肺癌脑转移讲课ppt课件

肺癌脑转移肺癌脑转移1优选肺癌脑转移优选肺癌脑转移乳腺癌乳腺癌恶性黑色素瘤恶性黑色素瘤肾癌肾癌结直肠癌结直肠癌Barnholtz-Sloan,J.S.et al.J Clin Oncol;22:2865-2872 20041973-20011973-2001美国底特律癌症监测肺癌、恶黑、肾癌、乳腺癌、美国底特律癌症监测肺癌、恶黑、肾癌、乳腺癌、结直肠癌脑转移瘤的发生状况结直肠癌脑转移瘤的发生状况肺癌肺癌乳腺癌恶性黑色素瘤肾癌结直肠癌Barnholtz-Sloan在成人颅内恶性肿瘤中，转移性肿瘤占70%90%。而恶性肿瘤患者的脑转移发生率约为20%40%，在脑转移肿瘤中，原发灶为肺癌的患者最多，约占40%50%，其次为乳腺癌、恶性黑色素瘤及胃肠道肿瘤等中国第三次肿瘤调查，卫生部 2008流行病学简介流行病学简介 在成人颅内恶性肿瘤中，转移性肿瘤占70%90%。而恶性Chin J Radiat Oncol,July 2008.17（4）发生脑转移的原发恶性肿瘤依次为：发生脑转移的原发恶性肿瘤依次为：6050403020100肺癌肺癌 乳腺癌乳腺癌 恶性黑色素瘤恶性黑色素瘤 其他其他Chin J Radiat Oncol,July 2008.肺癌为什么容易脑转移？肺癌为什么容易脑转移？n n肺血供和淋巴非常丰富，癌细胞极易侵入临近小静脉、肺血供和淋巴非常丰富，癌细胞极易侵入临近小静脉、毛细血管或淋巴管形成瘤栓，进入血循环毛细血管或淋巴管形成瘤栓，进入血循环n n肺组织中存在较多的由转移性糖蛋白组成的旁分泌因子，肺组织中存在较多的由转移性糖蛋白组成的旁分泌因子，它刺激癌细胞生长、脱落、转移它刺激癌细胞生长、脱落、转移n n由于供脑的血量大，约占全部血循环的由于供脑的血量大，约占全部血循环的1/61/41/61/4,同时同时由于肺血管与椎静脉之间常有吻合支，所以脑部得到癌由于肺血管与椎静脉之间常有吻合支，所以脑部得到癌栓的机会较多栓的机会较多.故更易转移至脑故更易转移至脑肺癌为什么容易脑转移？肺血供和淋巴非常丰富，癌细胞极易侵入临肺癌为什么容易脑转移？肺癌为什么容易脑转移？n另有研究表明，肺癌细胞具有嗜神经组织的特性，对中枢另有研究表明，肺癌细胞具有嗜神经组织的特性，对中枢神经系统有特别的亲和力神经系统有特别的亲和力n此外，肺为活动性器官，咳嗽等因素引起胸腔压力的改变，此外，肺为活动性器官，咳嗽等因素引起胸腔压力的改变，均可促使癌细胞脱落进入血循环均可促使癌细胞脱落进入血循环肺癌为什么容易脑转移？另有研究表明，肺癌细胞具有嗜神经组织的肺癌脑转移灶的影像学特征肺癌脑转移灶的影像学特征n肺癌脑转移瘤倾向于多发。多发占肺癌脑转移瘤倾向于多发。多发占70708686，单发仅占，单发仅占14143030n80%80%85%85%转移灶位于大脑转移灶位于大脑,小脑占小脑占10101515，脑干仅占，脑干仅占2 23 3n脑膜转移不常见，多见于脑膜转移不常见，多见于SCLCSCLC患者。癌细胞播散到软脑膜，患者。癌细胞播散到软脑膜，经脑脊液扩散，可浸润皮质，颅、脊神经，同时引起脑脊液经脑脊液扩散，可浸润皮质，颅、脊神经，同时引起脑脊液循环障碍循环障碍n转移灶周围的脑组织常由于局部压迫或血供不足，产生缺血转移灶周围的脑组织常由于局部压迫或血供不足，产生缺血水肿、坏死，甚至出血。肿瘤较大者中心常有坏死、囊性变水肿、坏死，甚至出血。肿瘤较大者中心常有坏死、囊性变肺癌脑转移灶的影像学特征肺癌脑转移瘤倾向于多发。