梗阻性黄疸围手术期的护肝治疗课件

梗阻性黄疸围手术期的梗阻性黄疸围手术期的护肝治疗护肝治疗叶晓光广州医学院第二附属医院1梗阻性黄疸围手术期的护肝治疗叶晓光1大 纲1胆汁淤积（Cholestasis）相关知识2临床常用的护肝药物作用机理3异甘草酸镁作用特点及临床证据2大 纲胆汁淤积（Cholestasis）相关知识2病因肝外胆管梗阻胆汁淤积性疾病肝内胆管梗阻肝细胞分泌方式改变肝内型胆汁淤积3 病 因肝外胆管梗44肝细胞性胆汁淤积肝细胞性胆汁淤积n败血症、毒血症所致胆汁淤积败血症、毒血症所致胆汁淤积n病毒性肝炎胆汁淤积病毒性肝炎胆汁淤积n酒精或非酒精性脂肪性肝炎酒精或非酒精性脂肪性肝炎n药物或胃肠外营养所致胆汁淤药物或胃肠外营养所致胆汁淤积积n遗传性疾病如遗传性疾病如BRICBRIC、PFICPFIC、ABCB4ABCB4缺乏缺乏n妊娠期肝内胆汁淤积（妊娠期肝内胆汁淤积（ICPICP）、）、红细胞生成性原卟啉症红细胞生成性原卟啉症n恶性浸润性疾病：如造血系统恶性浸润性疾病：如造血系统疾病（霍奇金病）、转移癌疾病（霍奇金病）、转移癌n良性浸润性疾病：如淀粉样变良性浸润性疾病：如淀粉样变性、肉芽肿性肝炎和肉芽肿病性、肉芽肿性肝炎和肉芽肿病n管壁发育异常：如先天性肝纤管壁发育异常：如先天性肝纤维化维化n血管性疾病如布加综合症、静血管性疾病如布加综合症、静脉闭塞性疾病脉闭塞性疾病n肝硬化（各种原因）肝硬化（各种原因）5 肝细胞性胆汁淤积 败血症、毒血症所致胆 胆汁淤积的病因胆汁淤积的病因Bortolini M,et al.Drug Invest,1992;4(Suppl 4):S83-89.PBC:PBC:原发性胆汁性肝硬化；原发性胆汁性肝硬化；PSC:PSC:原发性硬化性胆管炎原发性硬化性胆管炎CPH:CPH:慢性迁延性肝炎；慢性迁延性肝炎；CAH:CAH:慢性活动性肝炎慢性活动性肝炎一项欧洲的多中心研究、对一项欧洲的多中心研究、对2520例新诊断的慢性肝病病人的肝内胆汁淤积发生率分析例新诊断的慢性肝病病人的肝内胆汁淤积发生率分析6 胆汁淤积的病因Bortolini胆管细胞性胆汁淤积胆管细胞性胆汁淤积nPBCPBC、PSCPSC及合并及合并AIHAIH重叠综重叠综合症合症nIgG4IgG4相关性胆管炎相关性胆管炎n特发性成人肝内胆管缺失特发性成人肝内胆管缺失症症n管壁发育异常：胆汁性错管壁发育异常：胆汁性错构瘤，卡罗利综合征构瘤，卡罗利综合征n囊性纤维化囊性纤维化n药物性胆管病药物性胆管病n移植物抗宿主病移植物抗宿主病n继发性硬化性胆管炎继发性硬化性胆管炎:各种各种胆石病、缺血性胆管病胆石病、缺血性胆管病（遗传性出血性毛细血管（遗传性出血性毛细血管扩张症，结节性多动脉炎扩张症，结节性多动脉炎和其他类型的脉管炎），和其他类型的脉管炎），与与AIDSAIDS和其他类型的免疫和其他类型的免疫抑制相关的感染性胆管炎抑制相关的感染性胆管炎等等7 胆管细胞性胆汁淤积 PBC、PSC及合并AIH重肝外胆汁淤积肝外胆汁淤积n胆系疾病胆系疾病n胆总管结石胆总管结石n先天性肝外胆管闭锁先天性肝外胆管闭锁n胆总管胆总管/Oddi/Oddi括约肌狭窄括约肌狭窄n胆管寄生虫胆管寄生虫n胆总管囊肿胆总管囊肿n肿瘤性疾病（胆总管癌、肿瘤性疾病（胆总管癌、肝细胞癌侵及胆管、壶腹肝细胞癌侵及胆管、壶腹部癌、胆总管旁淋巴结转部癌、胆总管旁淋巴结转移压迫）移压迫）n胰腺疾病（胰腺癌、胰腺胰腺疾病（胰腺癌、胰腺囊肿、慢性胰腺炎）囊肿、慢性胰腺炎）8 肝外胆汁淤积胆系疾病胆总管囊肿胆汁淤积对慢性肝病预后的影响胆汁淤积对慢性肝病预后的影响胆汁淤积（胆汁淤积（病毒、酒精、药物、免疫病毒、酒精、药物、免疫）有毒物质在肝脏潴留有毒物质在肝脏潴留肝细胞和胆管膜和细胞超微结构改变肝细胞和胆管膜和细胞超微结构改变细胞代谢受损细胞代谢受损细胞变性、坏死细胞变性、坏死肝功能受损肝功能受损肝纤维化肝纤维化肝细胞再生肝细胞再生Tracy et al 1991;Calmus et al 1992;Schaffner et al.1992肝硬化肝硬化9 胆汁淤积对慢性肝病预后的影响胆汁淤积（病毒、酒精、胆道梗阻导致肝损伤的机制胆道梗阻导致肝损伤的机制张爱龙，薛新波.