格列汀药物与列格列汀特点课件

格列汀类药物与列格列汀特点黄仲义2015.10格列汀类药物与列格列汀特点黄仲义1抗糖尿病药物进展与基本特征u上世纪上世纪2020年代前糖尿病治疗药物处于年代前糖尿病治疗药物处于待开发年代，上世纪待开发年代，上世纪2020年代胰岛素临床年代胰岛素临床应用开创了糖尿病药物治疗新纪元应用开创了糖尿病药物治疗新纪元u 近一百年来，糖尿病治疗药物迅速发近一百年来，糖尿病治疗药物迅速发展，基本可归纳为展，基本可归纳为4 4大方法大方法替代治疗：各种胰岛素类替代治疗：各种胰岛素类补充治疗：各种促必剂问世与应用补充治疗：各种促必剂问世与应用增敏治疗：包括双肽类及噻唑烷酮类增敏治疗：包括双肽类及噻唑烷酮类靶向治疗：格列汀类与格列欣类问世靶向治疗：格列汀类与格列欣类问世与临床应用与临床应用抗糖尿病药物进展与基本特征上世纪20年代前糖尿病治疗药物处于2脂解增加肠促胰素作用减弱胰岛细胞胰高糖素分泌增加肾葡萄糖重吸收增加脑神经递质功能障碍胰岛细胞胰岛素分泌减少肝糖生成增加肌肉葡萄糖摄取减少2型糖尿病病因2型糖尿病病因脂解增加肠促胰素作用减弱胰岛肾葡萄糖脑神经递质功能障碍胰岛细胞反馈调节葡萄糖稳态不同状态下胰岛细胞和胰岛素敏感组织之间的反馈环KahnSE,etal.Lancet.2014Mar22;383(9922):1068-83.胰岛素敏感胰岛素反应胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素反应增强胰岛素反应减弱胰岛脂肪组织肝肌肉细胞反馈调节葡萄糖稳态不同状态下胰岛细胞和胰岛素敏感组织基于糖尿病病因开发的新药1.朱禧星.现代糖尿病学.上海:复旦大学出版社.2011.1-22.GrunbergerG.Theneedforbetterinsulintherapy.DiabetesObesMetab.2013Mar;15Suppl1:1-5.1922年人类第一次使用牛胰岛素治疗1936年鱼精蛋白和鱼精蛋白锌胰岛素1946年NPH胰岛素1952年长效(锌)胰岛素1978年胰岛素泵1979年重组人胰岛素1981年胰岛素笔1996年赖脯胰岛素2000年门冬胰岛素和甘精胰岛素2004年 谷赖 胰岛素2005年地特胰岛素2006年吸入胰岛素（撤销）1921年发现胰岛素1957年相继问世一代、二代磺脲类及双胍类1990年-糖苷酶抑制剂1997年瑞格列奈、噻唑烷二酮类2006年GLP-1类似物2007年DPP-4抑制剂2012年每周一次GLP-1类似物2013年SGLT2抑制剂19202015200年那格列奈基于糖尿病病因开发的新药朱禧星.现代糖尿病学.上海:复旦大学基于肠促胰素治疗药物的两种机制DPP-4抑制剂DPP-4分解GLP-1和GIPGLP-1类似物激活GLP-1和GIP胰腺细胞细胞肝胰高血糖素血糖升高胰岛素葡萄糖吸收脂肪肌肉GLP-1类似物DPP-4DPP-4抑制剂GLP-1和GIP受体GLP-1GIP葡萄糖1.KiefterTJ,HabenerJF.EndocrRev.1999;20(6):876-913.2.DruckerDJ.TheDiabetesEducator.2006;32(suppl.2):65S-71S.基于肠促胰素治疗药物的两种机制DPP-4抑制剂DPP-4分解引言格列汀类作为2型糖尿病治疗药物问世至今将近10年。现临床应用品种如下：西格列汀（2006）维格列汀（2007）沙格列汀（2009）阿格列汀（2010）利格列汀（2011）引言格列汀类作为2型糖尿病治疗药物问世至今将近10年。