肺癌与免疫相关进展课件

肺癌与免疫相关进展肺癌与免疫相关进展1August2012RadiotherapyConcurrenttherapy6MV-X30Gy/5flivermetastasesIpilimumab3mg/kgivq3w3csGoldenEB,etal、CancerImmunologyResearch,2013,1(6):365-372、August 2012 RadiotherapyConcur2abscopaleffect远隔效应GoldenEB,etal、CancerImmunologyResearch,2013,1(6):365-372、markedincreaseinCD8+andTIA-1+(细胞毒性颗粒的标志)abscopal effect远隔效应Golden E B3SBRT与免疫相关理论基础SBRT与免疫相关研究 北肿初步研究结果123SBRT与免疫相关理论基础SBRT与免疫相关研究 北肿初步研4CancerImmunoeditingEliminationEquilibriumEscape系统识别“非己”,释放细胞因子激活获得性免疫应答:NK细胞释放IFN-增强巨噬细胞毒性与促进树突状细胞成熟。抗原呈递细胞通过释放肿瘤抗原激活T细胞效应,产生获得性免疫。未能清除的非己细胞存活。细胞低水平表达共刺激分子(如B7、1与B7、2),高水平表达协同抑制分子(如B7-H1,即PD-L1)。通过三种方式:(1)突变来减少刺激免疫反应的抗原表达;(2)丧失表达NHC-I类蛋白,使抗原无法呈递给免疫系统;(3)有其他抗原处理途径使抗原无法结合MHC-I类分子。Jing Zheng et al,BioMed Researh International,2013、Cancer ImmunoeditingEliminatio5TherapiesthatMightAffecttheCancer-ImmunityCycleChenDS,MellmanI、Oncologymeetsimmunology:thecancer-immunitycycle、J、Immunity,2013,39(1):1-10、Therapies that Might Affect th6T细胞免疫的双信号平衡T细胞免疫的双信号平衡7放疗对内源性免疫系统作用u增加肿瘤微环境中淋巴细胞;u通过上调肿瘤抗原表达增强肿瘤识别与杀伤u诱导免疫调节途径u细胞因子发挥重要作用:TNF-、IFN-;CD8+T细胞与CD4+T细胞浸润与NK1、1+NK细胞uCTLA-4:一种细胞毒性CD8+T细胞的负性调节因子,刺激CTL抗肿瘤免疫作用u放疗联合CTLA-4拮抗剂显著减少肿瘤浸润淋巴细胞能动性,使其更强作用于肿瘤病灶。Jing Zheng et al,BioMed Researh International,2013、放疗对内源性免疫系统作用增加肿瘤微环境中淋巴细胞;细胞因子发8放疗对内源性免疫系统作用肿瘤相关抗原与抗原呈递:uCTL与树突状细胞(DCs)uMHC-I类分子与II类分子u免疫调节剂:HMGB-1与TLRsu调节性T细胞(Treg细胞)Jing Zheng et al,BioMed Researh International,2013、放疗对内源性免疫系统作用肿瘤相关抗原与抗原呈递:Jing Z9放疗+免疫治疗=？放放疗/SBRT免疫刺激免疫刺激免疫治免疫治疗更高更高疗效？效？放疗+免疫治疗=？放疗/SBRT免疫治疗更高疗效？10Michael B、Bernstein,et al、Perspectives、2016、Michael B、Bernstein,et al、PSBRT与免疫相关理论基础SBRT与免疫相关研究 北肿初步研究结果123SBRT与免疫相关理论基础SBRT与免疫相关研究 北肿初步研12局部放疗联合GM-CSF治疗IV期实体瘤患者远隔效应RT:3、5Gy*10fGM-CSF皮下注射125g/mqdx14d Golden,et al、Lancet Oncol 2015;16:795803局部放疗联合GM-CSF治疗IV期实体瘤患者远隔效应RT:1318例NSCLC,2例CR(非照射病灶完全消失),),2例PR(非照射病灶最大径缩小30%以上)。