神经病学帕金森病课件

帕金森病paralysis agitans 教学目的与要求教学目的与要求掌握震颤麻痹的临床表现，治疗原那么及治疗的中枢性副反响。P278285帕金森病的概念帕金森病的概念帕金森病(Parkinsons disease,PD)又名震颤麻痹(paralysis agitans)。?黄帝内经?，?千金要方?本病由Parkinson(1817)首先描述。好发于中老年人的中枢神经系统变性疾病流行病学资料流行病学资料患病率：患病率：15-328/十万十万；65岁，岁，1700/十万十万发病率：发病率：10-21/十万十万/年年流行特征：流行特征：l男男 女；女；l白种人白种人 黄种人黄种人 黑人黑人l年龄：年龄：40-5040-50岁岁40/40/十万；十万；50-5950-59岁岁100/100/十十万；万；60-6960-69岁岁250-500/250-500/十万；十万；7070岁岁700/700/十十万万病因病因本病病因迄今未明，可能与以下因素有关：病因病因1环境因素 1除草剂、农药、杀虫剂 280年代初美国加州一些吸毒者因误用一种吡啶类衍生物1-甲基4-苯基1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)易出现PD样病症。给猴注射后出现酷似人类原发性PD的病理变化、行为病症、生化改变和药物治疗反响。推测：MPTP在脑内通过一系列的生化反响，导致DA能神经元变性。环境中与MPTP分子结构类似的工农业毒素可能是PD病因之一 病因病因2遗传因素 1 PD在一些家族中呈聚集现象：约10%的PD患者有家族史，呈不完全外显率常染色体显性遗传 2细胞色素P4502D6基因可能是PD易感基因之一.3基因突变：PD患者可检测到多种基因突变，如a-突触核蛋白(a-synuclein)基因等病因病因3年龄老化 黑质DA能神经元、酪氨酸羟化酶(TH)和多巴脱羧酶(DDC)活力、纹状体DA递质随年龄增长逐年减少。但老年人发病者仅是少数，因此，只是PD发病的促发因素。黑质DA能神经元死亡 遗传因素环境因素临床病症 生理老化氧化应激线粒体功能衰竭钙超载免疫反响 细胞凋亡蛋白酶体功能障碍兴奋性细胞毒性病因病因4.目前认为目前认为PD是多因素交互作用下发病是多因素交互作用下发病帕金森病的病理帕金森病的病理黑质含黑色素的多巴胺神经元大量丧失黑质含黑色素的多巴胺神经元大量丧失50507070以及胶质细胞增生，残存的神经细胞变性，以及胶质细胞增生，残存的神经细胞变性，色素减少。蓝斑核、迷走神经背核、下丘脑、交色素减少。蓝斑核、迷走神经背核、下丘脑、交感神经节也可见类似改变。感神经节也可见类似改变。路易氏路易氏LewyLewy小体：胞桨内圆形嗜酸性致密包小体：胞桨内圆形嗜酸性致密包含体，周围呈晕轮状。含大量含体，周围呈晕轮状。含大量a-a-突触核蛋白突触核蛋白纹状体多巴胺含量显著减少纹状体多巴胺含量显著减少80809999。该生。该生化异常与临床病症的严重程度成正比化异常与临床病症的严重程度成正比帕金森病病理帕金森病病理生化改变生化改变 瑞典的Arvid Carlsson因发现DA的信号转导功能及其在控制运动中的作用，成为2000年诺贝尔医学奖的三个得主之一 他的研究使人们认识到大脑特定部位DA缺乏可导致帕金森病，并推动了该病治疗药物的研制 纹状体纹状体黑质黑质脊髓前角脊髓前角运动神经元运动神经元调节运动功能调节运动功能DAACh生化改变生化改变生化改变生化改变-基底节的神经生化解剖基底节的神经生化解剖简图简图DA神经元对纹状体GABA源性递质释放起抑制作用ACh神经元对纹状体GABA源性递质释放起兴奋作用生化改变生化改变-帕金森病基底节神经生化病帕金森病基底节神经生化病理学理学DA神经元变性(黑圈及虚线)破坏纹状体GABA神经元的多巴胺抑制与ACh兴奋的平衡净效应是增加纹状体GABA释放 A.