肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训ppt课件

肿肿瘤化瘤化疗辅疗辅助用助用药药的的规规范化范化应应用用肿瘤化疗辅助用药的规范化应用1抗癌化疗药物的不良反应抗癌化疗药物的不良反应胃肠道反应骨髓抑制心、肺毒性肝、肾功能损害神经毒性泌尿生殖系统毒性皮肤粘膜损害局部刺激、静脉炎过敏及其它的不良反应肿瘤化疗辅助用药的规范化应用2抗癌化疗药物的不良反应胃肠道反应肿瘤化疗辅助用药的规范化应用化疗不良反应的结果化疗不良反应的结果长期或暂时影响病人的生活质量限制化疗的剂量和疗程影响疗效严重者可危及生命肿瘤化疗辅助用药的规范化应用3化疗不良反应的结果长期或暂时影响病人的生活质量肿瘤化疗辅助用化疗辅助用药的研制开发化疗辅助用药的研制开发预防和治疗化疗的不良反应对化疗药的抗肿瘤作用不产生任何影响安全，不增加病人的损害使用方便价格低廉目前大多数化疗辅助用药的作用范围都相对较小，仅作用于不良反应的某一特定方面肿瘤化疗辅助用药的规范化应用4化疗辅助用药的研制开发预防和治疗化疗的不良反应肿瘤化疗辅助用5-HT3 受体拮抗剂受体拮抗剂 肿瘤化疗辅助用药的规范化应用55-HT3 受体拮抗剂 肿瘤化疗辅助用药的规范化应用5癌症患者对治疗不良反应严重癌症患者对治疗不良反应严重性顺序性顺序(评分评分)不良反应 顺序(评分)不良反应 顺序(评分)呕吐 1(168)持续疲劳 8(47)恶心 2(156)失眠 9(40)脱发 3(108)影响家庭/伴侣 10(39)顾虑将化疗 4(96)影响工作/家务 11(34)在门诊化疗 5(54)焦虑/紧张 12(29)需接受注射 6(53)扰郁 13(26)呼吸短促 7(49)体重下降 13(26)引自Coates,et al:Eur Cancer 1983,19:203-208肿瘤化疗辅助用药的规范化应用6癌症患者对治疗不良反应严重性顺序(评分)不良反应 顺序(抗癌细胞毒药物致吐的强度抗癌细胞毒药物致吐的强度轻度 VCR BUS CLB CTX(P.O)TSPA(10%)轻-中度 MTX100mg 5-FU/=1000mg ADM/=20mg(10-30%)Ara-c20mg BLM VP-16 MEL中度 CTX1000mg Ara-C202250mg VLB VM-26 L-ASP CCY MMC中-高度 DDP75mg/m2 DTIC/=500mg CTX=1000mg(60-90%)Ara-C2501000mg BCNU200mg CCNU/=75mgt MTX250mg PCZ高度 DDP/=75mg/m2 DTIC500mg CTX1000mg(90%)Ara-C1000mg BCNU/=200mg HN2 CCNU/=60mg肿瘤化疗辅助用药的规范化应用7抗癌细胞毒药物致吐的强度轻度 VCR BU常用抗癌药致吐的持续时间常用抗癌药致吐的持续时间 药物 持续时间 DDP 172h DTIC 112h HN2 0.536h ADM 248h DNR 248h CTX 824h PCZ 824h MMC 172h ACD 1224h 亚硝脲类 224h肿瘤化疗辅助用药的规范化应用8常用抗癌药致吐的持续时间 化疗致恶心呕吐的主要因素化疗致恶心呕吐的主要因素抗癌药的致吐性及剂量性别，女性多见嗜酒，酗酒者轻以往化疗史，首程化疗者易控制精神因素，焦虑扰郁者多见肿瘤化疗辅助用药的规范化应用9化疗致恶心呕吐的主要因素抗癌药的致吐性及剂量肿瘤化疗辅助用药迟发性呕吐迟发性呕吐 化疗后24小时以后发生，往往持续24天，高峰期大约在4872小时，可能有2093%出现。