肾上腺皮质激素类药课件

第三十四章肾上腺皮质激素类药第一节糖皮质激素类药第一节糖皮质激素类药第二节促皮质素第二节促皮质素及皮质激素抑制药及皮质激素抑制药第三节盐皮质激素类药第三节盐皮质激素类药 第三十四章第三十四章肾上腺皮质激素类药肾上腺皮质激素类药第一节糖皮质激素类药第一节糖皮质激素类药教学要求（教学要求（2学学时）要求要求 掌握掌握糖皮质激素糖皮质激素的分的分类、主要生理、药理作用，类、主要生理、药理作用，临床用途，不良反应及应用临床用途，不良反应及应用注意，了解肾上腺皮质激素注意，了解肾上腺皮质激素类药物来源、分泌调节、化类药物来源、分泌调节、化学结构与作用的关系。学结构与作用的关系。教学要求（教学要求（2学时）学时）要求要求掌握糖皮质激素的分类、主要生理、药掌握糖皮质激素的分类、主要生理、药内容内容肾上腺皮质激素类药物的来源和化肾上腺皮质激素类药物的来源和化学结构与作用的关系。学结构与作用的关系。糖皮质激素类药物糖皮质激素类药物可的松可的松、氢化可氢化可的松的松、泼尼松泼尼松、泼尼松龙泼尼松龙、地塞米地塞米松松、氟轻松氟轻松等的体内过程，对糖、等的体内过程，对糖、蛋白质和脂肪代谢及水盐代谢的影蛋白质和脂肪代谢及水盐代谢的影响，药理作用及作用机制，临床用响，药理作用及作用机制，临床用途，不良反应，禁忌症，用药注意途，不良反应，禁忌症，用药注意及用药方法等。及用药方法等。内容内容肾上腺皮质激素类药物的来源和化学结构与作用的关系。肾上腺皮质激素类药物的来源和化学结构与作用的关系。促皮质素促皮质素和皮质激素抑制药和皮质激素抑制药米托坦米托坦的作用与临床用途。的作用与临床用途。盐皮质激素盐皮质激素醛固酮醛固酮、去氧皮去氧皮质酮质酮对水盐代谢的影响及其对水盐代谢的影响及其临床应用。临床应用。促皮质素和皮质激素抑制药米托坦的作用与临床用途。促皮质素和皮质激素抑制药米托坦的作用与临床用途。一、一、肾上腺皮上腺皮质激素分激素分类(adrenocortical hormones)-甾体甾体类化合物化合物 盐皮皮质激素激素球状球状带分泌分泌 （醛固固酮；去氧皮；去氧皮质酮等等）糖皮糖皮质激素激素束状束状带分泌分泌 （氢化可的松；可的松等化可的松；可的松等）性激素性激素网状网状带分泌分泌 （雄激素；少量雌激素雄激素；少量雌激素）外外 内内肾上腺皮质肾上腺皮质一、肾上腺皮质激素分类一、肾上腺皮质激素分类(adrenocortical ho二、化学二、化学结构构及构效关系及构效关系（了解）（了解）二、化学结构二、化学结构及构效关系及构效关系（了解）（了解）肾上腺皮质激素基本结构肾上腺皮质激素基本结构肾上腺皮质激素基本结构肾上腺皮质激素基本结构肾上腺皮上腺皮质激素激素维持生持生理功能必需基理功能必需基团 基本基本结构构为甾核甾核 C3的的酮基基 C4-5的双的双键 C20的的羰基基肾上腺皮质激素维持生理功能必需基团肾上腺皮质激素维持生理功能必需基团 