联结基底神经节与大脑皮层的神经回路；B.直接通路和间接通路：黑质多巴胺投射系统可作用于新纹状体的 D 1 受体而增强直接通路的活动，也可作用于其D2受体而抑制间接通路的活动，DA：多巴胺，GABA：g-氨基丁酸，GLU：谷氨酸，+：兴奋性作用，-：抑制性作用，新纹状体内以 g-氨基丁酸和乙酰胆碱为递质的中间神经元未标出 当黑质致密部的多巴胺能细胞死亡后：直接通道：纹状体D1 的兴奋减少释放的GABA 减少降低对苍白球内核/黑质网状部的抑制兴奋加强。间接通道：纹状体D2 较少被抑制释放的GABA 增加抑制苍白球外核释放的GABA 减少底丘脑核被兴奋释放的谷氨酸增多苍白球内核和黑质网状部兴奋加强。因此黑质致密部多巴胺能细胞的死亡总体上会使苍白球内核和黑质网状部过度兴奋，从而大大抑制了丘脑的活动，使后者减少了对运动皮层的兴奋性输入，从而造成人行动缓慢和肢体僵直。提高降低中脑边缘系统、中脑皮质系统多巴胺水平的显著降低，导致智能、情感障碍。临床表现临床表现-一般特点一般特点多在60岁后发病，偶有20多岁发病者主要临床病症：震颤、强直、运动缓慢、姿势障碍起病隐袭，缓慢进展，逐渐加剧帕金森病的临床表现帕金森病的临床表现主要表现：运动病症非运动病症临床表现临床表现一、运动病症静止性震颤肌强直运动缓慢姿势障碍 初发病症：震颤最多(60%70%)，步行障碍(12%)、肌强直(10%)、运动缓慢(10%)运动病症运动病症的一般特点病症常自一侧上肢开始-涉及同侧下肢-对侧上肢及下肢，呈“N字型进展(65%70%)25%30%病例自一侧下肢开始，两侧下肢同时开始者极少见下颌、唇、舌及头部最后受累。运动病症一静止性震颤(static tremor)震颤为静止性震颤。最多见的初发病症，见于震颤为静止性震颤。最多见的初发病症，见于90%的病例。的病例。常从一侧上肢开始，以手为显著，典型者拇指与常从一侧上肢开始，以手为显著，典型者拇指与食指呈规律性的食指呈规律性的“搓丸状动作，每秒搓丸状动作，每秒46次，逐次，逐渐涉及同侧下肢、对侧肢体、下颌渐涉及同侧下肢、对侧肢体、下颌 和颈部。随意和颈部。随意运动时减轻或停止，睡眠时消失，情绪紧张时加运动时减轻或停止，睡眠时消失，情绪紧张时加重。重。运动病症静止性震颤(static tremor)少数患者尤其70岁以上发病者，可不出现震颤局部患者可合并姿势性震颤运动病症二肌强直(rigidity)从一侧开始，逐渐到对侧和全身。肌强直表现屈肌与伸肌同时受累，被动运动关节阻力始终增高，似弯曲软铅管(铅管样强直)假设伴震颤，检查感觉在均匀阻力有断续停顿，似转动齿轮(齿轮样强直)，是肌强直与静止性震颤叠加所致运动病症肌强直(rigidity)屈曲体姿：全身肌张力增高引起屈曲体姿运动病症三运动缓慢(bradykinesia)随意运动减少，动作缓慢、笨拙。运动病症运动缓慢(bradykinesia)早期精细动作障碍，如书写不灵，写字过小，逐渐开展成全面性随意运动减少。咀嚼困难、流涎、吞咽呛咳、语速慢、语音消沉等。晚期起床、翻身困难；运动病症运动缓慢(bradykinesia)小写症(micrographia)运动缓慢运动缓慢(bradykinesia)因面肌强直，缺乏表情，瞬目减少，好似“面具脸。运动病症运动缓慢(bradykinesia)手指精细动作(扣纽、系鞋带等)困难，僵住做序列性动作困难，不能同时做多个动作随意动作减少，始动困难运动病症四姿势障碍 早期：行走时患侧上肢摆臂幅度小，下肢早期：行走时患侧上肢摆臂幅度小，下肢拖曳。拖曳。