最常出现迟发性呕吐的药物：DDP最明显，含有IFO、CTX的方案亦常见到。肿瘤化疗辅助用药的规范化应用10迟发性呕吐 化疗后24小时以后发生，往往持续24天，肿预期性呕吐预期性呕吐以往经历过多个疗程的化疗，尤其有过严重呕吐及。多由条件反射引起。条件刺激：光线、味道、声音、护士的衣着颜色。可能有长期存在的现象(2年后仍可有50%病人持续)。发生率7080%。肿瘤化疗辅助用药的规范化应用11预期性呕吐以往经历过多个疗程的化疗，尤其有过严重呕吐及。肿瘤止吐药物的主要类型止吐药物的主要类型苯甲酰胺替代物：甲氧氯普胺(胃复安、Metoclopramide)丁酰苯类：氟哌啶(Droperidol)丁酰苯替代物：吗丁啉(Domperidol)吩噻嗪类：氯丙嗪(Chlorpromazine)皮质固醇类：地塞米松(Dexamethasone)、甲基强的松(Methylpredinsolene)苯骈二氮卓类：氯羟去甲安定(Lorazepam)肿瘤化疗辅助用药的规范化应用12止吐药物的主要类型苯甲酰胺替代物：甲氧氯普胺(胃复安、Met化疗化疗肠细胞受损伤肠细胞受损伤5HT释放释放肝门静脉肝门静脉（5HT3受体）迷走神经受体）迷走神经（5HT3受受体）体）CTZ呕吐中枢呕吐中枢呕吐呕吐外外周周中中枢枢XX5-HT3受体拮抗剂的作用位点肿瘤化疗辅助用药的规范化应用13化疗肠细胞受损伤5HT释放肝门静脉（5HT3受体）迷走神5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂 药名 商品名 Ondansetron Zofran Granisetron Kytril Tropisetron Novoban Batanopride Zacopride Azasetron Serotone Ramosetron Nasea肿瘤化疗辅助用药的规范化应用145-HT3受体拮抗剂 药名 Ondansetron与与 Metoclopramide对急性呕吐有效率(CR+Major)Ondansetron(%)Metoclopramide(%)P值DDP 73 41 0.001非DDP 74 54 0.001放疗 100 70 0.001肿瘤化疗辅助用药的规范化应用15Ondansetron与 Ondansetron 与与Metoclopramide对迟发性呕吐的有效率(%)Ondansetron Metoclopramide P值DDP 53 59 0.485非DDP 83 66 0.001放疗 92 79 5小时每日1次0.3mg iv，有效率80%，口服蹦解片0.1mg，有效率67%，不用水服不良反应：头痛、头重、腹泻、身体热感、舌麻、肝酶升高无锥体外系反应(日本出之内)肿瘤化疗辅助用药的规范化应用20Ramosetron(Nasea 奈西雅)5-HT3受传高选5-HT-3受体拮抗剂药代动力学受体拮抗剂药代动力学参数参数(健康志愿者健康志愿者)参数 Zofran Kytril NovobanCmax 102-107ng/ml 57-64.3ng/ml 82ng/ml(剂量)(0.15mg/kg iv)(40ug/kg iv)(10mg iv)24.1-52.4ng/ml 3.6ng/ml (8mg PO)(1mg PO)CL 0.26-0.38L/h/kg 0.44-0.79L/h/kg 0.96L/h/kg(剂量)(0.15mg/kg iv)(40ug/kg iv)(主要代谢物)0.25-0.40L/h/kg 0.41L/h/kg 0.2L/h/kg (8mg PO)(1mg PO)(较少代谢物)T1/2 