肺癌子标记物培训ppt课件

肺癌子肺癌子标记标记物物肺癌子标记物1分子标志物对于分子标志物对于NSCLC的重要性的重要性n尽管TNM分期是目前指导治疗、判断预后的主要依据，但存在明显不足建立在影像学和病理学诊断基础之上难以发现肺癌早期的微观变化不能精确反应肿瘤生物学特性n同一分期接受相同治疗患者的生存个体差异很大，提示存在其他独立于传统TNM分期的影响预后的因素分子标志物分子标志物肺部肿瘤学.上海科学技术出版社 2008年9月第一版.2肺癌子标记物分子标志物对于NSCLC的重要性尽管TNM分期是目前指导治疗2NSCLCNSCLC分子标志物的分类分子标志物的分类分子标志物的分类分子标志物的分类1 肺癌基因肺癌基因/蛋白质的异常变化与预后蛋白质的异常变化与预后n肿瘤增殖通路异常活化肿瘤增殖通路异常活化C-erbB基因基因(EGFR/HER-2)C-Met基因C-Kit基因Ras基因基因(K-ras)细胞周期素(CCNs)增殖细胞核抗原(PCNA)与Ki-67n肿瘤生长抑制通路受阻肿瘤生长抑制通路受阻CIP/KIP基因INK4基因Rb基因n肿瘤凋亡通路受阻肿瘤凋亡通路受阻P53基因Bcl-2基因n肿瘤血管生成通路肿瘤血管生成通路血管生成因子(VEGF)微血管密度n肿瘤侵袭与转移通路肿瘤侵袭与转移通路粘连分子基质金属蛋白酶(MMPs)肺部肿瘤学.上海科学技术出版社 2008年9月第一版.3肺癌子标记物NSCLC分子标志物的分类1 肺癌基因/蛋白质的异常变3NSCLCNSCLC分子标志物的分类分子标志物的分类分子标志物的分类分子标志物的分类2 肺癌治疗相关基因与预后肺癌治疗相关基因与预后n多药耐药基因-1(MDR-1)n多药耐药相关蛋白(MRP)n谷胱甘肽S-转移酶(GST)nDNA修复基因修复基因核糖核苷还原酶核糖核苷还原酶M1基因基因(RRM1)切除修复交叉互补组切除修复交叉互补组1基因基因(ERCC1)n微管蛋白肺部肿瘤学.上海科学技术出版社 2008年9月第一版.4肺癌子标记物NSCLC分子标志物的分类2 肺癌治疗相关基因与预后多4NCCN指南认为证据最有力的生物标记物指南认为证据最有力的生物标记物NCCN肿瘤学临床实践指南(中国版)2010年第一版.1.EGFR2.K-ras3.ERCC14.RRM15肺癌子标记物NCCN指南认为证据最有力的生物标记物NCCN肿瘤学临床实践51.EGFR基因基因n一种跨膜受体1位于：人第7号染色体短臂7p1214区长度:192kbp(碱基对)组成：28个外显子nEGF结合于胞外结构域形成受体二聚体二聚体并激活胞内酪氨酸激酶结构域，引发激酶自磷酸化和下游分子的磷酸化，激活包括增殖和存活在内的多种细胞功能2n近80%-85%的NSCLC患者可检测到EGFR，其表达水平在一个连续的范围中差异很大21.肿瘤生物免疫靶向治疗.上海科学技术出版社 2006年第一版.2.NCCN肿瘤学临床实践指南(中国版)2010年第一版.6肺癌子标记物1.EGFR基因一种跨膜受体11.肿瘤生物免疫靶向治疗.6EGFR信号传导通路信号传导通路7肺癌子标记物EGFR信号传导通路7肺癌子标记物7表述表述EGFR状态的三种方法状态的三种方法EGFR蛋白表达蛋白表达 IHCEGFR基因拷贝数基因拷贝数FISHEGFR基因突变基因突变PCR与测序8肺癌子标记物表述EGFR状态的三种方法EGFR蛋白表达 EGFR基因拷贝8EGFR IHC：膜染色：膜染色*10%肿瘤细胞的肿瘤肿瘤细胞的肿瘤不完全膜及细胞质染色完全膜染色*任何强度Tsao M-S,et al.N Engl J Med 2005;353:133144.9肺癌子标记物EGFR IHC：膜染色*10%肿瘤细胞的肿瘤不完全膜及细9EGFR-TKI的疗效与的疗效与EGFR IHC状态：状态：ORR1.Tsao M-S,et al.N Engl J Med 2005;353:133144.2.Hirsch FR,et al.J Clin Oncol 2006;24:50345042.