多发占70肺癌脑转移瘤肺癌脑转移瘤肺癌脑转移瘤肺癌脑转移瘤肺癌脑转移瘤肺癌脑转移瘤左肺癌脑转移左肺癌脑转移左肺癌脑转移肺癌脑转移预后肺癌脑转移预后n肺癌脑转移预后极差，不治疗中位生存期仅肺癌脑转移预后极差，不治疗中位生存期仅1 1个月，个月，只用类固醇治疗只用类固醇治疗2323个月，个月，WBRTWBRT治疗治疗3636个个n上世纪上世纪8080年代由于年代由于CTCT及及MRIMRI普遍应用，得以早期诊普遍应用，得以早期诊断和治疗，通过综合治疗预后有所好转一般中位断和治疗，通过综合治疗预后有所好转一般中位生存期生存期610610个月，一年生存率个月，一年生存率30%50%,230%50%,2年生存年生存率率10%25%10%25%nAmenodola(2001Amenodola(2001年年)用用r r刀刀+WBRT+WBRT治疗治疗238238例肺癌脑例肺癌脑转移，转移，1 1年生存率年生存率33%33%，2 2年年11%11%，3 3年年8%8%，5 5年年6%6%肺癌脑转移预后肺癌脑转移预后极差，不治疗中位生存期仅1个月，肺癌脑转移预后肺癌脑转移预后n长期生存率国外高于国内，如长期生存率国外高于国内，如Getman等报道等报道5年生存年生存率达率达18.8%.Takeshima等长期随访等长期随访I0年以上，有年以上，有2例肺例肺癌脑转移分别存活癌脑转移分别存活11年及年及11.5年以上年以上n文献中另文献中另16例长期生存例长期生存10年以上的肺癌脑转移患者，年以上的肺癌脑转移患者，最长己达最长己达29年之久年之久n这表明预后还有进一步改善的可能，及时因人而异的这表明预后还有进一步改善的可能，及时因人而异的综合治疗，可望改进疗效综合治疗，可望改进疗效肺癌脑转移预后长期生存率国外高于国内，如Getman等报道5脑转移瘤预后脑转移瘤预后卡氏评分卡氏评分70分分年龄年龄70分多因素分析，显示六大因素有利于生LJROBP2000(47)993993LJROBP2000(47)10011006 I级级II级级III级级年龄年龄65 65 65KPS 70 70 0.具有良好的中枢神经系统/脑脊液（CSF）渗Brown asco2015 （摘要号LBA4)Brown asco2015 （摘要号LBA4)WBRT+SRS/SRTJames,w et al.IJROBP 2008(70)510514评分评分00.500.511年龄年龄6050596050595050KPS70KPS3233231 1评分评分中位生存时间中位生存时间(月）月）3.543.541111336.96.901012.62.6脑转移的评分脑转移的评分(GPA)(GPA)预后预后难以耐受SRS/SRT的体位和时间IJROBP 200脑转移瘤的治疗脑转移瘤的治疗目的主要是延长患者生存期，提高生存质量目的主要是延长患者生存期，提高生存质量n单独治疗单独治疗 n外科手术 观察 n放射外科(SRS)观察n全脑放疗(WBRT)观察n联合治疗联合治疗n外科手术 WBRTnSRS WBRTn外科手术 SRSnWBRT 化疗nWBRT 放疗增敏剂脑转移的治疗模式脑转移的治疗模式脑转移的治疗模式脑转移的治疗模式 :n预防性脑照射预防性脑照射(PCI)n小细胞肺癌 n非小细胞肺癌?n其他其他n大分割立体定向放疗(HFRT)n近距离照射n化疗n放疗增敏剂n细胞毒药物/细胞增殖抑制剂n 皮质激素 综合考虑患者年龄，全身情况，神经功能状态，有无颅外多处转移，脑综合考虑患者年龄，全身情况，神经功能状态，有无颅外多处转移，脑转移瘤的数目及部位等因素转移瘤的数目及部位等因素脑转移瘤的治疗目的主要是延长患者生存期，提高生存质量单独治疗肺癌脑转移讲课ppt课件肺癌脑转移讲课ppt课件肺癌脑转移讲课ppt课件1.脑转移是全身转移的一部分脑转移是全身转移的一部分-WBRT，可考虑给予化疗可考虑给予化疗2.颅外病灶控制，一般情况好：颅外病灶控制，一般情况好：可手术者，手术可手术者，手术+WBRTSRS（1个病灶个病灶I，23个病灶个病灶IIb；或单用或单用SRS(IIb)不可手术者，不可手术者，WBRT+SRS；或单用或单用SRS 1.