Golden,et al、Lancet Oncol 2015;16:795803局部放疗联合GM-CSF治疗IV期实体瘤患者远隔效应18例NSCLC,2例CR(非照射病灶完全消失),2例PR(14治疗相关毒副反应Golden,et al、Lancet Oncol 2015;16:795803局部放疗联合GM-CSF治疗IV期实体瘤患者远隔效应治疗相关毒副反应Golden,et al、Lancet 15发生远隔效应患者预后好(中位OS:20、98个月 vs、8、33个月)Golden,et al、Lancet Oncol 2015;16:795803局部放疗联合GM-CSF治疗IV期实体瘤患者远隔效应发生远隔效应患者预后好(中位OS:20、98个月 vs、16SBRT联合免疫相关研究Michael B、Bernstein,et al、Perspectives、2016、SBRT联合免疫相关研究Michael B、BernsteOngoingtrialsofSBRTandimmunotherapyInstitution/GroupPhaseEligibilityRadiotherapyImmunotherapypletedNetherlandsCancerInstituteNCT00879866IbMetastaticNSCLC;diseasecontrolwithfirst-linepalliativechemotherapy5Gyx4Dose-escalatedNHS-IL2on3consecutivedaysq3weekrecruitingThomasJeffersonUniversityIMetastaticorrecurrentsolidtumor(NSCLC,H&N,RCC,skin,melanoma)8Gyx1or4Gyx5MK-3475IVQ21duntilPDorunacceptabletoxicityUniversityofPennsylvaniaNCT02303990IMetastaticmelanomaorNSCLCthatfailedantiPD-1therapyNotstartedPembrolizumab(schedulenotstated)MDAndersonI/IIMetastaticsolidtumorwith1priortherapy;lung,liver,oradrenallesionamenabletoSBRT12、5Gyx4or6Gyx10Dose-escalatedIpilimumabx4cs(Q3w)startingdose3mg/kgIVNewYorkUniversityIIMetastaticNSCLCwithd1priortherapy;2measurablediseasesites6Gyx5Ipilimumab3mg/kgIVx4cs(Q3w)Ongoing trials of SBRT and imm18SBRT联合免疫治疗肺癌的临床试验(进行中)试验名称及开始时间研究时期招募人群放疗方案PD-1/PD-L1药物NCT02221739(2014、06)II期转移性NSCLC30Gy/5fIpilimumab3mg/kgivq3wNCT02239900(2014、09)I/II期转移性NSCLC50Gy/4fIpilimumab3mg/kgivq3wNCT02303990(2014、11)I期转移性癌SBRT,具体未公布Pembrolizumab/MK-3475NCT02318771(2014、12)I期进展或转移性NSCLC20Gy/4f;8Gy/1fPembrolizumab/MK-3475NCT02407171(2015、03)I/II期转移性NSCLC30Gy/5f;30Gy/3fPembrolizumab/MK-3475NCT02400814(2015、09)I期进展或转移性NSCLCSBRT,2-3f/w,1、5-2wMPDL3280A1200mgivq3wNCT02463994(2015、10)0期转移性NSCLCSBRT,具体未公布MPDL3280A1200mgivq3wNCT02587455(2015、10)I期胸部肿瘤Palliative RadiotherapyPembrolizumab/MK-3475NCT02623595(2015、11)II期转移性NSCLC50Gy/5fGM-CSF100g/mi、h、qdx14dSBRT联合免疫治疗肺癌的临床试验(进行中)试验名称及开始时191、MurineLewislungcarcinoma(LLC)C57Bl/6mice(A)Mousemodel(LLCinC57/Bl6)studydesign(B)ObservedtumorgrowthinhibitionHeuvelMMVD,etal、JournalofTranslationalMedicine,2015,13(1):32-32、放疗联合NHS-IL2免疫治疗对肿瘤生长抑制作用最明显放疗与免疫临床前研究1、Murine