBwsojfb62-&ZVRMIEzvrmie951)$YUPLHCyuplhc840*!XSOKFBxsokfb73-&#VRNIEAvrniea61)%YUQLHDyuqlhd840(!XTOKGBxtokgb73+&#WRNJEAwrnjea62)%ZUQMHDzuqmhd950($XTPKGCxtpkgc83+*#WSNJFAwsnjfa62-%ZVQMIDzvqmid951($YTPLGCytplgc84+*!WSOJFBwsojfb72-&ZVRMIEzvrmiea51)$YUPLHCyuplhd840*!XSOKFBxsokfb73-&#VRNIEAvrniea61)%YUQLHDyuqlhd940(!XTOKGBxtokgc73+&#WRNJEAwrnjfa62)%ZUQMHDzuqmid950($XTPKGCxtpkgc83+*#WSNJFAwsnjfb62-%ZVQMIDzvqmie951($YTPLGCytplhc84+*!WSOJFBwsokfb72-&ZVRMIEzvrmiea51)$YUPLHCyuplhd840*!XSOKFBxsokgb73-&#VRNIEAvrnjea61)%YUQLHe951($YTPLHCyuplhc84+*!WSOJFBxsokfb72-&ZVRMIEAvrniea51)$YUPLHDyuqlhd840*!XSOKGBxtokgb73-&#VRNJEAwrnjea61)%YUQMHDzuqmhd940(!XTOKGCxtpkgc73+&#WRNJFAwsnjfa62)%ZUQMIDzvqmid950($XTPLGCytplgc83+*#WSOJFBwsojfb62-%ZVQMIEzvrmie951($YTPLHCyuplhc84+*!WSOKFBxsokfb72-&ZVRNIEAvrniea51)$YUQLHDyuqlhd840*!XTOKGBxtokgb73-&#VRNJEAwrnjea61)%YUQMHDzuqmhd940(!XTPKGCxtpkgc73+&#WSNJFAwsnjfa62)%ZVQMIDzvqmid950($YTPLGCytplgc83+*#WSOJFBwsojfb62-%ZVRMIEzvrmie951($YUPLHCyuplhc84+*!XSOKFBxsokfb72-&#VRNIEAvrniea51)$YUQLHDyuqlhd840*!XTOKGBxtokglgc83+*#WSOJFBwsojfb62-%ZVRMIEzvrmie951($YUPLHCyuplhc84+*!XSOKFBxsokfb72-&ZVRNIEAvrniea51)$YUQLHDyuqlhd840*!XTOKGBxtokgb73-&#WRNJEAwrnjea61)%ZUQMHDzuqmhd940($XTPKGCxtpkgc73+&#WSNJFAwsnjfa62)%ZVQMIDzvqmid950($YTPLGCytplgc83+*!WSOJFBwsojfb62-&ZVRMIEzvrmie951($YUPLHCyuplhc84+*!XSOKFBxsokfb72-&#VRNIEAvrniea51)%YUQLHDyuqlhd840(!XTOKGBxtokgb73+&#WRNJEAwrnjea61)%ZUQMHDzuqmhd940($XTPKGCxtpkgc73+*#WSNJFAwsnjfa62-%ZVQMIDzvqmid951($YTPLGCytplgc83+*!WSOJFBwsojfb62-&ZVRMIEzvrmie95MHDzuqmid950($XTPKGCxtplgc83+*#WSNJFAwsojfb62-%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