脑转移是全身转移的一部分-WBRT，可考虑给予WBRTSRS或SRSWBRTSRS或SRSWBRT的地位的地位 WBRT指证：多发转移灶；或一般情况差，不适合手术或放指证：多发转移灶；或一般情况差，不适合手术或放射射外科的单发病灶；或颅外肿瘤无法控制者外科的单发病灶；或颅外肿瘤无法控制者WBRT的基本疗效：的基本疗效：有效率（有效率（CR+PR)60%中位生存期中位生存期36个月个月1年生存率年生存率1015%Oncologist2007(12)884-888WBRT的地位 WBRT指证：多发转移灶；或一般情况差，不适作者作者 年份年份 例数例数 方法方法 中位生存（月）中位生存（月）Murray 1997 445 54.4/34Vs30/10 4.5全脑放疗的剂量与疗效全脑放疗的剂量与疗效作者 年份全脑放疗剂量与疗效全脑放疗剂量与疗效RTOG随机研究组随机研究组中位生存中位生存(周周)690130Gy/2wks30Gy/3wks40Gy/3wks40Gy/4wks21181816736120Gy/1wk30Gy/2wks40Gy/3wks151518760630Gy/2wks50Gy/4wks1817791630Gy/2wks30Gy/2wks+MISO*30Gy/3wks30Gy/3wks+MISO201718142006年年 Meta分析：改变时间、剂量、分割，并未提高疗效分析：改变时间、剂量、分割，并未提高疗效 标准治疗：标准治疗：30Gy/10f 或或 30Gy/12f 分割剂量大于分割剂量大于3Gy增加脑放射性损伤的风险性增加脑放射性损伤的风险性 CochraneDatabaseSystRev2006;3:CD003869全脑放疗剂量与疗效RTOG随机研究组中位生存(周)6901脑转移瘤大多数死于全身疾病未控，WBRT后的生存期一般不会太长。但WBRT 1年后仍生存的病人可出现放疗相关的迟发性并发症n注意力、记忆力减退n脑萎缩n脑组织坏死n认知功能障碍n内分泌功能失调n痴呆Murray KJ,Int J Radiat Oncol Biol Phys,1997,39(3):571-574.WBRTWBRT的副作用（的副作用（RTOG-9104RTOG-9104）：）：脑转移瘤大多数死于全身疾病未控，WBRT后的生SRS/SRTSRS/SRT的适应症的适应症n患者一般情况较好，KPS60分n肿瘤体积小(直径小于33.5cm)、圆形、边界明确n无明显颅内高压症状n总体疗效n中位生存612个月n1年生存率8090%SRS/SRT的适应症患者一般情况较好，KPS60分SRS/SRT还可有效治疗经还可有效治疗经WBRT或外科手或外科手术后术后复发的脑转移患者复发的脑转移患者AlexanderE,etal.JNatlCancerInst1995;87:34-40BrenemanJC,etal.Cancer1997;79:551-557NoelG,eral.RadiotherOncol2001;60:61-67nAlexander等报道:18例复发患者经SRS后，其1、2年局控率分别是85%和65%，中位生存期9个月nBreneman等报道：复发患者经SRS后，其中位生存期可达10.75个月nNoel等报道：54例复发患者经SRS后，其1、2年局控率分别是91.3%和84%SRS/SRT还可有效治疗经WBRT或外科手术后Alexa这表明预后还有进一步改善的可能，及时因人而异的综合治疗，可望改进疗效或单用SRS(IIb)脑转移模型中肿瘤生长曲线2013 Mar 1;31(7):895-902癌细胞播散到软脑膜，经脑脊液扩散，可浸润皮质，颅、脊神经，同时引起脑脊液循环障碍james,w et al.