Lewis lung carcinoma20放疗疗效依赖于宿主对IFN-I的应答反应IFNAR1KO:IFN-receptor-1knockout基因敲除ByronC、Burnette,etal、CancerRes;2011,71(7);248896 放疗疗效依赖于宿主对IFN-I的应答反应IFNAR1 KO212、C57BL/6micemodel:放疗延迟LL/C肿瘤生长,消除CTL减慢TGDX-rayirradiation:30Gyatdoserateof1、3Gy/minLL/C:Lewislungcarcinoma路易斯肺癌细胞CTL:cytotoxicTlymphocytes细胞毒性T淋巴细胞TGD:tumorgrowthdelay肿瘤生长延迟YuyaYoshimoto,etal、PLoSONE2014,9(3):e92572、doi:10、1371/journal、pone、0092572放疗与免疫临床前研究2、C57BL/6 mice model:放疗延迟LL222、C57BL/6micemodel:RadiationdelaysLL/CtumorgrowthandCTLA-4antibody-mediatedimmunomodulationincreasesTGDYuyaYoshimoto,etal、PLoSONE2014,9(3):e92572、doi:10、1371/journal、pone、0092572X-rayirradiation:30Gyatdoserateof1、3Gy/minLL/C:Lewislungcarcinoma路易斯肺癌细胞CTL:cytotoxicTlymphocytes细胞毒性T淋巴细胞TGD:tumorgrowthdelay肿瘤生长延迟放疗与免疫临床前研究2、C57BL/6 mice model:Radiati233、不同放疗剂量分割方式联合CTLA-4拮抗剂产生远隔效应放疗与免疫临床前研究3、不同放疗剂量分割方式联合CTLA-4拮抗剂产生远隔效应放24Optimal:8Gyx3f3、不同放疗剂量分割方式联合CTLA-4拮抗剂产生远隔效应放疗与免疫临床前研究Optimal:8Gyx3f3、不同放疗剂量分割方式联合C254、mRNA-肿瘤疫苗联合放疗可有效抑制肺癌细胞生长,延长生存LLCtumor(Lewislungcarcinoma)/Bl57/cmRNA-basedcancervaccinesRadiation:36Gy/3fMariolaFotin-Mleczek,etal、RadiationOncology2014,9:180LLC:lowimmunogenicandradioresistant4、mRNA-肿瘤疫苗联合放疗可有效抑制肺癌细胞生长,延长26联合治疗后LLC肿瘤中浸润性免疫细胞增加MariolaFotin-Mleczek,etal、RadiationOncology2014,9:180联合治疗后LLC肿瘤中浸润性免疫细胞增加Mariola Fo27SBRT与免疫相关理论基础SBRT与免疫相关研究 北肿初步研究结果123SBRT与免疫相关理论基础SBRT与免疫相关研究 北肿初步研28第二部分:SBRT与CFRT治疗前后NSCLC患者外周血淋巴细胞亚群比例的变化背景及目的1研究对象与方法2结果与讨论3结论4第二部分:SBRT与CFRT治疗前后NSCLC患者外周血背景病理确诊的NSCLC患者(包括腺癌、鳞癌、大细胞癌等);ECOG评分为0-2分;年龄18岁;接受胸部单纯放疗,有可测量的病灶;如既往接受过化疗,要求度过骨髓抑制期且复查骨髓功能恢复;肺功能良好;排除免疫系统相关疾病,如系统性红斑狼疮等;排除放疗禁忌,无严重内科合并症、活动性感染或脏器功能不全等;能够理解并签署知情同意书。研究对象(2012年6月至2015年12月,SBRT/CFRT)入组标准:33/54页病理确诊的NSCLC患者(包括腺癌、鳞癌、大细胞癌等);研合并免疫相关性疾病的患者需排除;放疗前7天至放疗结束30天内应用明确影响免疫功能药物者需排除;淋巴细胞亚群检测不在规定时间范围内者需排除;妊娠或哺乳期妇女需排除;曾患恶性肿瘤者需排除;曾接受过胸部放疗者需排除。