7西格列汀西格列汀1美国：批准上市(2006年)欧洲：批准上市(2007年)日本：批准上市(2009年)中国：批准上市(2010年)维格列汀维格列汀2美国：未获批准欧洲：批准上市(2007年)日本：批准上市(2010年)中国：批准上市(2011年)沙格列汀沙格列汀4美国：批准上市(2009年)欧洲：批准上市(2009年)中国：批准上市(2011年)利格列汀利格列汀5阿格列汀阿格列汀3美国：提交申请(2009年)日本：批准上市(2010年)（一）（一）DPP-4DPP-4抑制抑制剂的分子的分子结构构已上市的DPP-4抑制剂20112011年月欧洲获批年月欧洲获批20112011年月美国获批年月美国获批20132013年年3 3月中国获批月中国获批已上市五种格列汀分子结构西格列汀1美国：批准上市(2006年)维格列汀2美国：未获批8已上市五种格列汀骨架比较已上市五种格列汀骨架比较一、氨基酰类（拟肽类）一、氨基酰类（拟肽类）2 2、-氨基酰类氨基酰类二、尿嘧啶类（非拟肽类）二、尿嘧啶类（非拟肽类）维格列汀维格列汀沙格列汀沙格列汀西格列汀西格列汀利格列汀利格列汀阿格列汀阿格列汀1 1、-氨基酰类氨基酰类已上市五种格列汀骨架比较一、氨基酰类（拟肽类）2、-氨基酰9高高亲和力和力作用持久作用持久高高选择性性牢固的牢固的结合力合力强效效DPP-4i如何满足这些要求？Source:USprescribinginformation每日给药一次的靶向治疗化合物的关键性药学特点每日给药一次的靶向治疗化合物的关键性药学特点药动学特点差异学特点差异高亲和力作用持久高选择性牢固的结合力强效DPP-4i如何10化学结构与抑制机制五个格列汀均为竞争性可逆抑制剂，且对DPP-4均有高亲和力，抑制常数均在nanomolar级但不同结构具有不同结合方式西格列汀、阿格列汀和利格列汀为非共价结合维格列汀、沙格列汀为二步过程，形成可逆共价酶-抑制剂复合物慢速抑制剂结合慢速抑制剂介离使酶活性和非活性间有一缓慢平衡，此特性可解释短半衰期维格列汀和沙格列汀具有抑制DPP-4长效作用Diabetes,Obesilyandmetabolism,13;7-18,2011化学结构与抑制机制五个格列汀均为竞争性可逆抑制剂，且对DPP1112DPP-4抑制抑制剂具有不同的具有不同的结合模式合模式1.Drugs2011;71(11):1441-1467.2.JMedChem.2007;50;2297-2300.与与DPP-4酶的活性部位的基的活性部位的基团形成形成非共价非共价键结合合例如：例如：阿格列汀阿格列汀，西格列汀和利格列汀，西格列汀和利格列汀非共价非共价结合合与与DPP-4酶的活性部位形成的活性部位形成可逆性共价可逆性共价键结合合例如：例如：维格列汀和沙格列汀格列汀和沙格列汀共价共价结合合12DPP-4抑制剂具有不同的结合模式1.Drugs2012沙格列汀与DPP-4酶结合的X射线晶体衍射图维格列汀与格列汀与DPP-4酶结合的合的X射射线晶体衍射晶体衍射图维格列汀和沙格列汀与格列汀和沙格列汀与Ser630发生共价生共价结合合GhateM,etal.MiniRevMedChem.2013May1;13(6):888-914.NabenoM,etal.BiochemBiophysResCommun.2013May3;434(2):191-6.维格列汀沙格列汀能够提供共价键的部位与Ser630发生共价结合“包含包含Ser630在内的在内的S1口袋在口袋在DPP-4，DPP-8以及以及DPP-9中高度同源，中高度同源，与与Ser630发生共价生共价结合可能会合可能会导致致药物物对三种三种酶的的选择性差性差“沙格列汀与DPP-4酶结合的X射线晶体衍射图维格列汀与DPP13西格列汀维格列汀沙格列汀阿格列汀利格列汀选择性抑制DPP4超过DPP8/9的倍数26001001001400010000选择性抑制DPP4超过FAP的倍数5550300140001400087857575NA口服生物利用度8785757030tmax(h)1-41-2Sax:2活性产物:41-21-3Vss(L)19871151300368-918蛋白结合率（%）389.310102070t1/2(h)8-14(12.4)2-3Sax:2.5活性产物:3.121