二线治疗ORR (%)P值IHC阳性IHC阴性厄洛替尼1(BR21)11.3(12/106)3.8(3/80)0.10吉非替尼2(ISEL)8.2(13/158)1.5(1/66)NRNR=未报道10肺癌子标记物EGFR-TKI的疗效与EGFR IHC状态：ORR1.T10EGFR-TKI的疗效与的疗效与EGFR IHC状态：状态：OS交互检验交互检验 p=0.05时间(月)0.00.20.40.60.81.00 2 4 6 8 10 12 14 16吉非替尼安慰剂 时间(月)0.00.20.40.60.81.00 2 4 6 8 10 12 14 16ISEL IHC+veISEL IHC-ve吉非替尼安慰剂 Cox:p=0.13HR=0.77(0.56,1.08)Cox:p=0.14HR=1.57(0.86,2.87)0618122430时间(月)0.00.20.40.60.81.0厄洛替尼(n=117)安慰剂(n=68)Log-rank:p=0.02HR=0.68(0.49,0.94)BR.21 IHC+veBR.21 IHC-ve0.00.20.40.60.81.00618122430时间(月)厄洛替尼(n=93)安慰剂(n=48)Log-rank:p=0.70HR=0.93(0.63,1.36)生存概率生存概率生存概率生存概率交互检验交互检验 p=0.2511肺癌子标记物EGFR-TKI的疗效与EGFR IHC状态：OS交互检验 11EGFR FISH 分类分类二体性高多体性三体性基因扩增Cappuzzo F,et al.J Natl Cancer InstI 2005;97:643655.12肺癌子标记物EGFR FISH 分类二体性高多体性三体性基因扩增Capp12EGFR-TKI的疗效与的疗效与EGFR FISH状态：状态：ORR二线治疗客观缓解率(%)p 值FISH 阳性FISH 阴性厄洛替尼1(BR21)20(5/25)2.4(1/41)0.03吉非替尼2(ISEL)16.4(11/67)3.2(5/155)NRNR=未报道1.Tsao M-S,et al.N Engl J Med 2005;353:133144.2.Hirsch FR,et al.J Clin Oncol 2006;24:50345042.13肺癌子标记物EGFR-TKI的疗效与EGFR FISH状态：ORR二线治13EGFR-TKI的疗效与的疗效与EGFR FISH状态：状态：OS交互检验交互检验 p=0.045交互检验交互检验 p=0.10ISEL FISH+veCox:p=0.07HR=0.61(0.36,1.04)0.00.20.40.60.81.00481216吉非替尼安慰剂时间(月)ISEL FISH-veCox:p=0.42 HR=1.16(0.81,1.64)0.00.20.40.60.81.00481216吉非替尼安慰剂 时间(月)时间(月)Log-rank:p=0.008HR=0.44(0.23,0.82)BR21 FISH+ve0.00.20.40.60.81.00612183024厄洛替尼(n=32)安慰剂(n=24)Log-rank:p=0.59HR=0.85(0.48,1.51)BR21 FISH-ve时间(月)0.00.20.40.60.81.00612183024厄洛替尼(n=45)安慰剂(n=24)生存概率生存概率生存概率生存概率14肺癌子标记物EGFR-TKI的疗效与EGFR FISH状态：OS交互检验14FISH+人群中的人群中的PFS EGFR-TKIEGFR-TKI vs.vs.