梗阻性黄疸时对肝损害的机制研究现状.临床外科学杂志.2003.11：727410胆道梗阻导致肝损伤的机制张爱龙，薛新波.梗阻性黄疸时对肝损害肝损伤机理肝损伤机理-炎症反应贯穿各个环节炎症反应贯穿各个环节11肝损伤机理-炎症反应贯穿各个环节11梗阻后肝细胞损伤多伴有炎症反应梗阻后肝细胞损伤多伴有炎症反应犬梗阻性胆管损伤后肝脏功能和胆管局部病理学改变的研究梗阻后炎症因子明显升高梗阻后炎症因子明显升高犬梗阻性胆管损伤犬梗阻性胆管损伤12梗阻后肝细胞损伤多伴有炎症反应犬梗阻性胆管损伤后肝脏功能和胆胆汁淤积的临床和生化表现胆汁淤积的临床和生化表现n胆汁成分淤积表现胆汁成分淤积表现q碱性磷酸酶升高碱性磷酸酶升高q谷氨酰转肽酶升高谷氨酰转肽酶升高q高胆红素血症高胆红素血症q高结合胆红素血症高结合胆红素血症q高胆固醇血症及黄色瘤形成高胆固醇血症及黄色瘤形成q血清胆汁酸盐升高血清胆汁酸盐升高n肝外表现肝外表现q瘙痒瘙痒q疲倦疲倦q脂肪吸收不良所致脂肪泻脂肪吸收不良所致脂肪泻q脂溶性维生素吸收不良脂溶性维生素吸收不良q胆固醇吸收不良胆固醇吸收不良q骨质疏松骨质疏松13 胆汁淤积的临床和生化表现胆汁成分淤积表现肝外表现13病史、体检病史、体检肝功能试验肝功能试验ALP和和GGTB超、超、CT胆管扩张胆管扩张胆管不扩张胆管不扩张肝外胆汁淤积肝外胆汁淤积肝内胆汁淤积肝内胆汁淤积CT/ERCP/MRCPAMA/ANA梗阻梗阻手术、手术、内镜、内镜、经皮介入经皮介入无梗阻无梗阻肝活检肝活检胆汁淤积诊断步骤胆汁淤积诊断步骤EASL Clinical Practice Guidelines:Management of cholestatic liver diseases,J Hepatol 2009;51:237-267陆伦根，曾民德。胆汁淤积性肝病。人民卫生出版社 2008年14病史、体检肝功能试验ALP和GGTB超、CT胆管扩张胆管不梗阻性黄疸的治疗梗阻性黄疸的治疗长时间黄疸长时间黄疸肝功能损害肝功能损害营养不良营养不良维生素维生素K K吸收障碍吸收障碍 解除梗阻、迅速退黄、快速恢复肝功能解除梗阻、迅速退黄、快速恢复肝功能及早解除梗阻是及早解除梗阻是基本治疗措施基本治疗措施非手术或手术治疗非手术或手术治疗在减黄手术后和胆道引流围手术期解除梗阻的同时合在减黄手术后和胆道引流围手术期解除梗阻的同时合并使用保肝药物是必须的，并使用保肝药物是必须的，有利于患者恢复肝功能有利于患者恢复肝功能 减少并发症的发生减少并发症的发生 对恶性梗阻性黄疸，有利于提高患者生存质量对恶性梗阻性黄疸，有利于提高患者生存质量合理选用药物治疗合理选用药物治疗提升术前肝功能提升术前肝功能减轻术中炎症反应及缺减轻术中炎症反应及缺血再灌注损伤血再灌注损伤防治术后肝功能减低防治术后肝功能减低补充维生素补充维生素K K 保肝保肝营养支持营养支持15梗阻性黄疸的治疗长时间黄疸肝功能损害营养不良维生素K吸收障碍？选择手术治疗时需要充分考虑利弊手术能否解决目前存在问题肝功能是否能够耐受手术16？选择手术治疗时需要充分考虑利弊手术能否解决目前存在问题肝功梗阻的性质、梗阻的时间、肝功能的级别梗阻的性质、梗阻的时间、肝功能的级别与胆道梗阻手术后并发症密切相关与胆道梗阻手术后并发症密切相关0.050.050.050.050.050.05刘学勇张红欣等梗阻性黄疸手术危险因素分析中国厂矿医学2008年4月第21卷第2期17梗阻的性质、梗阻的时间、肝功能的级别与胆道梗阻手术后并发症术前黄疸越深术前黄疸越深 术后并发症越高术后并发症越高n312312例阻黄患者，按血清胆红素水平分为四组，观察不同组的术后并发症发生率例阻黄患者，按血清胆红素水平分为四组，观察不同组的术后并发症发生率金光华等。