.4120肾脏排泄(%)87(80%原型)85(21-33%原型)75(24%原型;36%活性产物)76(95%原型)5Drugs2011;71(11):1441-146718DPP-4DPP-4抑制抑制剂剂在肝功能不全患者中的使用有所差异在肝功能不全患者中的使用有所差异西格列汀维格列汀沙格列汀阿格列汀利格列汀肝功能不全患者中暴露量（AUC*）轻度降低20%升高1.1倍降低25%中度升高21%降低8%升高1.4倍降低10%降低14%重度升高22%升高1.8倍降低23%肝功能不全轻度不推荐中度不推荐重度不推荐不推荐不推荐不推荐肝功能不全患者不推荐使用维格列汀肝功能不全患者不推荐使用维格列汀*AUC：血：血药浓度度-时间曲曲线下面下面积，反映，反映进入人体循入人体循环药物的相物的相对量。量。有研究显示：维格列汀100mgQD给药时转氨酶升高（ALT或AST正常值上限3倍）1.各产品说明书2.BlondeL,etal.DiabetesObesMetab.2009Oct;11(10):978-86.DPP-4抑制剂在肝功能不全患者中的使用有所差异西格列汀维格19欧唐宁欧唐宁欧唐宁欧唐宁 与与与与DPP-4DPP-4DPP-4DPP-4精准结合，选择性更高精准结合，选择性更高精准结合，选择性更高精准结合，选择性更高欧唐宁属于小分子化合物（分子量：473 Da），相较DPP-4酶（分子量：85,400 Da）小很多基于欧唐宁和DPP-4酶的分子结构，欧唐宁可与酶活性中心完美契合Source:AdaptedfromEckhardtM,etal.J Med Chem.2007;50:6450-6453.利格列汀药效学（一）欧唐宁与DPP-4精准结合，选择性更高欧唐宁属于小分子化20DPP-4 DPP-4 活性活性%与对照相比的活性百分比与对照相比的活性百分比 Log dose MLog dose M0 02020404060608080100100120120-1212-1010-8 8-6 6欧唐宁欧唐宁阿格列汀阿格列汀沙格列汀沙格列汀西格列汀西格列汀维格列汀维格列汀欧唐宁欧唐宁在同类药物中对在同类药物中对DPP-4DPP-4抑制作用最强抑制作用最强Thomasetal,JPharmacolExpTher.2008;325(1):17582IC50nMmean欧唐宁欧唐宁1 1西格列汀西格列汀1919阿格列汀阿格列汀2424沙格列汀沙格列汀5050维格列汀维格列汀6262IC50=halfmaximalinhibitoryconcentration50%最大抑制浓度最大抑制浓度利格列汀药效学（二）DPP-4活性%与对照相比的活性百分比Logdos21QPP/DPP-2DPP-8DPP-9欧唐宁 100,00040,00010,000西格列汀 5,5502,6605,550维格列汀100,00027032沙格列汀50,00039077对于DPP家族中其他成员的抑制产生的后果或影响尚不明朗上市前研究中显示“靶外”DPP的抑制（即对 DPP-8/-9的抑制作用）导致严重毒性2 欧唐宁欧唐宁对对DPP-4DPP-4的选择性高的选择性高 相较于相较于DPP-2,8,9DPP-2,8,91.Drucker DJ.Diabetes Care.2007;30:13351343.2.Demuth HU,et al.Biochim Biophys Acta.2005;1751:3344.Modified from Deacon CF.Diabetes Obes Metab.2011;13:718.