多西他赛多西他赛多西他赛多西他赛 (INTEREST)(INTEREST)吉非替尼多西他赛事件数/总数593/659544/657进展率90.0%82.8%中位PFS(月)2.22.76个月PFS率19%18%04812162024283236400.00.20.40.60.81.0时间(月)无进展生存概率协变量的COX分析HR(95%CI)=1.04(0.93,1.18)p=0.4658HR1代表易瑞沙进展风险更低Kim ES,et al.Lancet 2008;372:1809-1818.15肺癌子标记物FISH+人群中的PFS EGFR-TKI vs.多西15FISH+CT+西妥昔单抗 (n=49)CT(n=53)FISH CT+西妥昔单抗 (n=82)CT(n=95)FISH+人群中的人群中的OS EGFR-MAB+EGFR-MAB+化疗化疗化疗化疗 vs.vs.化疗化疗化疗化疗(FLEX)(FLEX)OByrne KJ,et al.ASCO 2009 Abstract 8007.全组中位OS(月)1年生存率(%)CT+西妥昔单抗(n=557)11.347CT(n=568)10.142HR=0.87(95%CI;0.761.0)p=0.04时间 (月)生存概率(%)100806040200061218243016肺癌子标记物FISH+FISH+人群中的OS EGFR-MAB+化16临床人口学特征与临床人口学特征与EGFR突变的分布突变的分布腺癌腺癌其他不吸烟不吸烟吸烟亚裔亚裔其他女性女性男性突变发生率(%)Mitsudomi T and Yatabe Y.FEBS Journal 2010;277:301-308.17肺癌子标记物临床人口学特征与EGFR突变的分布腺癌其他不吸烟吸烟亚裔其他17腺癌、不或少吸烟的亚裔患者中腺癌、不或少吸烟的亚裔患者中EGFR突变率突变率Mok T.Presented at ESMO 2008.0102030405060708049.063.060.057.160.746.957.860.256.768.5EGFR基因突变率(%)男女PS 0/1PS 2不吸烟曾吸烟局部晚期转移性65岁总体突变率：总体突变率：59.7%18肺癌子标记物腺癌、不或少吸烟的亚裔患者中EGFR突变率Mok T.Pr18EGFR-TKI+化疗的疗效与化疗的疗效与EGFR突变状态突变状态(TRIBUTE)(TRIBUTE)一线治疗ORR(%)p值厄洛替尼+化疗化疗EGFR突变+53(8/15)21(3/14)0.01EGFR突变-18(18/99)27(27/99)化疗化疗 PFSNEJ002研究研究(N=224)1.00.80.60.40.20.00时间(月)9PFS概率1827HR=0.30 95%CI=0.22-0.41P0.001(10.8 vs.5.4m)WJTOG 3405研究研究(N=172)时间(月)0102030401.00.80.60.40.20.0HR=0.48995%CI=0.336-0.710P0.0001(9.2 vs.6.3m)PFS概率048121620240.00.80.20.40.61.0PFS概率时间(月)吉非替尼(n=132)卡铂/紫杉醇(n=129)HR=0.4895%CI=0.36-0.64P化疗 PFSNEJ021EGFR突变的一线治疗：突变的一线治疗：TKI化疗化疗 ORRMok T.Presented at ESMO 2008.Maemondo M,et al.NEJM 2010;362:2380-2388.Mitsudomi T,et al.Lancet Oncol.2009.ORR(%)P=0.0001P0.0001P化疗 ORRMok22EGFR无突变的一线治疗：无突变的一线治疗：TKI化疗化疗EGFR无突变亚组无突变亚组HR=2.8595%CI=2.05-3.98P0.0001PFS概率0481216200.00.20.40.60.81.0吉非替尼(n=91)卡铂/紫杉醇(n=85)时间(月)ORR(%)P=0.0013 Mok T.Presented at ESMO 2008.23肺癌子标记物EGFR无突变的一线治疗：TKI化疗EGFR无突变亚23不经选择人群不经选择人群的一线治疗，的一线治疗，TKI一线标准化疗一线标准化疗(TORCH)(TORCH)Gridelli C,et al.ASCO 2010 Abstract 7508.