进展：步伐变小变慢，启动、转弯困难进展：步伐变小变慢，启动、转弯困难冻结现象冻结现象慌张步态慌张步态运动病症姿势障碍 早期下肢拖曳；之后小步态、启动困难、行走时上肢摆动消失站-屈曲体姿行-步态异常转弯-平衡障碍运动病症姿势障碍 转弯时躯干僵硬，用连续小步使躯干与头部一起转动晚期自坐位、卧位起立困难非运动病症感觉障碍：早期嗅觉减退或睡眠障碍；中、晚期常有肢体麻木、疼痛，有时静坐不能,不宁腿综合征精神障碍：抑郁、焦虑；注意力下降；人格改变依赖性增加、恐惧、犹豫不决、被动；认知损害、痴呆；幻觉自主神经功能异常：皮脂分泌亢进、口干、浮肿、便秘等，后期有性功能减退、尿频、体位性低血压。v Myerson征:反复叩击眉弓上缘持续眨眼v 反响(正常人不持续)其他体征v 睑阵挛:闭合的眼睑轻颤抖v 睑痉挛:眼睑不自主闭合辅助检查辅助检查血、CSF常规无异常，CT、MRI无特征所见高效液相色谱(HPLC)检测CSF、尿多巴胺代谢产物高香草酸HVA降低DNA印迹技术(southern blot)、PCR、DNA序列分析在家族性PD可发现基因突变PET或SPECT可发现PD脑内多巴胺转运体DAT功能显著降低 1.中老年发病，中老年发病，2.单侧起病，单侧起病，3.缓慢进展性病程，缓慢进展性病程，4.必备运动缓慢，偏侧起病。加以下之一。必备运动缓慢，偏侧起病。加以下之一。静止性震颤静止性震颤 肌强直肌强直 姿势平衡障碍姿势平衡障碍 5.结合对左旋多巴治疗敏感，结合对左旋多巴治疗敏感，6.排除其他原因导致的帕金森综合征。排除其他原因导致的帕金森综合征。诊断诊断临床分级临床分级0级无疾病体征。1级单侧肢体受累。1.5级单侧症状，并影响到躯干的肌肉。2级双侧肢体症状，未影响到平衡。2.5级轻度双侧症状，病人站立做后拉试验时能维持平衡。3级轻至中度的双侧症状，有些姿势不稳定，仍能自我照顾。4级严重障碍，但尚能自己站立和行走。5级病人限制在轮椅或床上，需人照料。改进改进Hoehn-Yahr分级量表分级量表 必须排除非帕金森病(1)反复的脑卒中发作史伴帕金森病症的阶梯状进展；(2)反复脑损伤史；(3)明确的脑炎史和或非药物所致的动眼危象；(4)在病症出现时应用抗精神病类药物和或多巴胺耗竭药；(5)一个以上的亲属发病；(6)CT扫描可见颅内肿瘤或交通性脑积水；(7)接触的神经毒类药物；(8)病情持续缓解或开展迅速；(9)用大剂量左旋多巴治疗无效除外吸收障碍；(10)发病三年后仍是严格的单侧受累；(11)出现其他神经系统病症体征，如垂直性凝视麻痹、共济失调，早期即有严重的自主神经受累，早期即有严重的痴呆，病理征等。鉴别诊断鉴别诊断帕金森病与帕金森帕金森病与帕金森综合征分合征分类1原原发性性 原原发帕金森病帕金森病 少年型帕金森病少年型帕金森病2继发性（后天性、症状性）帕金森综合征 感染：感染：脑炎后、慢病毒感染炎后、慢病毒感染药物：神物：神经安定安定剂（吩（吩噻嗪类及丁及丁酰苯苯类）、利血平、甲氧）、利血平、甲氧氯普胺、普胺、-甲基多巴、甲基多巴、锂、氟桂利、氟桂利嗪、桂利、桂利嗪毒物：毒物：MPTP及其及其结构构类似的似的杀虫虫剂和除草和除草剂、一氧化碳、一氧化碳、锰、汞、汞、二硫化碳、甲醇、乙醇二硫化碳、甲醇、乙醇 血管性：多血管性：多发性性脑梗死、低血梗死、低血压性休克性休克 外外伤性：拳性：拳击性性脑病病 其他：甲状旁腺功能异常、甲状腺功能减退、肝其他：甲状旁腺功能异常、甲状腺功能减退、肝脑变性、性、脑瘤、正瘤、正压性性脑积水水鉴别诊断鉴别诊断鉴别诊断鉴别诊断帕金森病与帕金森帕金森病与帕金森综合征分合征分类3.帕金森叠加综合征皮皮质基底基底节变性性路易体病路易体病多系多系统萎萎缩：纹状体黑状体黑质变性、性、Shy-Drager综合征、散合征、散发性橄性橄榄脑桥小小脑变性性进行性核上性麻痹行性核上性麻痹4.