（1）97例颅外肿瘤已被控制的单发脑转移瘤（0.05）1年LC（RPA1）:59%26%（P=0.003）1年LC（RPA2）:71%21%（P0.001）1年OS（RPA1）:66%55%（P0.05）1年OS（RPA2）:46%22%（P0.05）Cancer.2007,110:1279（1）255例脑转移瘤（RPA 13，13个）Strah（1 1）8080例脑转移瘤（例脑转移瘤（RPA2RPA2）SRSSRS组组6262例例SS组组1818例例1yearLC:93.5%1yearLC:93.5%61.2%61.2%（P=0.0002P=0.0002）MSTMST：11.711.7个月个月11.011.0个月（个月（P=0.61P=0.61）JNeuro-oncol.2004,67:115SRS vs S对比研究对比研究（2 2）206206例脑转移瘤（例脑转移瘤（12个，个，RPARPA12）SRSSRS组组9494例例SS组组112112例例6 Months OS：68%61%（P0.05）6 Months LC:84%74%（P0.05）12 Months OS：54%38%（P0.05）12 Months LC:64%54%（P0.05）18 Months OS：36%30%（P0.05）18 Months LC:49%47%（P0.05）24 Months OS：20%14%（P0.05）24 Months LC:34%29%（P0.05）Cancer.2007,109:2515（1）80例脑转移瘤（RPA2）J Neuro-oncol.（1）97例颅外肿瘤已被控制的单发脑转移瘤（例颅外肿瘤已被控制的单发脑转移瘤（3.5cm）SRS：23例例S+WBRT：74例例1year LC:100%85.1%（P=0.02）1year OS：56%62%（P=0.11）（2）200例脑转移瘤（例脑转移瘤（RPA12，12个转移瘤）个转移瘤）SRS：94例，例，S+WBRT：106例例1，2年年 OS 无统计学差异（无统计学差异（P=0.19）1，2年年 LC 无统计学差异（无统计学差异（P=0.25）Int J Radiat Oncol Biol Phys.2003,55:1169 Cancer,2007,109:2515SRS vs S+WBRT对比研究对比研究（1）97例颅外肿瘤已被控制的单发脑转移瘤（3.5cm）IWBRT+SRS与手术+WBRT的比较13个脑转移灶 Wholebrainradiotherapyplusstereotacticradiosurgery(WBRT+SRS)versussurgerypluswholebrainradiotherapy(OP+WBRT)for13brainmetastases:Resultsofamatchedpairanalysis(RadesD.etal,EUROPEANJOURNALOFCANCER45(2009)400404)WBRT+SRS 与手术+WBRT的比较 13个脑转移灶基线特征基线特征基线特征总生存期比较总生存期比较总生存期比较WBRT:30Gy/10f 2-2.多因素分析，显示六大因素有利于生存率:肺癌脑转移瘤倾向于多发。（2）206例脑转移瘤（12个，RPA12）#初次评估即发现颅内进展Extrcranial disease：active vs stableAZD3759在小鼠中枢神经系统中能有效分布，明显高于其他EGFRTKI药物。（1）569例脑转移瘤（13个）随机分组1973-2001美国底特律癌症监测肺癌、恶黑、肾癌、乳腺癌、结直肠癌脑转移瘤的发生状况或一般情况差，不适合手术或放射BTR,salvage treatment and radiation toxic effects5cm)、圆形、边界明确TMZ联合RT的有关研究Extrcranial disease：active vs stableKPS 70 7089 9010018 Months OS：36%30%（P0.目的主要是延长患者生存期，提高生存质量5%p0.