3.1-6.2小时 6.2小时 7-9小时 (8mg PO)(1mg PO)(主要代谢物)肿瘤化疗辅助用药的规范化应用215-HT-3受体拮抗剂药代动力学参数(健康志愿者)参数 5-HT3受体拮抗剂的药代动力参受体拮抗剂的药代动力参数数(癌症患者癌症患者)参数 Zofran Kytril Novoban口服生物利用度 56%无报道 52-66%蛋白结合率 70-76%65%59-71%尿中排出原形药物 5%12%21-39%老人中CL下降 是 是 否肝功不良CL下降 是 是 是肾功不良CL下降 无报道 否 是肿瘤化疗辅助用药的规范化应用225-HT3受体拮抗剂的药代动力参数(癌症患者)参数 5-HT3受体拮抗剂的药代动力学受体拮抗剂的药代动力学参数参数(癌症患者癌症患者)参数 Zofran Kytril NovobanCL 无报道 0.38L/h/kg 无报道(剂量)(40ug/kg iv)0.52L/h/kg (1mg bid po)T1/2 无报道 9.0小时 无报道(剂量)(40ug/kg iv)肿瘤化疗辅助用药的规范化应用235-HT3受体拮抗剂的药代动力学参数(癌症患者)参数 Novoban Zofran Kytril比较比较化学结 吲哚环 吲哚并 异吲唑 与5-HT主环构特点 吡喃环 环 结构相同5-HT3受 8.81 8.07 8.42 亲和力强体亲和力分布容积 554 140 234 分布容积大消除半 8-12h 3h 3.9-8h 半衰期长衰期给药次数 1/日 3-4/日 1/日 给药次数少肿瘤化疗辅助用药的规范化应用24Novoban Zofran Kytril比较化学结 吲5-HT3受体拮抗剂对急性呕吐和受体拮抗剂对急性呕吐和迟发性呕吐的疗效迟发性呕吐的疗效 急性呕吐 迟发性呕吐有效率(%)8090 50肿瘤化疗辅助用药的规范化应用255-HT3受体拮抗剂对急性呕吐和迟发性呕吐的疗效 5-HT3受体拮抗剂对中受体拮抗剂对中-重度致重度致呕性化疗止吐的疗效呕性化疗止吐的疗效5-HT3受体拮抗剂 完全控制率(%)中度致呕性 重度致呕性 化疗药 化疗药Zofran 5089 4658Kytril 5076 4670Novoban 75+/-4773Dolasetron 4483 4857肿瘤化疗辅助用药的规范化应用265-HT3受体拮抗剂对中-重度致呕性化疗止吐的疗效5-HT35-HT3受体受体+地塞米松地塞米松止吐有效率：Zofran 64%Zofran+DXM 91%(p10 x 109为止。G-CSF、GM-CSF不能与化放疗同时应用。肿瘤化疗辅助用药的规范化应用36G-CSF、GM-CSF的用法推荐剂量：2.55g/kgCSFS的临床研究以肿瘤疗效(RR、ST、TTP、QOL)及毒性和医疗费用为目的。恶性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、睾丸肿瘤、神经母细胞瘤的相关研究。GM-CSF调节免疫功能、抗微生物、抗肿瘤、抗炎、促进创伤愈合的相关研究。肿瘤化疗辅助用药的规范化应用37CSFS的临床研究以肿瘤疗效(RR、ST、TTP、QOL)氨磷订氨磷订 (Amifostine，Ethyol)肿瘤化疗辅助用药的规范化应用38 氨磷订 (Amifostine，EtEthyol作用机制作用机制 AKP活化Ethyol WR1605 脱磷酸化基团 (含游离巯基)WR1605清除氧自由基、修复损伤的分子，并可与烷化剂、铂类的活性基团结合保护正常组织。肿瘤组织 PH低，AKP含量少活性低。游离巯基在正常组织如骨髓、肾脏、唾液腺、心脏的浓度可达到肿瘤组织的100倍。