能量代谢与心肌缺血损伤与治疗课件

能量代谢与心肌能量代谢与心肌能量代谢与心肌能量代谢与心肌缺血缺血缺血缺血损伤损伤损伤损伤与治疗与治疗与治疗与治疗能量代谢与心肌缺血1能量代谢与心肌缺血血流减少缺氧氧化磷酸化高能磷酸化合物ATP不足心肌细胞损伤能量代谢与心肌缺血2一、能量代谢与心肌缺血损伤 1.心肌组织形态和超微结构变化 2.心肌缺血对代谢的影响 3.心肌缺血对心功能的改变 4.细胞内外离子分布的变化二、能量代谢与心肌缺血治疗 1.增加心肌葡萄糖供应（GIK治疗）2.降低心肌脂肪酸的供应 3.刺激葡萄糖的氧化 4.心肌脂肪酸氧化抑制剂一、能量代谢与心肌缺血损伤3 一、能量代谢与心肌缺血损伤 1.心肌组织形态和超微结构变化可逆性可逆性损伤不可逆性不可逆性损伤 线粒体ATP，Na泵障碍，K和水丢失，嵴破裂，乳酸聚集，PH出现不定形的基质颗粒、酸中毒、溶酶体膜不稳定、被消化分解 肌膜肌膜下囊泡形成、突出物，数量逐渐增多90min肌膜出现缺损，囊泡破裂，最终肌膜破裂 肌原纤维与核早期肌原纤维松弛，细胞核浓度染成团块状，轻度边移显著松弛，呈波浪状，大部分核严重肿胀，染色体严重趋边 其他糖原颗粒，脂肪滴相对增加 一、能量代谢与心肌缺血损伤可逆性损伤不可逆性损伤 4不可逆性损伤机制1.细胞膜破坏，膜磷脂降解加速，细胞内钙超载 2.氧自由基损伤 3.ATP和PCr减少不可逆性损伤机制52.心肌缺血对代谢的影响 心肌缺血时，糖酵解成为ATP生成的主要途径。但是，大量实验结果表明，发生心肌缺血时首先降低的不是ATP，而是PCr。PCr是一种储备能量。超过心肌储备时，才表现出ATP下降，伴有ADP、AMP和Pi等升高。PCrATP30s开始下降无变化2-5min减少80%-85%减少20%-40%20-40min消耗尽降至正常的20%2.心肌缺血对代谢的影响PCrATP30s开始下降无变化2-6氧化磷酸化减弱，高能磷酸盐，尤其是PCr很快降低，ATP减少；三羧酸循环明显减慢，细胞内糖原分解和糖酵解增强；代谢产物增多，ADP及Pi蓄积，NADH、乙酰CoA、乙酰卡尼汀等；离子泵功能减退，使Na 、Ca 内移，K 外流，导致肌纤维挛缩，细胞水肿及心律失常；H明显增多，pH值降低，细胞内酸中毒，导致溶酶体稳定性下降，释放蛋白水解酶，引起细胞溶解，最后致细胞死亡。氧化磷酸化减弱，高能磷酸盐，尤其是PCr很快降低，ATP73.心肌缺血对心功能的改变心肌血流中止或减少舒张功能降低，心室舒张末期压力增高，顺应性减低心室收缩功能恶化局部心肌收缩停止 （阻塞后，梗死中心部位收缩力下降90%，周边下降40%。当左室梗死范围在20%-25%，心衰便可发生；超过40%时，血压下降和心源性休克。）3.心肌缺血对心功能的改变84.细胞内外离子分布的变化心肌缺血时离子与代谢产物的改变（缺血心肌的生化改变，影响了细胞膜的通透性，使钠泵活性丧失，细胞内水钠潴留，胞外高钾，使心肌细胞动作电位改变，影响到心脏的冲动和传导。）细胞内胞内细胞外胞外 PCr ATP pH 值 Na Ca K pH 值 乳酸、二氧化碳 三酰甘油水解产物 儿茶酚胺4.细胞内外离子分布的变化细胞内细胞外9二、能量代谢与心肌缺血治疗 心肌缺血后，循环脂肪酸迅速增加，并且抑制葡萄糖氧化代谢，导致损伤进一步加剧。目前，治疗的手段以刺激糖代谢和（或）抑制脂肪酸代谢为主。1.增加心肌葡萄糖供应（GIK治疗）2.降低心肌脂肪酸的供应 3.刺激葡萄糖的氧化 4.心肌脂肪酸氧化抑制剂 二、能量代谢与心肌缺血治疗101.增加心肌葡萄糖供应（GIK治疗）葡萄糖 胰岛素 钾盐（GIK）治疗 方案：主要药理作用在于增加心肌葡萄糖摄取。Rackley研究表明，GIK使糖摄取增加了250%，胰岛素可以促进这一过程并增加糖原储备，还可以抑制FFA的释放，FFA水平可下降70%，心肌FFA摄取减少90%，从而在一定程度上调节了糖和脂肪酸的代谢。1.增加心肌葡萄糖供应（GIK治疗）112.降低心肌脂肪酸的供应 降低循环中FFA的目的在于减少心肌缺血状态下高浓度FFA对葡萄糖氧化的抑制。烟酸，不仅可以抑制FFA的释放，而且可以明显增加心肌葡萄糖摄取和氧化。受体阻滞剂，可有效抑制急性缺血时儿茶酚胺介导的FFA的释放。2.降低心肌脂肪酸的供应123.刺激葡萄糖的氧化 心肌缺血期及缺血后增加葡萄糖氧化可以抑制局部组织酸中毒，有利于改善心功能。二氯乙酸是PDH复合体的激动剂，它可以抑制PDH激酶的活性，防止四氢复合体因磷酸化而失活，从而使葡萄糖和乳酸氧化增加。卡尼汀，刺激PDH，将过多的乙酰CoA转运出线粒体，同时减少FFA的氧化。3.刺激葡萄糖的氧化134.心肌脂肪酸氧化抑制剂脂肪酸氧化抑制剂根据其作用机制可分为两类：-氧化抑制剂 和 CPT-1抑制剂 曲美他嗪（TMZ）是通过改善心肌能量代谢，但不具有扩张冠状动脉作用。TMZ可抑制线粒体脂酰卡尼汀氧化，并在一定程度上激活PDH，抑制FFA氧化并刺激葡萄糖氧化，从而明显减轻缺血性酸中毒。雷洛嗪，增加PDH活性，减少乳酸生产，增加葡萄糖氧化。4.心肌脂肪酸氧化抑制剂14CPT-1抑制剂 是线粒体摄取脂肪酸的关键酶，Etomoxir可减少心肌对FFA的摄取，增加葡萄糖和乳酸的氧化，将心肌细胞的能量代谢由脂肪酸代谢转为葡萄糖代谢，具有抗缺血和改善心功能的作用。CPT-1抑制剂15 改善心肌能量代谢是缺血性心脏病治疗的重要方面，通过增加心肌糖代谢，抑制FFA氧化不仅有助于减轻缺血损伤，还有利于心功能的恢复并进而降低死亡率，改善预后。优化能量代谢联合心肌血运重建将成为治疗缺血性心脏病的强有力手段。改善心肌能量代谢是缺血性心脏病治疗的重要方面16THANK THANK YOUYOUThank you17