梗阻性黄疸术前血清胆红素水平与术后并发症关系的探讨 中国实验诊断学 2006；20（8）：762-764P 0.01P 0.01P 0.01P 0.01P 0.01171mol/L 171mol/L 200mol/L 200mol/L 342mol/L342mol/18术前黄疸越深 术后并发症越高312例阻黄患者，按血清胆红素水19192020大 纲1胆汁淤积相关知识2临床常用的护肝药物作用机理3异甘草酸镁作用特点及临床证据21大 纲胆汁淤积相关知识2122保肝护肝立足点的变化n上世纪5060年代“三高一低”原则 高糖 高蛋白 高维生素 低脂肪n上世纪80年代后清除自由基促进肝酶及能量产生保护细胞膜的完整性维持细胞膜的流动性22保肝护肝立足点的变化上世纪5060年代上世纪80年代后抗炎、抗氧化抗炎、抗氧化保护肝细胞膜和细胞器保护肝细胞膜和细胞器清除氧自由基清除氧自由基抗脂质过氧化抗脂质过氧化阻止和清除脂肪在肝脏浸润阻止和清除脂肪在肝脏浸润直接或间接抗纤维化作用等作用直接或间接抗纤维化作用等作用“护肝药”可能有助于减轻肝脏损害，缩短病理过可能有助于减轻肝脏损害，缩短病理过可能有助于减轻肝脏损害，缩短病理过可能有助于减轻肝脏损害，缩短病理过程程，改善生化指标。，改善生化指标。，改善生化指标。，改善生化指标。23抗炎、抗氧化 “护肝药”可能有助于减轻肝细胞损伤的药物干预n谷光甘肽（GSH）n硫普罗宁n多烯磷脂酰胆碱nS-腺苷-L-蛋氨酸（SAMe）n甘草酸制剂n N-乙酰半胱氨酸n水飞蓟素（Silymarin）n苦参碱类生物碱 n保肝中成药24 肝细胞损伤的药物干预谷光甘肽（GSH）24几个保肝药物的作用靶点NADPH IINADPH IINOROS启动 Caspase（8）LOX前列腺素白三烯血栓素溶血磷脂LPC脂脂质质神神经经酰酰胺胺NF-kBTNF/Fas正反馈SOD甘草酸制剂甘草酸制剂多烯磷脂酰胆碱多烯磷脂酰胆碱谷胱甘肽谷胱甘肽25几个保肝药物的作用靶点NADPH IINO启动 Caspasn缓解炎症药物：q激素：目前不主张使用激素，适用于慢肝伴明显自身激素：目前不主张使用激素，适用于慢肝伴明显自身免疫表现者，淤胆型肝炎免疫表现者，淤胆型肝炎q甘草酸：甘草酸：包括：甘草甜素、复方甘草酸苷（美能）、甘草酸二包括：甘草甜素、复方甘草酸苷（美能）、甘草酸二铵（甘利欣）、强力宁、天晴甘平、天晴甘美铵（甘利欣）、强力宁、天晴甘平、天晴甘美 有激素样的结构，可阻碍固醇类灭活，发挥类固醇样有激素样的结构，可阻碍固醇类灭活，发挥类固醇样作用作用26缓解炎症药物：26n抗氧化、解毒药物：q还原型谷胱甘肽、硫普罗宁：都含有巯基，有清除自由还原型谷胱甘肽、硫普罗宁：都含有巯基，有清除自由基、保护肝细胞膜、解除外源性有毒物质的毒性等作用基、保护肝细胞膜、解除外源性有毒物质的毒性等作用q葡醛内酯：肝泰乐葡醛内酯：肝泰乐q乙酰半胱氨酸：为乙酰氨基酚过量中毒的针对性解药乙酰半胱氨酸：为乙酰氨基酚过量中毒的针对性解药27抗氧化、解毒药物：27n降酶药物：q联苯双酯：联苯双酯：对对ALT有较好的降酶效果，有较好的降酶效果，80%病人服药病人服药后可于后可于1月内降至正常；但停药后易反跳，常需待月内降至正常；但停药后易反跳，常需待ALT正常正常35月后才渐减药月后才渐减药 q五酯片：有较好的降酶效果，停药后易反跳五酯片：有较好的降酶效果，停药后易反跳28降酶药物：28n细胞膜保护剂：多烯磷脂酰胆碱q易善复、易必生易善复、易必生q细细胞胞膜膜成成分分，能能促促进进肝肝细细胞胞膜膜的的再再生生修修复复，防防止止肝肝细细胞胞坏坏死死，促促使使肝肝脏脏的的脂脂肪肪代代谢谢、蛋蛋白白质质合合成成及解毒功能恢复正常及解毒功能恢复正常q常用于脂肪肝，药物或酒精引起的肝损害常用于脂肪肝，药物或酒精引起的肝损害 