颅内控制率比较颅内控制率比较WBRT:30Gy/10f 2-2.颅内控制率比较局部控制率比较局部控制率比较局部控制率比较结结 论论nWBRT+SRS的疗效近期内优于WBRT+手术，长期疗效至少两者相当n与手术+WBRT相比，WBRT+SRS的创伤更小，无需麻醉，因此更适合于治疗具有13个脑转移灶的患者结 论WBRT+SRS的疗效近期内优于WBRT+手术，长期（1）569例例脑转移瘤（移瘤（13个）随机分个）随机分组 SRS组268例例 SRS+WBRT组301例例Overall MST：8.2 8.6 （P0.05）RPA-1 MST：14.2 15.2 （P0.05）RPA-2 MST：8.2 7.0 （P0.05）RPA-3 MST：5.3 5.5 （P0.05）Int J Radiat Oncol Biol Phys.2002,53:519.Lung Cancer.2003,41:333SRS vs SRS+WBRT对比研究对比研究（2）RTOG-9508333例例脑转移瘤（移瘤（RPA12，1 3个，个，4cm）SRS SRS+WBRT 单发灶的灶的MST：4.9 6.5（P0.05）RPA1的的MST：9.6 11.6（P0.05）50岁的的MST:8.3 9.9（P0.05）鳞癌的癌的MST:3.9 5.9（P0.05）治治疗后后6个月个月PS状状态稳定和提高者定和提高者 27%43%(p=0.03)（1）569例脑转移瘤（13个）随机分组Int J RadSecondary Analysis of RTOG 9508Inclusion:252 pts(84%NSCLC)13 mets poststratified by GPA 在脑转移患者中，在脑转移患者中，其其GPA GPA 达达3.5-43.5-4分，分，无论无论metsmets个数多少，个数多少，WBRT+SRSWBRT+SRS有明显生存获益有明显生存获益.Int J Radiat Oncol Biol Phys.2014 Int J Radiat Oncol Biol Phys.2014SRSSRS+WBRTSecondary Analysis of RTOG 950JROSG 991 Hidefumi Aoyama,MD,PhD;JAMA;2006 Included:Age:18;Brain metastases:1-4;Lesion:3 cm;KPS:70Excluded：SCLC，lymphma,germinona,multiple myehomaStratify:Brain metastases 1 vs 2-4 Extrcranial disease：active vs stable Tumor site:lung vs othersDose:Only SRS:2 cm 22-25Gy 2cm 18-20Gy SRS+WBRT:ruduced 30%WBRT:30Gy/10f 2-2.5 wJROSG 991 Hidefumi AoJROSG 991:resultsResult Hidefumi Aoyama,MD,PhD;JAMA;2006 SRS+WBRT SRS+WBRTSRSSRSP PMST(m)7.58.0 1-year actuarial survival rate38.5%28.4%0.4212m brain tumor recurrence rate46.8%76.4%0.001Salvage brain treatment 10 pts29 pts0.001neurologic causes（death）22.8%19.3%0.64结论：1.与单独行SRS相比，WBRT的加入不能提高1-4个脑转移患者的OS；2.在不接受WBRT的患者中，颅内复发更容易发生；3.对不行WBRT的患者更需要接受挽救治疗。