基本结构为甾核基本结构为甾核盐皮质激素化学结构C17上无上无-OH，C11上无上无O或有或有O与与C18相联相联盐皮质激素化学结构盐皮质激素化学结构C17上无上无-OH，C11上无上无O或有或有O与与C1糖皮糖皮质激素化学激素化学结构构C17上有上有-OH，C11上有上有=O或或-OH；C1-2的的为双双键抗炎作用增抗炎作用增强、水、水盐代代谢作用减弱作用减弱糖皮质激素化学结构糖皮质激素化学结构C17上有上有-OH，C11上有上有=O或或-OHC9引入引入-F，C16引入引入-CH3或或-OH则抗炎作用更强、则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱水盐代谢作用更弱C9引入引入-F，C16引入引入-CH3或或-OH则抗炎作用更强、水盐则抗炎作用更强、水盐第一第一节 糖皮糖皮质激素激素类药第一节第一节 糖皮质激素类药糖皮质激素类药常用常用药物物短效短效类：可的松、可的松、氢化可的松化可的松中效中效类：泼尼松、尼松、泼尼松尼松龙长效效类：地塞米松、曲安奈德地塞米松、曲安奈德外用：外用：氟氟氢松、氟松、氟氢可的松可的松吸入吸入剂：倍倍氯米松米松常用药物短效类：可的松、氢化可的松常用药物短效类：可的松、氢化可的松体内体内过程程 口服、注射均可吸收口服、注射均可吸收短效制短效制剂口服口服1-2小小时起效，作起效，作用持用持续8-12小小时 90%以上与血以上与血浆蛋白蛋白结合合77%与皮与皮质激素激素转运蛋白运蛋白（CBG）结合合15%与白蛋白与白蛋白结合合体内过程体内过程 口服、注射均可吸收口服、注射均可吸收影响影响CBG合成的因素合成的因素 雌激素促雌激素促进CBG在肝中合成在肝中合成 妊娠、雌激素治妊娠、雌激素治疗时CBG增高，增高，游离游离氢化可的松减少化可的松减少 肝、肝、肾疾病疾病时CBG合成减少，合成减少，游离型皮游离型皮质激素增多激素增多影响影响CBG合成的因素合成的因素 雌激素促进雌激素促进CBG在肝中合成在肝中合成 主要在肝中代主要在肝中代谢，与葡萄糖，与葡萄糖醛酸或硫酸酸或硫酸结合，与未合，与未结合部分一合部分一起由尿排出起由尿排出 可的松与可的松与泼尼松尼松须在肝内分在肝内分别转化化为氢化可的松与化可的松与泼尼松尼松龙而而生效生效严重肝功能不全者重肝功能不全者须给予予氢化化可的松与可的松与泼尼松尼松龙 与肝与肝药酶诱导剂合用需加大皮合用需加大皮质激素激素剂量量 主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起由主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起由肾上腺皮质激素类药课件肾上腺皮质激素类药课件药理作用药理作用1.对物质代谢的影响对物质代谢的影响(不良反不良反应)糖代糖代谢：促促进异生，减少利用，升高血糖。异生，减少利用，升高血糖。蛋白蛋白质代代谢：促促进分解，抑制合成，分解，抑制合成，负氮平衡，机体氮平衡，机体消瘦。消瘦。脂肪代脂肪代谢：促促进分解，抑制合成分解，抑制合成，脂肪重新分布，向，脂肪重新分布，向心性肥胖。心性肥胖。核酸代核酸代谢：诱导特殊特殊mRNA合成合成-转录一种抑制一种抑制细胞胞膜膜转运功能的蛋白运功能的蛋白质-抑制抑制细胞胞对葡萄糖、氨基酸等葡萄糖、氨基酸等物物质的的摄取。取。水水电解解质代代谢：潴潴钠排排钾（弱的（弱的醛固固酮样作用，或弱作用，或弱的相反作用）的相反作用）；低血；低血钙。药理作用药理作用1.对物质代谢的影响对物质代谢的影响(不良反应不良反应)糖代谢：促进糖代谢：促进药理作用药理作用（较大剂量时）（较大剂量时）2.