肿瘤化疗辅助用药的规范化应用39Ethyol作用机制 AKEthyol的临床应用的临床应用减轻大剂量、多疗程DDP化疗行所致的肾毒性为本药注册的适应症。减轻血液学毒性尚有待证实。减轻神经毒性和耳毒性，目前的临床资料尚不支持用于预防DDP和紫杉类药物的神经毒性和耳毒性。肿瘤化疗辅助用药的规范化应用40Ethyol的临床应用减轻大剂量、多疗程DDP化疗行所致的肾Ethyol的不良反应的不良反应低血压恶心、呕吐、头晕、热感、轻度嗜睡、口腔金属味偶有过敏、低血钙肿瘤化疗辅助用药的规范化应用41Ethyol的不良反应低血压肿瘤化疗辅助用药的规范化应用41Ethyol用法用法剂量：910mg/m2+NS 用法：患者卧床化疗前30分钟静脉滴注 15分钟，每35分钟量一次血压，如出现明显血压下降需暂停输注。肿瘤化疗辅助用药的规范化应用42Ethyol用法剂量：910mg/m2+NS 肿 双双 膦膦 酸酸 盐盐肿瘤化疗辅助用药的规范化应用43 双 膦 酸 盐肿瘤化疗辅助用药的晚期恶性肿瘤骨转移发生率晚期恶性肿瘤骨转移发生率 乳腺癌 65-75%前列腺癌 65-75%甲状腺癌 60%宫颈癌 50%膀胱癌 42%肺癌 30-40%肾癌 20-25%肿瘤化疗辅助用药的规范化应用44晚期恶性肿瘤骨转移发生率 骨转移类型骨转移类型溶骨性骨转移：破骨细胞的骨吸收，表现为溶骨性病变，除原发的MM外，多为实体瘤的腺癌转移而来成骨性骨转移：破骨细胞通过破坏骨表面准备位点为成骨细胞提供构建肿瘤的基础混合性骨转移肿瘤化疗辅助用药的规范化应用45骨转移类型溶骨性骨转移：破骨细胞的骨吸收，表现为溶骨性病变，骨转移疼痛骨转移疼痛肿瘤相关因子释放破骨细胞活性 溶骨性骨质破坏 疼痛介质：前列腺素、乳酸、白介素II TNF肿瘤侵犯骨膜、周围神经、软组织肿瘤化疗辅助用药的规范化应用46骨转移疼痛肿瘤相关因子释放破骨细胞活性 肿瘤化疗辅助用药骨转移的并发症骨转移的并发症顽固性疼痛功能障碍病理性骨折脊髓压迫高钙血症肿瘤化疗辅助用药的规范化应用47骨转移的并发症顽固性疼痛肿瘤化疗辅助用药的规范化应用47双膦酸盐药理作用双膦酸盐药理作用 OH OH 双膦酸盐为焦磷酸盐类似物，以 (C)一个碳原子取代中间的氧原子使O=P-O-P=O 其能抵抗水解，一条侧链的部分 羟基可使钙离子晶体和骨质无机 OH OH 监高度亲和，另一侧链的差别使 不同的双膦酸盐抗骨吸收的能力 焦磷酸盐 不同肿瘤化疗辅助用药的规范化应用48双膦酸盐药理作用 OH OH 双膦酸盐的药理作用双膦酸盐的药理作用 双膦酸盐与骨有高度亲合力 优先转运 骨形成或吸收加速部位 沉积 骨表面 破骨细胞摄取 抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏肿瘤化疗辅助用药的规范化应用49双膦酸盐的药理作用 双双膦酸盐的药理作用双膦酸盐的药理作用吸附在骨小梁表面抑制破骨细胞前体转化为成熟破骨细胞破骨细胞活性 肿瘤化疗辅助用药的规范化应用50双膦酸盐的药理作用吸附在骨小梁表面肿瘤化疗辅助用药的规范化应不同类型的双膦酸盐不同类型的双膦酸盐通用名 专用名 相对强度 目前状况Etidronate Didronel 1 FDA-O(PO)Clodronate Bonefos 10 FDA-HC(氯膦酸钠)(骨膦)已完成III期临床研究Tiludronate Skelid 10 FDA-OPamidronate Aredia 100 FDA-B&MM(IV(帕米膦酸钠)(阿可达)FDA-HC(IV)Alcdronate Fosamax 1000 FDA-O(PO)(阿伦膦酸钠)(固邦)Ibandronate