JROSG 991:resultsResult Secondary Analysis of JROSG 991 Inclusion:88 pts NSCLC 14 mets poststratified by GPA End point OS(primary)BTR,salvage treatment and radiation toxic effects2014ASCOSecondary Analysis of JROSG 99临床资料临床资料临床资料 OS Significantly better OS Significantly better OS was observed in the was observed in the DS-GPA 2.5-4.0 groupDS-GPA 2.5-4.0 group in inWBRT+SRS vs SRS aloneWBRT+SRS vs SRS alone OS Significantly better OS BRTfree time BRTfree timeThe preventive effect The preventive effect of WBRT of WBRT was most prominentwas most prominent in GPA 2.5-4.0 in GPA 2.5-4.0 compared with compared with GPA 0.5-2.0 GPA 0.5-2.0 BRTfree timeThe preventive e salvage and toxic salvage and toxic 结论结论脑转移的NSCLC患者,行SRS时，WBRT的加入扮演着重要的角色。结论有限脑转移患者行全脑放疗，风险大于收益有限脑转移患者行全脑放疗，风险大于收益Paul D.Brown asco2015 （摘要号（摘要号LBA4)有1-3处脑转移（每个3厘米），被随机分SRS单独组；SRS+WBRT组。所有患者在治疗前后分别进行认知功能测试。213（208）患者入组，原发肿瘤以肺癌最常见（68%）。WBRT+SRS组组 SRS组组3个月后认知功能恶化率 88.0%61.9%p=0.002 瞬间记忆能力下降 31%8%p=0.007 延迟记忆能力下降 51%20%p=0.002 语言流畅能力下降 19%2%p=0.02 12个月颅内肿瘤控制率 84.9%50.5%p0.001中位生存时间 7.5 个月 10.7月 p=0.93有限脑转移患者行全脑放疗，风险大于收益Paul D.Bro结论结论 SRS 后加WBRT可致患者认知功能下降，特别是会影响其瞬间记忆能力、延迟记忆能力和语言流畅性。辅助WBRT并没有改善患者的总生存，尽管其有更好的大脑局部控制率。结论关于关于SRS的剂量的剂量n在RTOG9005试验中，肿瘤最大直径为3140mm、2130mm和20mm的最大耐受剂量分别为15、18和24Gynn最近的回顾性分析表明，对于直径20mm的肿瘤，剂量20Gy不增加局控只增加毒性反应关于SRS的剂量在RTOG 9005试验中，肿瘤最大直径为3肺小细胞未分化癌的肺小细胞未分化癌的PCIPCI小细胞肺癌颅内转移率达50%以上，随机分组研究证实PCI 能够降低颅内转移发生率，Meta分析显示3年脑转移发生率由58.6%降至33.3%；3年生存率由15.3%提高到20.7%。