遗传变性性疾病亨廷亨廷顿病病Wilson病病继发性帕金森综合征：其共同特点是有明确病因可寻，如感染、外伤、脑血管其共同特点是有明确病因可寻，如感染、外伤、脑血管病、药物、中毒等，相关病史是鉴别诊断的关键；病、药物、中毒等，相关病史是鉴别诊断的关键；而且帕金森综合征的表现和原发而且帕金森综合征的表现和原发PD不同：不同：老年人基底节区多发性腔隙性梗死可引起血管性帕金森综合征，老年人基底节区多发性腔隙性梗死可引起血管性帕金森综合征，患者有高血压、动脉硬化及卒中史，步态障碍明显，震颤少见，患者有高血压、动脉硬化及卒中史，步态障碍明显，震颤少见，常伴锥体束征、假性球麻痹等。常伴锥体束征、假性球麻痹等。抗精神病药物、利血平、止吐药及钙拮抗剂等可引起药物性帕抗精神病药物、利血平、止吐药及钙拮抗剂等可引起药物性帕金森综合征，患者有明确的服药史，常双侧起病，一般及时停金森综合征，患者有明确的服药史，常双侧起病，一般及时停药可逐渐恢复。药可逐渐恢复。脑炎后帕金森综合征发病和进展较原发性脑炎后帕金森综合征发病和进展较原发性PD快，常见动眼危快，常见动眼危象，目前已罕见。象，目前已罕见。拳击手中偶见头部外伤引起的帕金森综合征，有明确的职业特拳击手中偶见头部外伤引起的帕金森综合征，有明确的职业特征。征。鉴别诊断鉴别诊断其他神经变性疾病导致的帕金森综合征和帕金森叠加综合征：其共性为除程度不一的帕金森病症外，还有其他病症体征；另外，所伴发的帕金森病症，常以强直、少动为主，静止性震颤少见，对左旋多巴治疗反响差。进行性核上性麻痹轴性肌张力障碍突出，患者倾向于向后跌倒，可出现垂直性眼球运动障碍及锥体束征。路易体痴呆在疾病早期就出现智力减退，且视幻觉明显。多系统萎缩病症常双侧对称性发生，早期出现严重的植物神经障碍Shy-Drager综合征、共济失调橄榄脑桥小脑萎缩，可有锥体束征。肝豆状核变性发病年龄轻，常有角膜色素环、精神病症、肝功能异常。皮质基底节变性常有明显的失用、皮质复合感觉缺失和锥体束征。鉴别诊断鉴别诊断肝豆状核变性家族史家族史常有其他类型不自主运动常有其他类型不自主运动肝脏损害肝脏损害角膜角膜K-F环环血清铜、铜蓝蛋白、铜氧化酶活血清铜、铜蓝蛋白、铜氧化酶活性降低，尿铜增加性降低，尿铜增加 鉴别诊断鉴别诊断血管性帕金森综合征老老年年人人基基底底节节区区多多发发性性腔腔隙隙性性梗梗死死可可引引起起患者有高血压、动脉硬化及卒中史患者有高血压、动脉硬化及卒中史步态障碍明显，震颤少见步态障碍明显，震颤少见常伴锥体束征、假性球麻痹等常伴锥体束征、假性球麻痹等鉴别诊断鉴别诊断提示帕金森病的临床特征包括：提示帕金森病的临床特征包括：病症病症/体征不对称、体征不对称、静止性震颤、静止性震颤、对多巴胺替代治疗敏感对多巴胺替代治疗敏感 1.发病年龄早,姿势性或动作性震颤,常影响头部 引起点头或摇晃,无肌强直&运动缓慢2.饮酒&服心得安震颤显著减轻3.约1/3的患者有家族史特发性震颤鉴别诊断鉴别诊断Hoehn-YahrHoehn-Yahr 分 期0 期 无病症1 期 单侧受累1.5期 单侧躯干受累2 期 双侧受累，无平衡障碍2.5期 轻微双侧受累，后拉试验 可恢复 3 期 轻中度双侧受累，某种姿势不稳，独立生活4 期 严重残疾，仍可单独行走 或站立5 期 无帮助时只能坐轮或卧床早期中期晚期 抑郁症1 可伴表情贫乏言语单调自主运动减少,与PD相 似,二者常在同一患者并存2 无肌强直&震颤3 抗抑郁药试验治疗有效鉴别诊断鉴别诊断1.综合治疗：对运动病症和非运动病症采取综合综合治疗：对运动病症和非运动病症采取综合治疗，包括药物、手术、康复、心理治疗及护理。治疗，包括药物、手术、康复、心理治疗及护理。药物治疗是首选，且是主要的治疗手段，手术治药物治疗是首选，且是主要的治疗手段，手术治疗是药物治疗的补充。目前的治疗手段只能改善疗是药物治疗的补充。目前的治疗手段只能改善病症，不能有效的阻止病情开展，更无法治愈。病症，不能有效的阻止病情开展，更无法治愈。2.用药原那么：以到达有效改善病症，提高生活用药原那么：以到达有效改善病症，提高生活质量为目标。坚持剂量滴定，质量为目标。