29细胞膜保护剂：多烯磷脂酰胆碱29n退黄药物（1）：q熊熊去去氧氧胆胆酸酸：为为淤淤胆胆型型肝肝炎炎首首选选，通通过过生生理理或或理理化化作作用用减减轻轻胆胆盐盐毒毒性性：抑抑制制肠肠道道吸吸收收有有毒毒内内源源性性胆胆盐盐；抑抑制制有有毒毒内内源源性性胆胆盐盐进进一一步步分分泌泌胆胆汁汁；改改变变细细胞胞代代谢谢的的关关键键途途径径，减减少少胆胆盐盐的的毒毒性性作作用用；利利胆胆作作用用；稳定肝细胞膜稳定肝细胞膜 q腺腺苷苷蛋蛋氨氨酸酸（思思美美泰泰）：有有显显著著的的促促胆胆汁汁排排泄泄功功能能，利胆降黄效果较好，适用于伴有黄疸的各种肝损害利胆降黄效果较好，适用于伴有黄疸的各种肝损害q门门冬冬氨氨酸酸钾钾镁镁：参参与与肝肝脏脏的的三三羧羧酸酸循循环环和和鸟鸟苷苷酸酸循循环环，兼有降血氨作用兼有降血氨作用30退黄药物（1）：30n退黄药物（2）：q中成药制剂：中成药制剂：丹丹参参注注射射液液：可可扩扩张张血血管管、改改善善肝肝内内微微循循环环，促促进进坏坏死死肝肝细细胞胞的的修修复复和和再再生生，抑抑制制肝肝脏脏纤纤维维组组织织增增生生，抗抗纤纤维维化化作作用用；对对本本品品过过敏敏者禁用者禁用 苦参碱：兼有解毒、降酶、抑制乙肝病毒复制的作用苦参碱：兼有解毒、降酶、抑制乙肝病毒复制的作用 茵栀黄注射液、茵栀黄颗粒茵栀黄注射液、茵栀黄颗粒31退黄药物（2）：31n改善肝脏微循环，促胆汁分泌：q可可 选选 用用：低低 分分 子子 右右 旋旋 糖糖 苷苷 250500ml、654-2 1020mg、肝素、肝素12502500u，静滴，静滴q中成药制剂：丹参注射液、丹参五味子片中成药制剂：丹参注射液、丹参五味子片以以上上药药物物用用于于凝凝血血酶酶原原时时间间不不长长病病人人，尤尤适适用用于于伴伴有有肝肝内内淤胆患者，注意此类药物会使淤胆患者，注意此类药物会使PT延长延长 q前前列列地地尔尔（凯凯时时）：扩扩张张肝肝脏脏血血管管，1020ug qd，静滴；肝癌或怀疑肝癌者慎用静滴；肝癌或怀疑肝癌者慎用32改善肝脏微循环，促胆汁分泌：32n改善肝细胞代谢：q口口服服蔗蔗糖糖、果果糖糖、注注射射葡葡萄萄糖糖、ATP、辅辅酶酶A、肌肌苷苷、维生素维生素B1、B12、叶酸、叶酸 n促进肝细胞再生：q促肝细胞生长因子促肝细胞生长因子q胰胰高高糖糖素素-胰胰岛岛素素（G-I）疗疗法法：易易发发生生低低血血糖糖，现现已已较较少使用少使用n抗纤维化：q安安络络化化纤纤丸丸、复复方方鳖鳖甲甲软软肝肝片片、肝肝复复乐乐（含含党党参参、柴柴胡胡、黄芪等）、丹参口服制剂黄芪等）、丹参口服制剂 33改善肝细胞代谢：33改善代谢改善代谢改善代谢改善代谢抗过敏抗过敏促胆汁分泌促胆汁分泌促胆汁分泌促胆汁分泌抗纤维化抗纤维化解毒解毒改善循环改善循环改善循环改善循环膜保护剂膜保护剂膜保护剂膜保护剂众多护肝药物？如何选择？免疫调节免疫调节免疫调节免疫调节退黄退黄退黄退黄34改善代谢抗过敏促胆汁分泌抗纤维化解毒改善循环膜保护剂众多护肝35药物选择时的注意点l体内外作用的不一致性l不宜过于强调某一药物的疗效l高价者未必高效、新药未必优于老药l个体化原则及不同病程阶段的选择l合理联合用药35药物选择时的注意点体内外作用的不一致性36按循征医学的原则正确评估肝炎治疗药物n病例差异：年龄、性别、病程、临床类型、免疫状态、病情活动性等n检测差异：试剂生产厂家、批号，检测方法、操作技术等n治疗差异：药物产地、品种、采集时间、药用部位、制剂加工、贮藏等n统计差异：缺少随机双盲对照的多中心研究，或样本太小，或缺乏随访36按循征医学的原则正确评估肝炎治疗药物病例差异：年龄、性别大 纲1胆汁淤积相关知识2临床常用的保肝药物作用机理3异甘草酸镁作用特点及临床证据37大 纲胆汁淤积相关知识37 甘草酸制剂n从甘草中提取的有效单体，有18-a，18-两种单体，现代研究表明，18-a具有比18-更好的抗炎保肝作用，且安全性更好；n作用机理：通过抑制磷脂酶A2活化，减少细胞因子形成，抑制过氧化物歧化酶活性，减少自由基产生，多环节，多靶点减轻肝脏炎症反应，恢复肝细胞功能；n代表药物：美能、甘利欣、天晴甘平、天晴甘美38 