时间(月)生存概率HR=1.36(95%Cl=1.12-1.65)Log-rank test p=0.002吉西他滨/顺铂：中位OS 12.0个月厄洛替尼：中位OS 8.5个月0.00.20.40.60.81.0061218243036中位随访12.9个月24肺癌子标记物不经选择人群的一线治疗，TKI阴性阴性(IALT)(IALT)Olaussen KA,et al.NEJM 2006;355:983-991.ERCC1阳性率：阳性率：44%(335/761)39肺癌子标记物未接受围手术期化疗患者，ERCC1阳性阴性(IAL39吉西他滨顺铂治疗不可手术切除局部晚期吉西他滨顺铂治疗不可手术切除局部晚期NSCLC：ERCC1低表达低表达高表达高表达ERCC1 低表达(n=28)高表达(n=28)中位OS(周)61.620.4HR=0.32(95%CI;0.140.71)Log-rank p=0.009Lord RVN,et al.Clin Cancer Res 2002;8:2286-2291.IIIB/IV期期NSCLC(N=56)1.00.80.60.40.20.0020406080100120ERCC1 mRNA 中位值6.7时间(周)生存概率40肺癌子标记物吉西他滨顺铂治疗不可手术切除局部晚期NSCLC：ERCC140接受含吉西他滨化疗后的生存期：接受含吉西他滨化疗后的生存期：ERCC 1低表达低表达高表达高表达 (III(III期研究期研究期研究期研究)ERCC1低表达ERCC1高表达1.00.80.60.40.2048121620r=-0.39P=0.003生存概率时间(月)III-IV期期NSCLC(N=160)50%接受吉西他滨顺铂治疗接受吉西他滨顺铂治疗50%接受吉西他滨单药治疗接受吉西他滨单药治疗Reynolds C,et al.J Clin Oncol 2009;27(34):5808-5815.41肺癌子标记物接受含吉西他滨化疗后的生存期：ERCC 1低表达41辅助化疗：辅助化疗：ERCC1阴性患者获益阴性患者获益，阳性者无获益阳性者无获益(IALT)(IALT)ERCC1-中位OS(月)1年生存率(%)辅助化疗(n=224)5647空白对照(n=202)4239HR=0.65(95%CI;0.500.86)p=0.002ERCC1+中位OS(月)1年生存率(%)辅助化疗(n=165)5040空白对照(n=170)5546HR=1.14(95%CI;0.841.55)p=0.40Olaussen KA,et al.NEJM 2006;355:983-991.ERCC1-ERCC1+时间(年)生存概率(%)时间(年)生存概率(%)100806040200012345100806040200012345空白对照辅助化疗空白对照辅助化疗42肺癌子标记物辅助化疗：ERCC1阴性患者获益，阳性者无获益(IALT424.RRM 1n编码核糖核苷酸还原酶调节亚基的基因，在核苷酸转变为脱氧核苷酸的过程中起着至关紧要的作用n见于所有的肿瘤细胞，其表达水平在一个连续的范围中差异很大n在完全切除的，未接受过围手术期化疗或放疗的在完全切除的，未接受过围手术期化疗或放疗的NSCLC患者中，患者中，RRM1 mRNA水平是生存预后指标水平是生存预后指标nRRM1表达水平吉西他滨的耐药有关表达水平吉西他滨的耐药有关NCCN肿瘤学临床实践指南(中国版)2010年第一版.43肺癌子标记物4.RRM 1编码核糖核苷酸还原酶调节亚基的基因，在核苷酸43未化疗的未化疗的早期早期NSCLC患者的生存期：患者的生存期：RRM 