坚持剂量滴定，尽量以最小剂量取尽量以最小剂量取得较满意疗效，同时考虑患者的年龄、职业状况、得较满意疗效，同时考虑患者的年龄、职业状况、经济条件等因素。尽量防止或减少药物的副作用经济条件等因素。尽量防止或减少药物的副作用和并发症。和并发症。治疗原那么病症性治疗何时开始治疗早期如不影响患者的生活和工作能力，暂缓病症性治疗药物。疾病修饰治疗药物除了可能的疾病修饰作用外，也具有改善病症的作用；病症性治疗药物除了能够明显改善疾病病症外，局部也兼有一定的疾病修饰作用。一旦早期诊断，即应尽早开始治疗，争取掌握疾病的修饰时机，对今后帕金森病的整个治疗成败起关键性作用。一般疾病初期多予单药治疗，但也可采用优化的小剂量多种药物表达多靶点的联合应用，力求到达疗效最正确、维持时间更长而运动并发症发生率最低的目标。病症性治疗首选药物原那么1早发型患者，在不伴有智能减退的情况下，可有如下选择：非麦角类DR冲动剂；MAO-B抑制剂；金刚烷胺；复方左旋多巴；复方左旋多巴+儿茶酚-0-甲基转移酶(COMT)抑制剂。首选药物并非按照以上顺序，需根据不同患者的具体情况而选择不同方案 2晚发型或有伴智能减退的患者，一般首选复方左旋多巴治疗。随着病症的加重，疗效减退时可添加DR冲动剂、MAO-B抑制剂或COMT抑制剂治疗。尽量不应用抗胆碱能药物，尤其针对老年男性患者，因其具有较多的副作用。一、保护性治疗一、保护性治疗目的：延缓疾病进展，改善病症目的：延缓疾病进展，改善病症一旦确诊及早使用。一旦确诊及早使用。单单胺胺氧氧化化酶酶B型型抑抑制制剂剂、多多巴巴胺胺受受体体冲冲动动剂剂、辅酶辅酶Q10药物治疗原理：恢复纹状体恢复纹状体DA与与ACh递质系统平衡。递质系统平衡。增加多巴胺或减少乙酰胆碱增加多巴胺或减少乙酰胆碱帕金森病症药物治疗左旋多巴代谢DA DADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synaptic receptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneAADC酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶NQO1reuptakepre-synaptic receptor左旋酪氨酸左旋酪氨酸左旋多巴左旋多巴VMT单胺氧化酶单胺氧化酶 SODReserpineCOMT-IAmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂多巴脱羧酶多巴脱羧酶 司来吉兰司来吉兰脱羧酶抑制剂脱羧酶抑制剂 3，4-双羟苯乙酸双羟苯乙酸 高香草酸高香草酸 司来吉兰司来吉兰儿茶酚胺氧位甲基移位酶抑制剂 3-甲氧酪胺 药物治疗策略多巴胺神经元死亡 多巴胺递质的减少 多巴胺受体刺激的减少神经保护等神经保护等外源性外源性补充补充内源性增多内源性增多外源性受体冲动剂外源性受体冲动剂阻滞乙酰胆碱受体和突触对阻滞乙酰胆碱受体和突触对DA的再摄取。的再摄取。适适用用于于震震颤颤明明显显、年年龄龄较较轻轻患患者者，对对震震颤颤和和强强直直有有一一定定效效果果，运运动动缓缓慢慢疗疗效效较较差差。70岁岁以以下下无无认认知知障碍的患者，对无震颤的患者一般不用。障碍的患者，对无震颤的患者一般不用。安安坦坦(artane)：12mg，3次次/d口口服服，老老年年人人不不宜宜超过超过4mg/d。缓慢停药。缓慢停药。副副作作用用：口口干干、视视物物模模糊糊、便便秘秘和和排排尿尿困困难难，严严重重者幻觉、妄想者幻觉、妄想青光眼及前列腺肥大患者禁用青光眼及前列腺肥大患者禁用抗胆碱能药物抗胆碱能药物可可加加强强突突触触前前膜膜合合成成和和释释放放多多巴巴胺胺，减减轻轻病病症如强直、震颤、少动。症如强直、震颤、少动。