Bondronat 10000 已完成III期临床研究 (邦助力)Zolcdronate (择泰)100000 已完成III朝临床研究肿瘤化疗辅助用药的规范化应用51不同类型的双膦酸盐通用名 专用名 帕米膦酸钠在乳腺癌骨转移病帕米膦酸钠在乳腺癌骨转移病人随机临床研究人随机临床研究 (n=382)结果结果 帕米膦酸钠帕米膦酸钠 安慰剂安慰剂 P值值 90mg iv 1/月月 x 12出现第一次并发症 中位时间 13.1月 7.0月 0.005发生并发症患者比例 43%56%0.008疼痛程度改变 0.046体力状态评分 0.027引自 N Engl J Med,1996,335:1785-1791肿瘤化疗辅助用药的规范化应用52帕米膦酸钠在乳腺癌骨转移病人随机临床研究 (n=382)结双膦酸盐在预防乳腺癌骨转移双膦酸盐在预防乳腺癌骨转移随机、双盲、安慰剂临床研究随机、双盲、安慰剂临床研究作者作者 药物药物 病例数病例数 结果结果 P值值Kanis 骨膦骨膦 133 骨骨M病例数少于病例数少于 对照组对照组(15/19)无差异无差异Van Holtcn-帕米膦酸帕米膦酸 124 第一次影像学出现第一次影像学出现Vcrzantvoort 二钠二钠 骨骨M的时间和转移数目的时间和转移数目，二组无明显差异二组无明显差异肿瘤化疗辅助用药的规范化应用53双膦酸盐在预防乳腺癌骨转移随机、双盲、安慰剂临床研究作者 双膦酸盐类药物临床应用双膦酸盐类药物临床应用对总生存没有影响，可减少由于骨转移引起的并发症 (病理性骨折、骨折所致脊髓压迫、疼痛、高钙血症)有骨ECT异常，而无影像学确诊骨破坏，无疼痛者不推荐应用；对仅有骨外其它器官转移者不应使用辅助治疗研究结果很不一致，不推荐使用可用于MM治疗尚不能代替目前癌痛的标准治疗，三阶梯止痛和局部放疗肿瘤化疗辅助用药的规范化应用54双膦酸盐类药物临床应用对总生存没有影响，可减少由于骨转移引起双膦酸盐的研究方向双膦酸盐的研究方向明确开始治疗和停止治疗的临床指征用药疗程明确作为辅助治疗在预防骨转移中的作用与其它方法综合治疗骨转移的应用肿瘤化疗辅助用药的规范化应用55双膦酸盐的研究方向明确开始治疗和停止治疗的临床指征肿瘤化疗辅帕米膦酸钠临床研究(Hortobbagyl)382例晚期溶骨性骨转移乳腺癌 帕米膦酸钠 安慰剂 P值首次出现骨M并发症中位时间90mg iv 1/月x12 13.1m 7.0m 0.005 90mg iv 1月x24 13.9m 7.0m 0.001骨M并发症比例 43%56%0.008疼痛程度改善 0.046体力状况评分改善 0.027肿瘤化疗辅助用药的规范化应用56帕米膦酸钠临床研究(Hortobbagyl)口服氯磷酸钠临床研究口服氯磷酸钠临床研究(Patterson)氯磷酸钠 安慰剂 P值 (1600mg po)高钙血症 28 52 0.01椎体骨折 84 124 0.025椎体变形 168 252 0.001各种晚期肿瘤骨转移病人随机双盲安慰剂对照肿瘤化疗辅助用药的规范化应用57口服氯磷酸钠临床研究(Patterson)双膦酸盐的不良反应双膦酸盐的不良反应体温升高，流感样症状一过性疼痛，一过性肌病、关节病胃肠道反应肾功损害注射局部疼痛肿瘤化疗辅助用药的规范化应用58双膦酸盐的不良反应体温升高，流感样症状肿瘤化疗辅助用药的规范 美美 斯斯 钠钠 (Mesna)肿瘤化疗辅助用药的规范化应用59 美 斯 钠肿瘤化疗辅助用药的规范化肿瘤化疗辅助用药的规范化应用培训ppt课件60Mesna临床应用临床应用不影响IFO、CTX的疗效与IFO联合应用：分别在IFO用药的0,4,8小时静脉推注IFO剂量的20%。