EORTC评估了286例广泛期SCLC患者，PCI后使因脑转移而产生的症状由40.4%降至14.6%，1年生存率由13.3%升至27.1%肺小细胞未分化癌的PCI 小细胞肺癌颅内转移率达50%肺癌脑转移讲课ppt课件替莫唑胺联合放疗治疗脑转移替莫唑胺联合放疗治疗脑转移瘤的研究瘤的研究替莫唑胺联合放疗治疗脑转移瘤的研究血脑屏障示意图血脑屏障示意图血脑屏障示意图n TMZ是一种新型咪唑四嗪类口服制剂，属于烷化剂，毒性反应低n具有良好的中枢神经系统/脑脊液（CSF）渗透性，其血浆浓度的3040可穿透BBB n TMZ在肺癌、黑色素瘤和乳腺癌等实体瘤的脑转移治疗中均有研究替莫唑胺（替莫唑胺（TMZTMZ）TMZ是一种新型咪唑四嗪类口服制剂，属于烷替莫唑胺（TMZTMZ联合联合RT的有关研究的有关研究近年来关于替莫唑胺(TMZ)治疗脑转移瘤的研究较多，疗效良好；体外试验还提示TMZ能增加放射敏感性TMZ联合RT的有关研究 近年来关于替莫唑胺(TMZTMZTMZ联合放疗治疗脑转移瘤联合放疗治疗脑转移瘤TMZ联合放疗治疗脑转移瘤TMZTMZ与放疗联合治疗与放疗联合治疗TMZ与放疗联合治疗mmmm典型病例5252岁岁 女性女性2012.52012.5月因头晕，饮水呛咳半月入院月因头晕，饮水呛咳半月入院既往右肺腺癌手术史既往右肺腺癌手术史1 1年余，术后曾接受卡铂年余，术后曾接受卡铂+紫紫杉醇方案化疗杉醇方案化疗4 4周期周期入院后全脑放疗入院后全脑放疗30Gy/1230Gy/12次，局部立体定向放疗次，局部立体定向放疗脑干病灶脑干病灶3Gy3Gy 5 5次，其余病灶次，其余病灶5Gy5Gy 3 3次，放疗期次，放疗期间同步间同步TMZ 75mg/mTMZ 75mg/m2 2/d/d典型病例52岁 女性20125172012517201272020127202012102820121028201318201318TKITKI在在NSCLCNSCLC脑转移脑转移患者中的应用患者中的应用 TKI在NSCLC脑转移造影剂钆注射后头颅造影剂钆注射后头颅MRI的的T1加权图像：加权图像：小脑有两个有增强信号的转移病灶把把C11-厄洛替尼作为示踪剂的厄洛替尼作为示踪剂的PET/CT图像和头颅图像和头颅MRI图像进行整图像进行整合：合：小脑的这两个转移病灶有明显的C11-厄洛替尼浓聚正常脑组织则没有C11-厄洛替尼浓聚J Thorac Oncol.2011;6:12871289厄洛替尼在颅内转移灶有明显浓聚厄洛替尼在颅内转移灶有明显浓聚造影剂钆注射后头颅MRI的T1加权图像：把C11-厄洛替 主要终点：主要终点：PFS 次要终点：次要终点：ORR，6个月生存率，个月生存率，1年生存率，安全性数据年生存率，安全性数据 颅内病灶颅内病灶 PD或或 出现脑转移症状出现脑转移症状厄洛替尼厄洛替尼150mg/天天 一线含铂双药治疗一线含铂双药治疗26个个 周期后颅外病灶无进展周期后颅外病灶无进展 伴有无症状脑转移的伴有无症状脑转移的 NSCLC 腺癌或腺癌或 EGFR 活性突变活性突变（n=48）厄洛替尼二线治疗EGFR突变或腺癌脑转移的NSCLC患者研究（CTONG 0803）YL Wu,C.Zhou,et al.Annals of Oncology 0:1-7,2012 主要终点：PFS 颅内病灶 PD厄洛替尼 Wu YL 2011 WCLCWu YL 2011 ASCO abstract 7605野生型野生型(n=15)外显子外显子19缺缺失失(n=4)L858R突突变变(n=4)未知未知(n=25)总计总计(n=48)CR00112(4.2%)PR5411626(54.2%)ORR5421728(58.3%)SD20158(16.7%)DCR7432236(75.0%)PD801211(22.9%)未评估00011(2.1%)客观缓解率高达客观缓解率高达58.3%,疾病控制率高达疾病控制率高达75.0%Wu YL 2011 WCLCWu YL 2011 ASCOITTITT人群人群PFSPFS（颅内）长达（颅内）长达10.110.1个月个月 OS OS长达长达18.918.9个月个月YL Wu,C.Zhou,et al Annals of Oncology 0:1-7,2012ITT人群PFS（颅内）长达10.1个月 