50-100mg，2次次/d口口服服，最最后后一一次次应应在在下下午午4时前，防止失眠。缓慢停药。时前，防止失眠。缓慢停药。副副作作用用：失失眠眠、意意识识模模糊糊、幻幻觉觉、下下肢肢出出现现网状红斑和踝部水肿。网状红斑和踝部水肿。肾肾功功能能不不全全、癫癫痫痫、严严重重胃胃溃溃疡疡、肝肝病病患患者者慎用；老年患者慎用。慎用；老年患者慎用。金刚烷胺金刚烷胺机制：补充外源性多巴胺前体机制：补充外源性多巴胺前体左左旋旋多多巴巴合合并并多多巴巴脱脱羧羧酶酶抑抑制制剂剂是是目目前前最最有有效效的控制病症药物的控制病症药物“金标准金标准流流行行病病学学研研究究显显示示，长长期期左左旋旋多多巴巴治治疗疗显显著著延延长长PD患患者者的的寿寿命命期期望望值值，自自左左旋旋多多巴巴应应用用后后，PD患患者者寿寿命命期期望望值值增增加加了了一一倍倍(从从10年年到到平平均均20年年)。左旋多巴制剂左旋多巴制剂作用：对各期病人均有效，对运动缓慢和肌强直疗效好，对震颤稍差。药物：左旋多巴+苄丝肼=美多芭、HBS控释剂左旋多巴+卡比多巴=帕金宁、息宁饭前或后1小时服用原那么是先使用标准片，在出现运动波动副作用时再改用控释片。水溶剂起效快，适用于晨僵、餐后“关闭状态、吞咽困难患者。标准片有效剂量为300600mg/日指左旋多巴量，使用控释片时要到达同样效果需增加30%的左旋多巴量。应从小剂量开始1/4片，1天3次，尽量以最小的剂量达最正确疗效，并长期维持。左旋多巴制剂左旋多巴制剂副作用：周围性1.胃肠道病症 如恶心、呕吐、纳差；2.心血管系统 位置性低血压、心律失常中枢性副作用1.幻觉、焦虑、错乱 2.运动波动剂末现象、开关现象、异动症等、睡眠障碍和精神病症。一般用药25年后出现运动波动。左旋多巴制剂左旋多巴制剂药效药效并发症并发症病程病程 5 5年年剂剂未未现现象象开开关关现现象象异异动动症症僵僵住住现现象象左旋多巴远期运动并发症左旋多巴远期运动并发症左旋多巴远期运动并发症左旋多巴远期运动并发症PD患者脑中残存的多巴胺患者脑中残存的多巴胺(DA)能神经元越来越能神经元越来越少，对少，对DA的存贮能力不断下降，使脑内的的存贮能力不断下降，使脑内的DA浓度完全和外周左旋多巴的血浆浓度波动一致，浓度完全和外周左旋多巴的血浆浓度波动一致，导致对突触后的导致对突触后的DA受体的脉冲式刺激，从而受体的脉冲式刺激，从而导致导致PD患者出现疗效减退、运动波动、剂末现患者出现疗效减退、运动波动、剂末现象、异动症等象、异动症等“长期左旋多巴衰竭综合征。长期左旋多巴衰竭综合征。运动病症波动的机制时间 疾病晚期疗效不持续 时间 疾病早期，疗效持续 时间 增加服药次数，以获得持续疗效纹状体多巴胺浓度纹状体多巴胺浓度 处理 增加每日服药次数 增加每次服药剂量 用缓释剂或加辅助药疗效减退(wearing-off)或剂末恶化end of dose deterioration1 病症波动(motor fluctuation)表现 每次用药有效时间运动功能下降随血药浓度降低而发生规律波动 用药后又改善左旋多巴远期运动并发症左旋多巴远期运动并发症“开-关 (on-off)现象 表现:突发的运动不能(关)与运动 改善(开)交替出现 开期常伴异动症 关期可僵住(freezing)与服药时间血药浓度无关 机制不明，处理困难，可试用 DA受体冲动剂 控释型息宁1)病症波动(motor fluctuation)左旋多巴远期运动并发症左旋多巴远期运动并发症 表现:血药浓度顶峰期 (用药12h)出现运动增多 与用药过量&DA受 体超敏有关剂峰运动障碍(peak-dose dyskinesia)处理:减少复方L-Dopa单 次剂量 晚期患者需合用DA 受体冲动剂2异动症(dyskinesia)左旋多巴远期运动并发症左旋多巴远期运动并发症表现：头面部、肢体类舞蹈症、手足徐动等不自主运动或肌张力障碍 