甘草酸制剂从甘草中提取的有效单甘草酸制剂的研发历程39甘草酸制剂的研发历程39第二代以体为主的复方甘草酸苷30%第三代以体为主的甘利欣99.9%天晴甘美，最新一代甘草酸40第一代甘草酸粗混合物成分不能确定体含量体含量40第二代30%第三代99.9%天晴手性药物手性药物-天晴甘美天晴甘美（异甘草酸镁）产品标识的释义产品标识的释义天晴甘美的中天晴甘美的中文的图形效果文的图形效果为四字相连，为四字相连，代表正大天晴代表正大天晴在甘草酸药物在甘草酸药物研究领域的不研究领域的不断进取。断进取。甘草叶甘草叶它反映了天晴甘美是来源它反映了天晴甘美是来源于天然药物经过提纯和转于天然药物经过提纯和转化等步骤而形成的化学单化等步骤而形成的化学单体药物的特色体药物的特色天晴甘美的英文天晴甘美的英文“Cameo”Cameo”与甘与甘美的汉语拼音是美的汉语拼音是谐音，其中文释谐音，其中文释义为义为 经过雕琢经过雕琢的宝石，意寓天的宝石，意寓天晴甘美是药物研晴甘美是药物研发中的一颗经过发中的一颗经过雕琢的璀璨宝石，雕琢的璀璨宝石，身价不凡。橙黄身价不凡。橙黄色代表色代表 天晴甘天晴甘美在甘草酸药物美在甘草酸药物研究领域的研究领域的 里里程碑式的辉煌。程碑式的辉煌。异甘草酸镁是一种肝细胞保护剂，具有抗炎、异甘草酸镁是一种肝细胞保护剂，具有抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用。保护肝细胞膜及改善肝功能的作用。41手性药物-天晴甘美（异甘草酸镁）产品标识的释义天晴甘美的中RefRef：研究天晴甘美与：研究天晴甘美与体甘草酸在小鼠体内分布的研究体甘草酸在小鼠体内分布的研究 胡琴等胡琴等 南京医科大学药理系南京医科大学药理系2 20 0睾丸睾丸0 0404060608080肺肺脑脑心心肝肝胰胰脾脾胃胃小肠小肠肾肾肌肉肌肉皮肤皮肤脂肪脂肪%天晴甘美天晴甘美体甘草酸体甘草酸天晴甘美具有更高的肝脏靶向性天晴甘美具有更高的肝脏靶向性42Ref：研究天晴甘美与体甘草酸在小鼠体内分布的研究 胡天晴甘美双重抑制磷脂酶A2异甘草酸镁镁离子甘草酸43天晴甘美抗炎保肝具有双向机制抗炎保肝具有双向机制43天晴甘美双重抑制磷脂酶A2异甘草酸镁镁离子甘草酸43天晴甘美天晴甘美双重抑制磷脂酶A2异甘草酸镁镁离子甘草酸44天晴甘美抗炎保肝具有双向机制抗炎保肝具有双向机制44天晴甘美双重抑制磷脂酶A2异甘草酸镁镁离子甘草酸44天晴甘美Meta分析结果为RR=1.378；95%可信区间为(1.2431.529)，P0.01秦刚，施光峰等，中华传染病杂志2005年10月第23卷第5期甘草酸护肝作用确切 体甘草酸单铵出现伪醛固酮症两项研究显示 体甘草酸单铵组少数病例出现一过性高血压、水肿等不良反应。4545Meta 分析结果为RR=1.378；95%可信区间为(1 甘草酸的副作用来源 甘草酸能抑制肾脏11-羟基类固醇脱氢酶（11-OHSD），使肾脏皮质醇生物转变率明显降低，从而阻止皮质醇（Cortisol）转化为可的松（Cortisone）。从而使尿“可的松/皮质醇”比值明显下降。由于抑制11-OHSD,肾皮质醇水平增加，引起盐皮质激素过量的综合症，显示水钠潴留、高血压、低血钾症及尿钾排泄。4646 甘草酸的副作用来源 天晴甘美让甘草酸作用更“甘纯”天晴甘美对肾脏11-羟基类固醇脱氢酶的抑制作用明显低于体甘草酸(P0.05)47俞进等，中国现代应用药学；2003，347天晴甘美让甘草酸作用更“甘纯”天晴甘美对肾脏11-羟基类固醇茅益民、曾民德等，中华肝脏病杂志；2009，17（11）天晴甘美让甘草酸作用更“甘纯”天晴甘美的不良反应发生率低于复方甘草酸酐组。不良反应表现心悸、头晕、皮疹，均为轻度，不影响治疗。