OS长达18.9James,w et al.J Clin Oncol.2013 Mar 1;31(7):895-902共有共有17个进行了个进行了EGFR检测，检测，9例例EGFR突变型，突变型，8例例EGFR野生型野生型NSCLC脑转移患者脑转移患者(N=40)接受全脑放疗特罗凯接受全脑放疗特罗凯 150 mg/day 特罗凯特罗凯 150mg/day 1周周特罗凯特罗凯维持至维持至PD特罗凯同步全脑放疗治疗特罗凯同步全脑放疗治疗NSCLC脑转移的脑转移的II期研究期研究James,w et al.J Clin Oncol.OS颅内PFSOS=11.8个月OS1.00.80.60.40.2061218243036 42iPFS=8.0个月CNS无进展生存率无进展生存率1.00.80.60.40.2061218243036 42时间时间(月月)时间时间(月月)特罗凯同步全脑放疗治疗特罗凯同步全脑放疗治疗NSCLC脑转移的脑转移的II期研究期研究james,w et al.J Clin Oncol.2013 Mar 1;31(7):895-902中位随访时间 28.5个月OS颅内PFSOS=11.8个月OS1.00.80.60.419.1m vs 9.3m12.3m vs 5.2mOS颅内PFS1.00.80.60.40.261218 24 30 36 421.00.80.60.40.261218 24 30 36 42OSPFS时间时间(月月)时间时间(月月)突变型突变型(n=9)野生型野生型(n=8)突变型突变型(n=9)野生型野生型(n=8)James,w et al.J Clin Oncol.2013 Mar 1;31(7):895-902特罗凯同步放疗治疗特罗凯同步放疗治疗EGFREGFR突变型脑转移患者突变型脑转移患者 生存获益更明显生存获益更明显19.1m vs 9.3m12.3m vs 5.2mOS颅2015WCLC2015WCLCAZD3759AZD3759治疗非小细胞肺癌脑及治疗非小细胞肺癌脑及脑膜转移的脑膜转移的EGFREGFR抑制剂人体药抑制剂人体药代动力学，有效剂量及中枢神代动力学，有效剂量及中枢神经系统穿透性数据经系统穿透性数据Kan Chen et al.2015 WCLC MINI10.13 2015WCLCAZD3759治疗非小细胞肺癌脑及脑膜转AZD3759是一种对中枢神经系统具有穿透性，针对L858R突变和19del作用的口服EGFR抑制剂。AZD3759具有较强的主动渗透性。AZD3759在小鼠中枢神经系统中能有效分布，明显高于其他EGFRTKI药物。利用微剂量PET在猴模型中以11C标记的AZD3759被脑组织摄取迅速而均匀。临床前数据临床前数据Kan Chen et al.2015 WCLC MINI10.13 临床前数据Kan Chen et al.2015 WCLC 在小鼠脑转移模型中应用在小鼠脑转移模型中应用AZD3759AZD3759，病灶明显缩小，病灶明显缩小脑转移模型中肿瘤生长曲线脑转移模型的影像脑转移模型通过颅内注射荧光素酶标记的PC-9细胞而建立。Kan Chen et al.2015 WCLC MINI10.13 在小鼠脑转移模型中应用AZD3759，病灶明显缩小脑转移模型正在进行的评估正在进行的评估AZD3759AZD3759抗肿瘤活性抗肿瘤活性I I期临床试验期临床试验*仅颅外病灶可测仅颅内病灶可测#初次评估即发现颅内进展靶病灶较基线的最大变化AZD3759治疗脑转移I期临床试验，可见病灶明显缩小病例13：患者，男，68岁，确诊为晚期非小细胞肺癌，EGFR M+，既往接受过培美曲塞治疗，在用药6周后，颅内病灶缩小36%抗肿瘤活性Kan Chen et al.2015 WCLC MINI10.13 正在进行的评估AZD3759抗肿瘤活性I期临床试验*仅颅外病