表现:剂初&剂末期出现运动障碍 (onset&end-of-dose dyskinesia)机制不清,治疗困难双相运动障碍(biphasic dyskinesia)处理:用弥散型美多芭 增加服药次数 加用DA受体冲动剂2 异动症(dyskinesia)左旋多巴远期运动并发症左旋多巴远期运动并发症 表现:足小腿痛性痉挛 多发于清晨服药前 清晨肌张力障碍 (early-morning dystonia)肌张力障碍(dystonia)2)异动症(dyskinesia)处理:睡前用控释片或长效 DA受体冲动剂 起床前服弥散型美多芭 或标准剂 根据剂峰剂末运动障 碍发生时间增减复方 L-Dopa用量 左旋多巴远期运动并发症左旋多巴远期运动并发症胃肠道反响：左旋多巴及多巴胺受体冲动剂等常胃肠道反响：左旋多巴及多巴胺受体冲动剂等常引起胃肠道不适，可加用多潘立酮。引起胃肠道不适，可加用多潘立酮。植物神经功能障碍：植物神经功能障碍：对伴有直立性低血压者，应查明其原因，是否与对伴有直立性低血压者，应查明其原因，是否与左旋多巴等有关，可给予左旋多巴等有关，可给予-肾上腺素能冲动剂米肾上腺素能冲动剂米多君。多君。便秘：停用抗胆碱能药，加用缓泻剂。便秘：停用抗胆碱能药，加用缓泻剂。非运动病症治疗非运动病症治疗睡眠障碍：失眠假设与夜间的帕金森病运动病症相关，睡前加用复方左旋多巴控释片或多巴胺受体冲动剂或COMT-I。假设伴有不安腿综合征者，睡前加用多巴胺受体冲动剂，或复方左旋多巴控释片。如睡眠障碍是异动症引起的，需将睡前服用的抗帕金森病药物减量；如正在服用思来吉兰或金刚烷胺，考虑减量或停用；如无原因，可选用短小的镇静安眠药。非运动病症治疗非运动病症治疗精神病症假设出现严重精神病症并认为与服药有关，撤药原那么是：抗胆碱能药、金刚烷胺、司来吉兰、多巴胺受体冲动剂，最后为COMT-I。假设采取以上措施后病症仍存在，那么将复方左旋多巴逐步减量。如上述调药效果不理想或必须以加重帕金森病症为代价，可给予对症药物：抑郁：可给予SSRI。易激惹：可加用安定类。认知障碍和痴呆：可应用胆碱酯酶抑制剂。幻觉、谵妄：非典型抗精神病药如奥氮平、奎硫平等。非运动病症治疗非运动病症治疗麦角类溴隐亭(brom ocriptin)培 高 利 特(pergolide)-二 氢 麦 角 隐 亭(Cr i par)麦 角 乙 脲(lisu rid e)卡麦角林(cabergoline)多巴胺受体冲动剂多巴胺受体冲动剂目前大多推崇非麦角类DR冲动剂为首选药物。因为这类长半衰期制剂能够防止对纹状体突触后膜产生“脉冲样刺激，从而减少运动并发症的发生。冲动剂均应从小剂量开始，渐增剂量至获得满意疗效而不出现副作用为止。不良反响：与复方左旋多巴类似，但波动病症和运动障碍发生率低，直立性低血压和精神病症发生率较高常用药：溴隐亭、吡贝地尔缓释片、普拉克索麦角类溴隐亭：初始剂量0.625mg,每日1次，每隔5d增加0.625mg，有效剂量mg/d,分3次口服-二氢麦角隐亭：初始剂量2.5mg,每日2次，每隔5d增加2.5mg，有效剂量30-50mg/d,分3次口服非麦角类普拉克索(森福罗：初始剂量0.125mg，每日3次，个别易产生不良反响患者可改为1-2次；每周增加0.125mg，每日3次；一般有效剂量，分3次口服，最大剂量4.5mg/d。吡贝地尔缓释剂(泰舒达：初始剂量50mg，每日1次，(易产生副 反响患者可改为25mg，每日2次)；第2周增至50mg，每日2次；有效剂量150mg/d，分3次口服，最大 剂量250mg/d。作用作用延缓左旋多巴在外周的降解，使血浆左旋多巴浓度相对稳定，用延缓左旋多巴在外周的降解，使血浆左旋多巴浓度相对稳定，用于治疗以上药物不能控制的帕金森病及剂末现象病症波动。于治疗以上药物不能控制的帕金森病及剂末现象病症波动。随左旋多巴服用，单独使用无效。