研究对象排除标准:34/54页合并免疫相关性疾病的患者需排除;研究对象排除标准:34/5方案具体步骤说明首次放疗前0-7天留取外周血SBRT或者CFRT末次放疗后0-30天留取外周血评效、随访与统计分析研究方法35/54页流式细胞术淋巴细胞亚群方案具体步骤说明首次放疗前0-7天留取外周血SBRT或者CF第二部分:SBRT与CFRT治疗前后NSCLC患者外周血淋巴细胞亚群比例的变化背景及目的1研究对象与方法2结果与讨论3结论4第二部分:SBRT与CFRT治疗前后NSCLC患者外周血背景结果:患者特征(表1)项目SBRT组CFRT组例数1143年龄77、006、2161、8810、06性别男性n(%)8(72、70%)34(79、10%)女性n(%)3(27、30%)9(20、90%)ECOG评分(0:1)6:519:24病理类型非小细胞癌1143鳞癌530腺癌511其他12分期I期10(T1-2aN0M0)3II期1(T2bN0M0)4III期021IV期015照射GTV体积(cm3)27、5924、53124、86106、50剂量分割方式5-12、5Gy/f,48-60Gy/4-10f1、8-2、0Gy/f,50-70Gy/25-35f合用中成药物比例7/11(63、60%)24/43(55、80%)结果:患者特征(表1)项目SBRT组CFRT组例数1143年结果:SBRT与CFRT前后淋巴细胞总数及各亚群比例的变化淋巴细胞总数变化38/54页结果:SBRT与CFRT前后淋巴细胞总数及各亚群比例的变化淋结果:SBRT与CFRT前后淋巴细胞总数及各亚群比例的变化CD3+CD4+(T诱导/辅助)39/54页结果:SBRT与CFRT前后淋巴细胞总数及各亚群比例的变化CCD4+CD45RA+幼稚T细胞主要存在于淋巴结副皮质区,等待被APC呈递的抗原激活。照射范围不同SBRT:原发病灶更多Neoantigen释放,更多T细胞活化CFRT:原发病灶+淋巴结引流区淋巴结及淋巴管内的T细胞被杀死,血液循环中的T细胞进行补充淋巴细胞归巢与再循环SBRT:外周血CD4+比例升高CFRT:外周血CD4+比例下降Nakayama Y,et al、Intern Med 1995,34(10):959-965、Blomgren H,et al、Clin Oncol 1984,9(4):289-298、CD4+CD45RA+幼稚T细胞主要存在于淋巴结副皮质区,等结果:SBRT与CFRT前后淋巴细胞总数及各亚群比例的变化CD3+CD8+T抑制40/54页结果:SBRT与CFRT前后淋巴细胞总数及各亚群比例的变化C结果:SBRT与CFRT前后淋巴细胞总数及各亚群比例的变化CD19+B细胞亚群比例变化43/54页结果:SBRT与CFRT前后淋巴细胞总数及各亚群比例的变化C结果:SBRT与CFRT前后淋巴细胞总数及各亚群比例的变化CD8+CD28-Ts抑制性T细胞亚群比例变化46/54页结果:SBRT与CFRT前后淋巴细胞总数及各亚群比例的变化C结果:SBRT与CFRT前后淋巴细胞总数及各亚群比例的变化CD8+CD28+Tc细胞毒性T细胞亚群比例变化47/54页结果:SBRT与CFRT前后淋巴细胞总数及各亚群比例的变化C结果:放疗后1月评效pCFRT组1月评效:PR14例(32、60%),SD26例(60、50%),PD3例(7、00%)。pSBRT组1月评效:PR6例(54、55%),SD5例(45、45%),PD0例。pSBRT组患者:病灶直径缩小程度与与CD3+CD8+亚群比例升高程度呈正相关(pearson相关性0、614,p=0、044)。pCFRT组患者:病灶直径缩小程度与各项指标变化的相关性均无统计学意义。表1、放疗后1月病灶直径变化(p56)48/54页分组放疗前直径(cm)放疗后直径(cm)直径缩小(cm)p值SBRT3、5361、4262、7551、0220、7820、5080、0001CFRT5、1542、1284、4932、3260、6601、0800、0001结果:放疗后1月评效CFRT组1月评效:PR 14例(32、第二部分:SBRT与CFRT治疗前后NSCLC患者外周血淋巴细胞亚群比例的变化背景及目的1研究对象与方法2结果与讨论3结论4第二部分:SBRT与CFRT治疗前后NSCLC患者外周血背景感谢您的聆听！感谢您的聆听！44