4865%48茅益民、曾民德等，中华肝脏病杂志；2009，17（11）天晴异甘草酸镁注射液（治疗急性药物性肝损伤）III期临床研究总结研究负责单位:上海交通大学医学院附属仁济医院研究参加单位:上海市第六人民医院北京胸科医院浙江省肿瘤医院中国人民解放军第八五医院上海市肺科医院南京市胸科医院浙江省中西医结合医院重庆医科大学附属第一医院山东省胸科医院河北省胸科医院天津市海河医院郑州市第六人民医院49异甘草酸镁注射液（治疗急性药物性肝损伤）III期临床研究 研究设计n采用多中心、随机、双盲、阳性药平行对照设计。n合格受试者按3：1比例随机分入试验组和对照组，分别接受试验药异甘草酸镁注射液和对照药硫普罗宁注射液治疗。n根据II期研究结果，疗程为2周。50 研究设计采用多中心、随机、双盲、阳性药平行对照设计。疗效指标：总有效率（显效例数有效例数）/总例数100主要疗效指标（治疗终点时的综合疗效）n显效：治疗前异常的肝功能指标（ALT、AST、TBIL、AKP）全部复常；n有效：治疗前异常的肝功能指标虽的未全部复常，但至少有两个指标较基线下降50%；治疗前仅一项肝功能指标异常者，如治疗后该指标较基线下降50%，也判为有效；n无效：无明显变化或改善未达到以上显效和有效标准者。次要疗效指标次要疗效指标n 对治疗前异常（2 ULN）的单项肝功能指标单项肝功能指标（ALT、AST、TBIL、AKP）分别计算复常率和单项指标的疗效。n显效：治疗后肝功能指标复常；n有效：治疗后肝功能指标较基线下降50%，但未恢复正常；n无效：无明显变化或改善未达到以上显效和有效标准者。51疗效指标：总有效率（显效例数有效例数）/总例数100入组研究方案肿瘤33例，实验者组25例，对照8例。52入组研究方案肿瘤33例，实验者组25例，对照8例。52病例入组情况分析（n=473，实验组=355，对照组118，脱落35)项目试验组（N355）对照组（N118）组间比较统计量P值可疑药物分类抗结核类301（84.79%）96（81.36%）0.3872抗生素类29（8.17%）11（9.32%）0.7040肿瘤药25（7.04%）8（6.78%）1.0000镇痛和非甾体类抗炎药4（1.13%）1（0.85%）1.0000免疫抑制剂1（0.28%）0（0.00%）1.0000中草药与生物碱6（1.69%）6（5.08%）0.0821其他类1（0.28%）1（0.85%）0.4371偶尔再次用药出现肝损否344（96.90%）115（97.46%）1.0000是11（3.10%）3（2.54%）用药开始至肝损出现时间（天）37.1056.3336.7969.101.36800.1713计数资料的组间比较用确切概率计算；P值为确切概率用药开始至肝损出现时间的组间比较用Wilcoxon秩和检验，统计量为Z。53病例入组情况分析（n=473，实验组=355，对照组118，天晴甘美护肝综合疗效优于硫普罗宁甘美组总有效率76%，对照组49%，P0.0001FAS：治疗终点时，试验组显效、有效和无效的百分比分别为54.73%、21.49%和23.78%；对照组分别为24.35%、24.35%和51.30%。两组疗效之间的差异有统计学意义，试验组优于对照组（P0.0001）。治疗终点时试验组和对照组的总有效率分别为76.22%和48.70%。两组总有效率之间的差异有统计学意义（P0.0001）。非劣效性检验结果显示：试验组非劣效于对照组。主要指标54天晴甘美护肝综合疗效优于硫普罗宁甘美组总有效率76%，对照组ALT、AST下降中位数比较IU/L治疗前后对比两组ALT、AST（IU/L)中位数均有下降，甘美组显著高于硫普罗宁组，两组间对照（P0.0001）。（PPS的统计结果和FAS相似）FAS（ALT）试验组ALT中位数从治疗前140.6(IU/L)下降到治疗终点时的42.0(IU/L)，下降中位数为89.0(IU/L)。