利格列汀药效学（三）22QPP/DPP-2DPP-8DPP-9欧唐宁100,欧唐宁欧唐宁被快速吸收并在被快速吸收并在3 3小时内达到最大的小时内达到最大的DPP-DPP-4 4 抑制作用抑制作用 单剂量的欧唐宁单剂量的欧唐宁已经能已经能提供提供2424小时小时80%80%的的DPP-DPP-4 4 抑制作用抑制作用在给药后在给药后2525天即可达到天即可达到血浆的稳态水平，提供血浆的稳态水平，提供95%95%的的DPP-4DPP-4抑制作用抑制作用欧唐宁欧唐宁提供长达提供长达2424小时持续的小时持续的DPP-4DPP-4抑制作用抑制作用Heiseetal.,DiabetesObesMetab.2009;11(8):78694DPP4DPP4 抑制率抑制率第第1 1天天第第1212天天给药后的时间给药后的时间(小时小时)利格列汀药效学（四）欧唐宁被快速吸收并在3小时内达到最大的DPP-4抑制作用23欧唐宁欧唐宁降低降低HbA1cHbA1c达达1.2%1.2%*1.控制较差=基线HbA1c9%.2.FAS(LOCF).3.OwensDR,etal.Diabetic Med.2011;28:13521361.欧唐宁欧唐宁安慰剂安慰剂欧唐宁欧唐宁+二甲双胍二甲双胍+磺脲类磺脲类p 0.0001p 0.0001HbA1c HbA1c 变化变化(%)(%)平均基线水平平均基线水平 HbA1cHbA1c n n9.49.413613648489.49.4*在基线在基线 HbA1c 9%-10%HbA1c 9%-10%的患者中的患者中，HbA1cHbA1c下降更显著下降更显著1 13 3-1-1.2%.2%利格列汀药效学（五）24欧唐宁降低HbA1c达1.2%*1.控制较差=基线欧唐宁欧唐宁欧唐宁欧唐宁 强效平稳降低强效平稳降低强效平稳降低强效平稳降低HbA1cHbA1cHbA1cHbA1c欧唐宁降糖作用平稳持久达102周#GomisRetal.IntJClinPract.2012Rug;66(8):731-740102102周周HbA1cHbA1c自基线的变化自基线的变化612182430425406678901021490 1463 1440 1427 13101221111515311031952898853n=与基线相比HbA1C的改变(%)安慰剂对照，双盲开放标签延伸期102周后，HbA1c下降0.8%（基线HbA1c=8.1%）治疗持续时间（周）0.80.80.0-1.0#来源于4项随机对照研究结果，其中包括目前没有被CFDA所批准的适应症的临床试验数据利格列汀药效学（六）欧唐宁强效平稳降低HbA1c欧唐宁降糖作用平稳持久达1025欧唐宁欧唐宁欧唐宁欧唐宁 降低降低降低降低HbA1c HbA1c HbA1c HbA1c 不受年龄影响不受年龄影响不受年龄影响不受年龄影响#50岁5164岁6574岁75岁0.58*0.68*0.60*0.77*校正的24周时自基线HbA1C平均变化（%）*p=0.0013，*p 5 5 年年*p 0.0001与基线相比校正的24周时自基线HbA1C平均变化（%）-0.54*-0.61*-0.68*#来源于三项Pooled Analysis结果，其中包括目前没有被CFDA所批准的适应症的临床试验数据利格列汀药效学（八）27【中国适应症】利格列汀与二甲双胍和磺脲类药物联合使用，配合饮食控制和运动，可用于成年2型糖尿病患者的血糖控制。欧唐宁降低HbA1c不受病程影响#PatelS.eta欧唐宁欧唐宁欧唐宁欧唐宁 降低降低降低降低HbA1cHbA1cHbA1cHbA1c不受肾功能影响不受肾功能影响不受肾功能影响不受肾功能影响#Poster:953-P,AmericanDiabetesAssociation72ndScientificSession,June8-12,2012,Philadephia,USA.30to50mL/min50to80mL/min80mL/min校正的24周时自基线HbA1c平均变化（%）0.7*p0.05,*p 267西格列汀219沙格列汀*10.1利格列汀利格列汀0.35血液循环中的游离的DPP-4抑制剂的日均浓度（nmol）Source:SchernthanerG.etal.Diabetes Obes Metab.2012；14：470478较低的游离药物浓度，加之对较低的游离药物浓度，加之对DPP-4DPP-4的较高的选择性有助于避免的较高的选择性有助于避免“靶外靶外”效应的产生。