允允许作用作用(permissive action)糖皮糖皮质激素激素对有些有些组织细胞无胞无直接效直接效应，但可，但可给其他激素作用其他激素作用的的发挥创造有利条件；造有利条件；如：增如：增强儿茶酚胺的血管收儿茶酚胺的血管收缩作用；增作用；增强胰高血糖素的升血糖胰高血糖素的升血糖作用作用药理作用（较大剂量时）药理作用（较大剂量时）2.允许作用允许作用(permissiv3.抗炎作用抗炎作用（非特异性）（非特异性）对抗各种原因所致炎症（物理、抗各种原因所致炎症（物理、化学、生物、免疫等）；化学、生物、免疫等）；炎症初期炎症初期红、肿、热、痛症状减、痛症状减轻，炎症后期延，炎症后期延缓肉芽肉芽组织生成，生成，防止瘢痕形成；防止瘢痕形成；抗炎不抗菌，同抗炎不抗菌，同时可降低机体的可降低机体的防御功能，防御功能，导致感染致感染扩散、阻碍散、阻碍创口愈合。口愈合。3.抗炎作用（非特异性）抗炎作用（非特异性）抗炎作用抗炎作用环节抑制炎性介抑制炎性介质和和细胞因子的胞因子的产生与生与释放放抑制生成抑制生成(PGE2,PGI(PGE2,PGI2 2,LTX,LTX4 4)增加淋巴增加淋巴细胞合成脂皮素胞合成脂皮素lipocortin1lipocortin1抑制抑制PLAPLA2 2 导致致PGs(PGs(扩张血管血管)与与LTs(LTs(趋化化)生成减生成减少；少；诱导血管血管紧张素素转化化酶（ACEACE）降解降解缓激激肽抗炎作用环节抑制炎性介质和细胞因子的产生与释放抗炎作用环节抑制炎性介质和细胞因子的产生与释放抑制抑制细胞因子的胞因子的产生生细胞因子的作用机制胞因子的作用机制(慢性炎症慢性炎症););促促进白白细胞的渗出、粘附；胞的渗出、粘附；活化内皮活化内皮细胞、嗜中性胞、嗜中性细胞及巨噬胞及巨噬细胞；胞；血管通透性，成血管通透性，成纤维细胞增生，刺胞增生，刺激激LCLC增殖、分化增殖、分化GCSGCS抑制抑制 IL-1,IL-1,2,5,6,8;TNF2,5,6,8;TNF ,GM-CSF,GM-CSF等等细胞因子的分泌，并影响其生物效胞因子的分泌，并影响其生物效应。抑制细胞因子的产生抑制细胞因子的产生作用机制作用机制 经典甾体激素作用原理典甾体激素作用原理基因效基因效应：糖皮：糖皮质激素激素受体介受体介导 非非经典作用原理典作用原理快速效快速效应作用机制作用机制 经典甾体激素作用原理经典甾体激素作用原理肾上腺皮质激素类药课件肾上腺皮质激素类药课件糖皮糖皮质激素受体激素受体(GR)由由约800个氨基酸构成个氨基酸构成 其其C端与端与GCS结合；合；中央两个中央两个锌指各指各结合合4个半胱氨酸，个半胱氨酸，为 DNA结合区合区 N端的功能区端的功能区 1与与DNA结合后的合后的转录性性基因基因转移活化及与其他移活化及与其他转录因子因子结合有合有关关 激素激素结合功能区合功能区 2与与进入核内及形成二入核内及形成二聚体有关聚体有关糖皮质激素受体糖皮质激素受体(GR)由约由约800个氨基酸构成个氨基酸构成 GR未活化未活化时与一大分子蛋白与一大分子蛋白质复合物复合物结合合组成：成：两个分子的两个分子的热休克蛋白休克蛋白90(Hsp90)；作用作用(抑制性蛋白抑制性蛋白)：维持受体的折叠状持受体的折叠状态，利于糖皮，利于糖皮质激素与激素与GR结合；合；避免避免GR未活化未活化时与靶基因与靶基因DNA发生生反反应 