随左旋多巴服用，单独使用无效。药物：药物：恩托卡朋恩托卡朋Entacapone，珂丹，每次服用左旋多巴，珂丹，每次服用左旋多巴/多巴脱羧多巴脱羧酶抑制剂时给予珂丹酶抑制剂时给予珂丹200mg1片，最大剂量片，最大剂量1600mg/d。可从。可从半片用起，为防止多巴胺剂量过高导致的副反响，开始使用时多半片用起，为防止多巴胺剂量过高导致的副反响，开始使用时多巴胺可适当减量巴胺可适当减量10%-30%。副作用：副作用：常见的不良反响有腹泻、头晕、腹痛、失眠、口干、疲乏、幻觉、常见的不良反响有腹泻、头晕、腹痛、失眠、口干、疲乏、幻觉、便秘、肌张力障碍、运动功能亢进、头痛、腿部痉挛、意识模糊、便秘、肌张力障碍、运动功能亢进、头痛、腿部痉挛、意识模糊、恶梦、跌倒、体位性低血压、眩晕和震颤。尿色改变。恶梦、跌倒、体位性低血压、眩晕和震颤。尿色改变。对本品或任何其它组成成份过敏者、肝功能不全、噬铬细胞瘤者对本品或任何其它组成成份过敏者、肝功能不全、噬铬细胞瘤者禁用。既往有神经安定药恶性综合征和禁用。既往有神经安定药恶性综合征和/或非创伤性横纹肌溶解症或非创伤性横纹肌溶解症病史的患者禁用。病史的患者禁用。儿茶酚儿茶酚-邻位邻位-甲基移位酶抑制剂甲基移位酶抑制剂(COMT-I)作用作用与左旋多巴合用增强其疗效，预防和改善运动病症的波动，单用与左旋多巴合用增强其疗效，预防和改善运动病症的波动，单用有轻度的病症改善作用，还可能具有神经保护作用。有轻度的病症改善作用，还可能具有神经保护作用。药物：药物：司来吉兰，司来吉兰，2.55mg，每日，每日2次，早、中午服用，勿在黄昏应用，次，早、中午服用，勿在黄昏应用，以免引起失眠。以免引起失眠。副作用：副作用：可见口干、恶心、低血压、肝脏转氨酶暂时性增高等。偶有焦虑、可见口干、恶心、低血压、肝脏转氨酶暂时性增高等。偶有焦虑、幻觉、运动障碍等。幻觉、运动障碍等。对本品过名敏，非多巴胺缺乏的锥体外系综合征禁用。胃及十二对本品过名敏，非多巴胺缺乏的锥体外系综合征禁用。胃及十二指肠溃疡、高血压、心律失常、精神病慎用。要留意本药与间接指肠溃疡、高血压、心律失常、精神病慎用。要留意本药与间接拟交感神经药或食物相互作用所引起的理论上高血压反响。拟交感神经药或食物相互作用所引起的理论上高血压反响。禁与禁与5-羟色胺再摄取抑制剂羟色胺再摄取抑制剂SSRI合用，如需使用合用，如需使用SSRI，首先，首先停用该药停用该药6周以上。周以上。单胺氧化酶单胺氧化酶B抑制剂抑制剂MAO-B-I早期帕金森病的治疗v 一方面要继续力求改善患者的运动病症；v另一方面要妥善处理一些运动并发症和非运动病症。期帕金森病的治疗适应症：1.既往药物治疗有效，但现在药物治疗无效或明显减退，出现异动症的患者。2.病症局限于一侧，或一侧病症较重，难以耐受药物的副作用，年龄相对较轻的患者。禁忌症：早期PD，药物治疗效果好。非原发性帕金森病的帕金森叠加综合征；方法：苍白球毁损、深部电刺激。疗效：对震颤和/或强直较好，但对轴性病症如姿势步态异常、平衡障碍无明显疗效。手术不能根治帕金森病，而且术后仍需服用抗帕金森病药物可减量，因此应严格掌握适应证。外科治疗外科治疗细胞移植及基因治疗细胞移植及基因治疗胎儿多巴胺能组织移植与抚慰剂效果相胎儿多巴胺能组织移植与抚慰剂效果相似。似。加强护理,减少并发症:晚期卧床者适用 功能训练:语言进食行走等训练&指导 改进日常用具 房间卫生间的扶手,防滑橡胶桌垫,餐具把手 提高生活自理能力康复治疗l 变性疾病,无根治方法l 早期患者:合理的DA治疗,可维持数年工作&生活自理能力l 晚期患者:全身僵直,卧床不起l 常见的死因：肺炎、骨折等并发症预后 Hoehn-YahrHoehn-Yahr分期分期 平均病程平均病程期：3年期：6年期：7年期：9年 期：14年预后思考题 帕金森病的主要临床表现？帕金森病诊断需与那些疾病鉴别？