对照组从治疗前的142.0(IU/L)下降到治疗终点时的79.0(IU/L)，下降中位数为54.0(IU/L)。FAS（AST）试验组AST的中位数从治疗前的100.0(IU/L)下降到治疗终点时的26.0(IU/L)，下降中位数为69.0(IU/L)。对照组从治疗前的108.1(IU/L)下降到治疗终点时的40.0(IU/L)，下降中位数为45.0(IU/L)。主要指标55ALT、AST下降中位数比较IU/L治疗前后对比两组ALT、ALT、AST复常率甘美组显著高于硫普罗宁组（P0.0001）ALT治疗后复常率情况比较：治疗终点时试验组的ALT复常率为54.63%（171/313），对照组为23.00%（23/100）。两组ALT复常率的差异有统计学意义，试验组高于对照组（P0.0001）。AST治疗后复常率情况比较：治疗终点时试验组的AST复常率为73.16%（169/231），对照组为41.46%（34/82）。两组AST复常率的差异有统计学意义，试验组高于对照组（P0.0001）。次要指标56ALT、AST复常率甘美组显著高于硫普罗宁组（P0.000ALT、AST单项有效率实验组显著高于对照组（P0.0001）两组ALT单项疗效比较：治疗终点时，试验组显效、有效和无效的百分比分别为54.63%、21.73%和23.64%；对照组分别为23.00%、25.00%和52.00%。两组间的差异有统计学意义，P0.0001）；两组的总有效率分别为76.36%和48.00%（P0.0001）。两组AST单项疗效比较：治疗终点时，试验组显效、有效和无效的百分比分别为73.16%、14.72%和12.12%；对照组分别为41.46%、24.39%和34.15%差异有统计学意义（P0.0001）；两的总有效率分别为87.88%和65.85%（P0.0001）。次要指标57ALT、AST单项有效率实验组显著高于对照组（P0.000天晴甘美安全性高于硫普罗宁天晴甘美和硫普罗宁不良反应发生率分别为3.95%、7.63%，两组不良反应发生率无显著差异（P=1.0000）。不良反应中的全身性损害发生率试验组为0.28%（1/354），对照组为4.24%（5/118），对照组高于试验组，差异有统计学意义（P=0.0044）。P=0.004458天晴甘美安全性高于硫普罗宁 天晴甘美和 III期临床研究小结p甘美在降低药物性肝损害患者ALT、AST幅度、复常率方面优于硫普罗宁p对于药物肝损害患者的肝功能单项疗效和综合疗效天晴甘美优于硫普罗宁p安全性天晴甘美高于硫普罗宁59 III期临床研究小结甘美在降低药物性肝损害甘草酸外科领域基础与临床研究甘草酸外科领域基础与临床研究60甘草酸外科领域基础与临床研究60实验研究实验研究n方法方法将将SD大鼠大鼠90例随机分成假手术组、空白组、治疗组例随机分成假手术组、空白组、治疗组q治疗组治疗组BDL+MgIG 30mg/kgBDL+MgIG 30mg/kg（n=20n=20）q空白组空白组BDL+NS 1ml BDL+NS 1ml（n=20n=20）q生理盐水假手术组生理盐水假手术组SO+NS 1mlSO+NS 1ml（n=20n=20）异甘草酸镁对大鼠胆管结扎致肝损伤的保护作用异甘草酸镁对大鼠胆管结扎致肝损伤的保护作用血清血清ALT含量的含量的变化（化（U/L,s）a 与同时相的与同时相的SO+NS组比较，组比较，P 0.01b 与同时相的与同时相的BDL+NS组比较，组比较，P 0.01c BDL+NS组组内比较，组组内比较，P 0.01（均为与（均为与7d 亚组比较）。亚组比较）。a 与同时相的与同时相的SO+NS组比较，组比较，P 0.01b 与同时相的与同时相的BDL+NS组比较，组比较，P 0.01c BDL+NS组组内比较，组组内比较，P 0.05（均为与（均为与7d 亚组比较）。亚组比较）。