若IFO持续输注，IFO前静推20%，余40%持续输注到IFO结束1224小时间与HD-CTX(1.03.0g/m2)联合应用：Mesna总剂量为CTX的40%，分别在CTX前、后3,6,9小时静脉推注既往有CTX出血性膀胱炎史或盆腔接受过放疗患者 肿瘤化疗辅助用药的规范化应用61Mesna临床应用不影响IFO、CTX的疗效肿瘤化疗辅助用药白白 介介 素素-11 (rhIL-11)肿瘤化疗辅助用药的规范化应用62白 介 素-11肿瘤化疗辅助用药的规范化应用62血小扳生长因子血小扳生长因子促血小扳生长素(TPO)干细胞因子(c-kit片段)白细胞介素1,3,6,11GM-CSF肿瘤化疗辅助用药的规范化应用63血小扳生长因子促血小扳生长素(TPO)肿瘤化疗辅助用药的规范IL-11生物学特性生物学特性由原始骨髓基质细胞系产生刺激原始造血干细胞生长促进巨噬细胞前体细胞的分化成熟缓解骨髓抑制血小板减少，促进血小板计数恢复1997年美国FDA批准上市，商品名：Nemega肿瘤化疗辅助用药的规范化应用64IL-11生物学特性由原始骨髓基质细胞系产生肿瘤化疗辅助用药rhIL-11临床研究临床研究 93例第1周期化疗需输注Pt者随机分3组 rhIL-11 50g/kg、25 g/kg、安慰剂 50 g/kg组需再次输注血小板为9/17，安慰剂组高达27/28 (p5万/mm2MT 9.3天 13.0天 0.01化疗方案：CTX 3200mg/m2，ADM75mg/m2 全部用G-CSF支持肿瘤化疗辅助用药的规范化应用66rhIL-11临床研究(77例乳腺癌)rhIL-11不良反应不良反应水钠潴留：周围水肿、严重可有胸水、腹水、心包积液，水钠潴留可致血红蛋白、血色素不降心血管：心率不齐、心动过速、房颤注射局部：红肿、疼痛其它：乏力、皮疹、厌食、过敏肿瘤化疗辅助用药的规范化应用67rhIL-11不良反应水钠潴留：周围水肿、严重可有胸水、腹水rhIL-11用法用法剂量：2550g/kg/d 用药时间：化疗后624小时，皮下注射、每曰1次，直到Pt最低点过后达100000/mm3Pt监测：停药后714天Pt仍可上升肿瘤化疗辅助用药的规范化应用68rhIL-11用法剂量：2550g/kg/d 肿瘤化疗 醛醛 氢氢 叶叶 酸酸 钙钙 (CF)肿瘤化疗辅助用药的规范化应用69 醛 氢 叶 酸 钙肿瘤化疗辅助用药的规范化应用69CF临床应用临床应用与5-FU合用提高疗效：胃癌、结直肠癌RR可提高510%HD-MTX解救治疗：预防HD-MTX引起的严重不良反应(骨髓抑制、严重的粘膜炎、肾功能衰竭、消化道反应、肝功能损害。肿瘤化疗辅助用药的规范化应用70CF临床应用与5-FU合用提高疗效：胃癌、结直肠癌RR可提高CF对对5-FU的生化调节的生化调节DNA合成：在胸苷酸合成酶 (TMPS)作用下 脱氧核苷酸 胸苷酸 (duMP)接受四氢叶酸甲基化5-FU细胞毒作用：体内 抑制 5-FU 氟脲嘧啶脱氧核苷酸 TMPS (5-FduMP)CF生化调节：CF+duMP+TMPS(三联复合物)肿瘤化疗辅助用药的规范化应用71CF对5-FU的生化调节DNA合成：5-FU+CF治疗晚期大肠癌治疗晚期大肠癌 5-FU RR 11%5-FU+CF RR 23%P正常100倍，一般为25g/m2)可到达血供差的实体瘤，并可通过血脑、血睾、血眼屏障。解救时间：MTX后218小时解救剂量和方法：CF 612mg/m2 im(iv,po)q36h 持续72h(或监测MTX血浓度正THANK YOU肿瘤化疗辅助用药的规范化应用75THANK YOU肿瘤化疗辅助用药的规范化应用75