GR未活化时与一大分子蛋白质复合物结合未活化时与一大分子蛋白质复合物结合GR受体激活后的反受体激活后的反应GCS与与GR结合合 Hsp90被解离被解离 GCS-GR复合物活化复合物活化 进入核内入核内 与靶基因启与靶基因启动子序列的子序列的 糖皮糖皮质激素反激素反应成分（成分（GRE）负性糖皮性糖皮质激素反激素反应成分（成分（nGRE）结合合 相相应转录增加或减少增加或减少 通通过mRNA影响蛋白影响蛋白质合成合成GR受体激活后的反应受体激活后的反应GCS与与GR结合结合 Hsp90被被肾上腺皮质激素类药课件肾上腺皮质激素类药课件图34-1 糖皮糖皮质激素激素对基因基因转录的影响的影响图图34-1 糖皮质激素对基因转录的影响糖皮质激素对基因转录的影响非非经典作用原理典作用原理快速效快速效应 非基因受体介非基因受体介导效效应 快速、短快速、短暂，数分，数分钟起效（如大起效（如大剂量量抗抗过敏）敏）与与细胞膜胞膜类固醇受体有关，不通固醇受体有关，不通过胞胞浆受体受体 生化效生化效应 改改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦耦联解离解离 直接抑制阳离子循直接抑制阳离子循环（不减少（不减少细胞内胞内ATP产生）生）非经典作用原理非经典作用原理快速效应快速效应 非基因受体介导效应非基因受体介导效应4.免疫抑制作用与抗免疫抑制作用与抗过敏作用敏作用 免疫抑制作用免疫抑制作用诱导淋巴淋巴细胞胞DNADNA降解降解;对淋巴淋巴细胞物胞物质代代谢的影响：抑制的影响：抑制DNADNA、RNARNA蛋白蛋白质的合成的合成;减少减少LCLC中中RNARNA聚合聚合酶活力和活力和ATPATP的生成。的生成。诱导淋巴淋巴细胞凋亡（胞凋亡（T T、B B淋巴淋巴细胞）胞）;抑制核抑制核转录因子因子NF-KBNF-KB活性（减少炎性活性（减少炎性细胞因子的胞因子的生成）生成）;NF-KB NF-KB过度激活可度激活可导致多种炎性致多种炎性细胞因子生成，胞因子生成，与移植排斥反与移植排斥反应、炎症等疾病密切相关、炎症等疾病密切相关 抗抗过敏作用敏作用抑制抗原抑制抗原-抗体反抗体反应引起肥大引起肥大细胞脱胞脱颗粒粒释放放组胺、胺、5-5-羟色胺、色胺、过敏性慢反敏性慢反应物物质、缓激激肽等等4.免疫抑制作用与抗过敏作用免疫抑制作用与抗过敏作用5.抗内毒素作用抗内毒素作用 提高机体提高机体对细菌内毒素的耐受力，菌内毒素的耐受力，对抗内毒素抗内毒素对机体有害的刺激反机体有害的刺激反应，减，减轻细胞胞损伤，减少内，减少内热原原的的释放，放，缓解毒血症症状。解毒血症症状。具有迅速而良好的退具有迅速而良好的退热作用。作用。与与稳定溶定溶酶体膜而减少内源性致体膜而减少内源性致热原的原的释放和抑制体温中枢放和抑制体温中枢对致致热原的反原的反应等机制有关。等机制有关。不能中和或破坏内毒素，不能中和或破坏内毒素，对外毒外毒素亦无作用。素亦无作用。5.抗内毒素作用抗内毒素作用 6.抗休克作用抗休克作用抗炎、抑制免疫抗抗炎、抑制免疫抗过敏及抗毒作用的敏及抗毒作用的综合合结果。果。扩张痉挛收收缩的血管，心肌收的血管，心肌收缩力增力增加，心加，心输出量增加。出量增加。抑制炎性因子抑制炎性因子产生，降低血管生，降低血管对缩血血管物管物质敏感性敏感性扩管，改善微循管，改善微循环。