1高表达高表达低表达低表达Zheng Z,et al.NEJM 2007;356:800-808.I期期NSCLC(N=187)020406080100DFS 概率(%)时间(月)024487296120RRM1高表达(40.5)RRM1低表达(40.5)RRM1低表达(44接受含吉西他滨化疗后的生存期：接受含吉西他滨化疗后的生存期：RRM 1低表达低表达高表达高表达Ceppi P,et al.Ann Oncol 2006;17:1818-1825.41例例IV期，期，20例例III期期(N=61)70%接受吉西他滨顺铂治疗接受吉西他滨顺铂治疗；30%接受吉西他滨单药治疗接受吉西他滨单药治疗时间(月)生存概率低表达(高45接受含吉西他滨化疗后的生存期：接受含吉西他滨化疗后的生存期：RRM 1低表达低表达高表达高表达 (III(III期研究期研究期研究期研究)Reynolds C,et al.J Clin Oncol 2009;27(34):5808-5815.III-IV期期NSCLC(N=160)50%接受吉西他滨顺铂治疗接受吉西他滨顺铂治疗50%接受吉西他滨单药治疗接受吉西他滨单药治疗RRM1低表达RRM1高表达1.00.80.60.40.2048121620r=-0.41P=0.001生存概率时间(月)46肺癌子标记物接受含吉西他滨化疗后的生存期：RRM 1低表达高46RRM 1与与ERCC 1正相关正相关，与，与EGFR不相关不相关1-2nIII期研究也证实，RRM1表达与ERCC1表达呈正相关(r=0.36；P=0.003)21.Ceppi P,et al.Ann Oncol 2006;17:1818-1825.2.Reynolds C,et al.J Clin Oncol 2009;27(34):5808-5815.40302010005101520ERCC1RRM1r5=0.624P 0.0547肺癌子标记物RRM 1与ERCC 1正相关，与EGFR不相关1-2III47RRM 1与与ERCC 1低表达低表达 vs.其他其他Ceppi P,et al.Ann Oncol 2006;17:1818-1825.生存概率1.00.80.60.40.20.0010203040506070时间(月)两者皆低表达其他P=0.002348肺癌子标记物RRM 1与ERCC 1低表达 vs.其他Ceppi P,48RRM 1和和/或或ERCC 1低表达低表达 vs.其他其他Ceppi P,et al.Ann Oncol 2006;17:1818-1825.1.00.80.60.40.20.0010203040506070时间(月)至少一个低表达其他P=0.0216生存概率49肺癌子标记物RRM 1和/或ERCC 1低表达 vs.其他Ceppi 49NSCLC治疗中分子标记物的分类和意义：总结治疗中分子标记物的分类和意义：总结nEGFR、K-ras、ERCC1与RRM1是目前与NSCLC治疗最相关的标记物nEGFR中最重要的是标记物是突变，中最重要的是标记物是突变，而非基因扩增或蛋白表达EGFR-TKI一线治疗突变患者已经得到NCCN/ASCO的共同推荐nK-ras突变突变与EGFR突变相互排斥，是是EGFR-TKI疗效的负面预测因素疗效的负面预测因素K-ras突变与EGFR-MAB联合化疗对于NSCLC的治疗没有预测价值n尽管未化疗的ERCC1阳性阳性/RRM1阳性阳性患者生存期均分别长于阴性患者，但阳性患者常耐药于含铂常耐药于含铂/含吉西他滨化疗含吉西他滨化疗RRM 1与ERCC 1呈明显地正相关，而与EGFR不相关n更好地掌握患者的分子标记物特征有助于更好地开展个体化治疗更好地掌握患者的分子标记物特征有助于更好地开展个体化治疗50肺癌子标记物NSCLC治疗中分子标记物的分类和意义：总结EGFR、K-r50感感谢谢关关注注51肺癌子标记物感谢关注51肺癌子标记物51