血清血清AST含量的含量的变化（化（U/L,s）结论结论阻塞胆总管后肝损伤明显加剧阻塞胆总管后肝损伤明显加剧异甘草酸镁能显著改善肝脏酶学指标的变化异甘草酸镁能显著改善肝脏酶学指标的变化61实验研究方法将SD大鼠90例随机分成假手术组、空白组、治疗组甘草酸恢复急性胆汁淤积大鼠肝功能指标甘草酸恢复急性胆汁淤积大鼠肝功能指标REF:赵营等：甘草酸、甘草次酸及苦参碱等对实验性胆汁淤积大鼠作用的比较,中国药科大学学报 2007，38(3)：25626实验研究实验研究62甘草酸恢复急性胆汁淤积大鼠肝功能指标REF:赵营等：甘草酸、甘草酸恢复胆道梗阻术后肝功能甘草酸恢复胆道梗阻术后肝功能REF韩洁、韩玲梓等 复方甘草甜素对结石性阻塞性黄疸术后肝功能，河北医药2006年12 月第28卷第12期临床研究临床研究63甘草酸恢复胆道梗阻术后肝功能REF韩洁、韩玲梓等 复方甘草异甘草酸镁对重度淤胆的临床观察异甘草酸镁对重度淤胆的临床观察0.050.050.05方法：方法：基础治疗组：基础治疗组：n=48 还原性谷胱甘肽或门冬氨酸钾镁还原性谷胱甘肽或门冬氨酸钾镁 天晴甘美组组：天晴甘美组组：n=47 基础治疗组上加基础治疗组上加天晴甘美天晴甘美150mg/150mg/天天临床研究临床研究REF:赵昭性 陈宁荻等 异甘草酸镁治疗慢性乙型肝炎重度黄疸47例,中西医结合肝病杂志2009年第19卷第4期64异甘草酸镁对重度淤胆的临床观察0.050.050天晴甘美治疗天晴甘美治疗7 7天肝功能复常率接近天肝功能复常率接近70%70%REF：吴力群等，异甘草酸镁门静脉血浓度及肝切除术后的保肝作用研究，世界华人消化杂志2010年1月18日;18(2):189-194ALT术后术后7 7天肝功能恢复情况天肝功能恢复情况临床研究临床研究接近接近70%70%65天晴甘美治疗7天肝功能复常率接近70%REF：吴力群等，异天晴甘美尽可能缩短住院天数天晴甘美尽可能缩短住院天数吴力群等，异甘草酸镁门静脉血浓度及肝切除术后的保肝作用研究，世界华人消化杂志2010年1月18日;18(2):189-194明显缩短术后住院天数明显缩短术后住院天数1 1天天临床研究临床研究1天天66天晴甘美尽可能缩短住院天数吴力群等，异甘草酸镁门静脉血浓度俞进等，中国现代应用药学；2003，3一过性高血压、水肿等不良反应比较一过性高血压、水肿等不良反应比较-甘草酸抑制肾脏甘草酸抑制肾脏11 11 羟基类固醇脱氢酶羟基类固醇脱氢酶(1 1(1 1 -OHSD)-OHSD)活性，长期使活性，长期使用会引起伪醛固酮症用会引起伪醛固酮症(pseudo-aldosteronism(pseudo-aldosteronism，PA)PA)引起盐皮质激素过量的综引起盐皮质激素过量的综合症，显示水钠潴留、高血压、低血钾症及尿钾排泄合症，显示水钠潴留、高血压、低血钾症及尿钾排泄。67皮质醇转化率(%)10%30%50%39%22%-体甘草酸-体甘草酸天晴甘美对肾脏天晴甘美对肾脏11-11-羟基类固醇脱氢酶的抑制作用明显低于羟基类固醇脱氢酶的抑制作用明显低于体甘草酸体甘草酸P0.05结论结论 能抑制豚鼠肾脏能抑制豚鼠肾脏1111-OHSD-OHSD 活性，导致豚鼠血清活性，导致豚鼠血清K K 浓度降低，但浓度降低，但与与-甘草酸相比，作用较弱。甘草酸相比，作用较弱。67俞进等，中国现代应用药学；2003，3一过性高血压、水肿等不茅益民、曾民德等，中华肝脏病杂志；2009，17（11）天晴甘美的不良反应发生率低于复方甘草酸天晴甘美的不良反应发生率低于复方甘草酸不良反应表现心悸、头晕、皮疹，均为轻度，不影响治疗。68复方甘草酸苷120mg天晴甘美150mg00.010.020.030.043.60%1.18%不良反应发生率65%68茅益民、曾民德等，中华肝脏病杂志；2009，17（11）天小结n梗阻性黄疸围手术期护肝必要n肝脏炎症是肝损伤的基础n甘美抗炎护肝，疗效确切，快速安全。69小结梗阻性黄疸围手术期护肝必要69谢谢各位！谢谢各位！70谢谢各位！70