效应的产生。利格列汀在同类药物中游离药物浓度最低利格列汀在同类药物中游离药物浓度最低*计算获得的沙格列汀的数值是较为保守的，因为该药的主要活性代谢产物相较母体化合物的血浆暴露量高出计算获得的沙格列汀的数值是较为保守的，因为该药的主要活性代谢产物相较母体化合物的血浆暴露量高出2 2倍至倍至7 7倍。倍。维格列汀267西格列汀219沙格列汀*10.1利格列汀32经肾脏排出的比例经肾脏排出的比例所有其他所有其他DPP-4DPP-4 抑制剂均主要抑制剂均主要经肾脏排出经肾脏排出*所有其他所有其他DPP-4DPP-4 抑制剂均需要抑制剂均需要在肾功能受损时调整剂量在肾功能受损时调整剂量无需剂量调整无需剂量调整60-7160-71阿格列汀阿格列汀5 5沙格列汀沙格列汀4 4维格列汀维格列汀3 3西格列汀西格列汀2 28787利格列汀利格列汀1 1*目前全球上市的DPP-4抑制剂数据来自多个临床研究，包括代谢产物和未变化的药物；单剂量给药后排出的14C标记的药物利格列汀具有独特的非肾排除途径利格列汀具有独特的非肾排除途径%1.利格列汀中国说明书2.西格列汀中国说明书3.维格列汀中国说明书4.沙格列汀中国说明书5.阿格列汀中国说明书经肾脏排出的比例所有其他DPP-4抑制剂均主要经肾脏排出*33利格列汀是目前唯一在肾功能受损（利格列汀是目前唯一在肾功能受损（RIRI）患者中也）患者中也无需进行剂量调整的无需进行剂量调整的DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂1.估计肌酐清除率通过Cockcroft-Gault公式进行计算2.缺少有关90%置信区间的信息3.n人数,维格列汀组未获得有关90%置信区间及基于肌酐清除率的RI定义的信息。Source:Graefe-ModyU,etal.Diabetes Obes Metab.2011;13:939946.暴露量增加2倍(n=6)(n=6)(n=6)(n=6)(n=6)8050to8030to50308050to8030to508050to8030to5010,000-foldvsDPP-8/92）非CYP3A4诱导剂,轻度竞争性抑制CYP3A4对(P-gp)既无抑制也无诱导+治疗窗大(100-fold)+常用药之间无相互影响经肾排泄少游离的利格列汀清除快+肾功能损伤无需剂量调整+一种剂量/稳定疗效游离浓度低+脱靶效应低+长达24小时有效+用药与进餐时间无关与DPP-4酶紧密结合并且解离慢1吸收不受食物影响1.Morethan84%DPP4inhibitionafter24hours.2.Off-targetDPPinhibition(i.e.,inhibitionofDPP8/9)hasshownseveretoxicityinpreclinicalstudies(DemuthHU,etal.Biochim Biophys Acta.2005;1751:3344).Source:TradjentaUSprescribinginformation;TrajentaEUsummaryofproductcharacteristics;ThomasL,etal.J Pharmacol Exp Ther.2008;325:175182;DeaconCF.Diabetes Obes Metab.2011;13:718;Scherntharner,etal.Diabetes Obes Metab.2012;14:470478.利格列汀从药理到临床药理特性临床相关药效高小剂量(540谢谢！谢谢！DIA-3-20150115-002Internaluseonly谢谢！DIA-3-20150115-002Internal41