稳定溶定溶酶体膜，减少心肌抑制因子体膜，减少心肌抑制因子MDFMDF的形成的形成;MDF;MDF可使心肌收可使心肌收缩力下降，力下降，心心输出量减少，内出量减少，内脏血管收血管收缩。6.抗休克作用抗休克作用6.血液与造血系血液与造血系统 红细胞、血胞、血红蛋白增加；蛋白增加；血小板增多，提高血小板增多，提高纤维蛋白原蛋白原浓度，度，缩短凝血短凝血时间；提高中性白提高中性白细胞数量，但其功能胞数量，但其功能下降；下降；LCLC、嗜酸性粒、嗜酸性粒细胞数量减少。胞数量减少。6.血液与造血系统血液与造血系统7.7.其他作用其他作用中枢神中枢神经系系统减少减少脑中中 氨基丁酸的氨基丁酸的浓度，提高度，提高中枢中枢兴奋性性;消化系消化系统胃酸、胃蛋白胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，分泌增多，提高食欲，促促进消化；消化；大大剂量可量可诱发或加重或加重溃疡。骨骼骨骼骨骨质脱脱钙，骨，骨质疏松。疏松。7.其他作用其他作用临床床应用用 替代替代疗法法：急慢性急慢性肾上腺皮上腺皮质机能减退症（机能减退症（肾上腺危象）上腺危象）脑垂体前叶机能减退症垂体前叶机能减退症 肾上腺次全切除上腺次全切除 严重感染或重感染或炎症炎症（合用足量抗生（合用足量抗生素）素）严重急性感染，伴毒血症（此重急性感染，伴毒血症（此时，必必须合用有效足量的抗菌合用有效足量的抗菌药物）；物）；防止某些炎症后防止某些炎症后遗症。症。临床应用临床应用 替代疗法：替代疗法：自身免疫性疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病敏性疾病及及器官移植器官移植：风湿、湿、类风湿性疾病，湿性疾病，其他自身免疫性疾病，其他自身免疫性疾病，枯草枯草热、血清、血清热，血管神血管神经性水性水肿，过敏性鼻炎、支气管哮喘，敏性鼻炎、支气管哮喘，过敏性休克等敏性休克等过敏性疾病。敏性疾病。肾上腺皮质激素类药课件肾上腺皮质激素类药课件抗休克治抗休克治疗：感染中毒性休克（合用足量抗生素）感染中毒性休克（合用足量抗生素），及早、短，及早、短时、大大剂量突量突击治治疗；过敏性休克敏性休克为次次选药，可与首，可与首选药肾上腺素合用；上腺素合用；心源性休克，心源性休克，须结合病因治合病因治疗；低血容量性休克，低血容量性休克，补液液补电解解质等效果不佳等效果不佳时，合，合用超大用超大剂量皮量皮质激素。激素。血液病：血液病：急淋、再障、粒急淋、再障、粒细胞减少症、血小板减少症和胞减少症、血小板减少症和过敏性敏性紫癜等。紫癜等。局部局部应用：用：皮肤病：皮炎、湿疹，肛皮肤病：皮炎、湿疹，肛门瘙痒等瘙痒等眼部疾病：眼部疾病：结膜炎、角膜炎、虹膜炎。膜炎、角膜炎、虹膜炎。抗休克治疗：抗休克治疗：不良反不良反应 长期大量期大量应用引起的不良反用引起的不良反应类肾上腺皮上腺皮质功能亢功能亢进综合症；合症；诱发或加重感染；或加重感染；消化系消化系统并并发症，症，诱发加重加重溃疡；心血管系心血管系统并并发症；症；骨骨质疏松，肌肉萎疏松，肌肉萎缩，伤口愈合延口愈合延迟；抑制生抑制生长发育，精神失常。育，精神失常。不良反应不良反应 长期大量应用引起的不良反应长期大量应用引起的不良反应其他：负氮平衡；其他：负氮平衡；骨质疏松；骨质疏松；食欲增加；食欲增加；低血钾；低血钾；高血糖倾向；高血糖倾向；消化性溃疡；消化性溃疡；欣快（有时出现欣快（有时出现 抑制及情绪不稳定）抑制及情绪不稳定）其他：负氮平衡；其他：负氮平衡；停停药反反应 医源性医源性肾上腺皮上腺皮质功能不全或功能不全或萎萎缩 （缓慢减量，减低慢减量，减低维持量或隔持量或隔日日给药，停，停药后后应激情况下激情况下补充充给药）反跳反跳现象：原病复象：原病复发或加重或加重 （加大（加大剂量量给药，控制症状后，控制症状后逐逐渐减量、停减量、停药）停药反应停药反应禁忌症禁忌症 严重精神病和重精神病和癫痫；活活动性消化性性消化性溃疡；骨折、骨折、创伤修复期；修复期；肾上腺皮上腺皮质功能亢功能亢进；严重高血重高血压，糖尿病，孕，糖尿病，孕妇；抗菌抗菌药不能控制的感染等。不能控制的感染等。禁忌症禁忌症 严重精神病和癫痫；严重精神病和癫痫；用法与用法与疗程程 大大剂量突量突击疗法法严重中毒性感染、休克重中毒性感染、休克 一般一般剂量量长期期疗法法 免疫性疾病、免疫性疾病、恶性淋巴瘤、急淋等性淋巴瘤、急淋等 小小剂量替代量替代疗法法 垂体前叶、垂体前叶、肾上腺皮上腺皮质功能缺失功能缺失 隔日隔日疗法法用法与疗程用法与疗程 大剂量突击疗法大剂量突击疗法下丘脑下丘脑-垂体前叶垂体前叶-肾上腺肾上腺皮质调节系皮质调节系统统下丘脑下丘脑-垂体前叶垂体前叶-肾上腺皮质调节系统肾上腺皮质调节系统反反馈调节通路通路 正反正反馈调节 CRH，ADH促促进垂体前叶分泌垂体前叶分泌ACTH；ACTH，肾素素-血管血管紧张素系素系统促促进肾上腺分泌糖、上腺分泌糖、盐皮皮质激素；激素；肾上腺皮上腺皮质激素激素发挥外周作用外周作用 负反反馈调节 长负反反馈：糖皮：糖皮质激素抑制下丘激素抑制下丘脑分泌分泌CRH 垂体前叶分泌垂体前叶分泌ACTH 短短负反反馈：ACTH可抑制自身与可抑制自身与CRH的的释放放反馈调节通路反馈调节通路 正反馈调节正反馈调节第二第二节 盐皮皮质激素激素类药醛固固酮、去氧皮、去氧皮质酮作用：作用：保保钠排排钾。用途：用途：慢性皮慢性皮质功能减功能减退症。退症。第二节第二节 盐皮质激素类药醛固酮、去氧皮质酮盐皮质激素类药醛固酮、去氧皮质酮第三第三节 促皮促皮质素素及皮及皮质激素抑制激素抑制药第三节第三节 促皮质素及皮质激素抑制药促皮质素及皮质激素抑制药一、促皮一、促皮质素素(ACTH)在下丘在下丘脑CRH作用下，由腺垂体嗜碱作用下，由腺垂体嗜碱细胞分泌，胞分泌，ACTH 缺乏，将引起缺乏，将引起肾上腺皮上腺皮质萎萎缩、分泌功能减退，分泌功能减退，可控制自身可控制自身释放，放，口服失效，只能注射口服失效，只能注射应用，用，临床用于床用于诊断断肾上腺皮上腺皮质功能水平，功能水平，易致易致过敏。敏。一、促皮质素一、促皮质素(ACTH)在下丘脑在下丘脑CRH作用下，由腺垂体嗜作用下，由腺垂体嗜二、皮二、皮质激素抑制激素抑制药 米托坦米托坦选择性使性使肾上腺皮上腺皮质束状束状带及网状及网状带细胞萎胞萎缩、坏死，不影响球状、坏死，不影响球状带 美替拉美替拉酮抑制抑制11 羟化反化反应，干，干扰11-去氧去氧皮皮质酮转化化为皮皮质酮及及11-去氧去氧氢化化可的松可的松转化化为氢化可的松。化可的松。二、皮质激素抑制药二、皮质激素抑制药 米托坦米托坦肾上腺皮质激素类药课件肾上腺皮质激素类药课件