肝硬化联合治疗美化课件

肝硬化肝硬化联合治合治疗美化美化肝硬化联合治疗美化肝硬化联合治疗美化肝硬化联合治疗美化着眼全1着眼全局，运筹千里宿主？宿主？宿主？宿主？2着眼全局，运筹千里宿主？宿主？215年急性感染急性感染急性感染急性感染慢性感染慢性感染慢性感染慢性感染肝硬化肝硬化肝硬化肝硬化死亡死亡死亡死亡5%-10%的慢性乙肝病毒感染者1 肝衰竭肝衰竭肝衰竭肝衰竭 （失代偿）（失代偿）（失代偿）（失代偿）30%的慢性乙肝患者2肝硬化的患者中，23%的患者在5年内进展到失代偿期1 肝癌肝癌肝癌肝癌(HCC)(HCC)肝移植肝移植肝移植肝移植1.Fattovich G et al.Hepatology 1995;21(1):77-82.2.Ikeda K et al.J Hepatol 1998.28(6):930-8.肝硬化患者的病毒感染史显著长于普通慢乙肝患者在自然情况下，从在自然情况下，从慢性感染到肝硬化慢性感染到肝硬化的过程可能的过程可能长至长至1515年年2 2315年急性感染慢性感染肝硬化死亡5%-10%的慢性乙肝病毒感急性感染急性感染急性感染急性感染慢性感染慢性感染慢性感染慢性感染肝硬化肝硬化肝硬化肝硬化死亡死亡死亡死亡 肝衰竭肝衰竭肝衰竭肝衰竭 （失代偿）（失代偿）（失代偿）（失代偿）30%的慢性乙肝患者2肝硬化的患者中，23%的患者在5年内进展到失代偿期1 肝癌肝癌肝癌肝癌(HCC)(HCC)肝移植肝移植肝移植肝移植肝硬化进展至失代肝硬化进展至失代偿期的自然病程也偿期的自然病程也需需3-53-5年年1.Fattovich G et al.Hepatology 1995;21(1):77-82.2.Ikeda K et al.J Hepatol 1998.28(6):930-8.15年5%-10%的慢性乙肝病毒感染者1 肝硬化患者的病毒感染史显著长于普通慢乙肝患者4急性感染慢性感染肝硬化死亡 肝衰竭 30%的慢性肝硬化肝硬化患者经治比例高替比夫定替比夫定 2007拉米夫定拉米夫定 1999阿德福韦酯阿德福韦酯2005恩替卡韦恩替卡韦2005目前我国已有四种核苷(酸）类似物上市，由于肝硬化患者病史长，加之治疗史复杂，造成肝硬化患者经治比例高，肝硬化患者经治比例高，病毒耐药可能性大病毒耐药可能性大5肝硬化患者经治比例高替比夫定 2007拉米夫定 阿德福韦酯恩乙肝肝硬化患者的特点小结持续感染损伤复杂治疗病史长期炎症损伤导致肝实质细胞减少，肝脏储备功能差6乙肝肝硬化患者的特点小结持续感染损伤复杂治疗病史长期炎症损伤着眼全局，运筹千里由于肝硬化患者感染时间长，治疗史复杂，导致体内HBV DNA长期承受免疫压力和药物压力，其进化情况与普通慢乙肝有差异进化情况与普通慢乙肝有差异7着眼全局，运筹千里由于肝硬化患者感染时间长，治疗史复杂，导致肝硬化患者的准种复杂度显著高于慢性HBV携带者和慢性乙肝患者LC：乙肝肝硬化患者ASC：慢性HBV携带者CHB:慢性乙型肝炎患者HBV HBV 准种复杂度准种复杂度(核苷酸水平核苷酸水平)HBV HBV 准种复杂度准种复杂度(氨基酸水平氨基酸水平)准种复杂度准种复杂度1.张欣欣.中华传染病杂志 2011年12月第29卷第12期.Article in press.8肝硬化患者的准种复杂度显著高于慢性HBV携带者和慢性乙肝患肝硬化患者的准种离散度显著高于慢性HBV携带者和慢性乙肝患者HBV HBV 准种离散度准种离散度(核苷酸水平核苷酸水平)HBV 准种离散度准种离散度(氨基酸水平氨基酸水平)准种离散度准种离散度LC：乙肝肝硬化患者ASC：慢性HBV携带者CHB:慢性乙型肝炎患者1.张欣欣.中华传染病杂志 2011年12月第29卷第12期.Article in press.9肝硬化患者的准种离散度显著高于慢性HBV携带者和慢性乙肝患着眼全局，运筹千里宿主宿主与与病毒病毒两方面的两方面的复杂性复杂性共同导致共同导致肝硬化治疗管理难于普通慢乙肝患者肝硬化治疗管理难于普通慢乙肝患者10着眼全局，运筹千里宿主与病毒两方面的复杂性共同导致10乙肝肝硬化的抗病毒治疗的目标1.中华医学会肝病学分会.中华肝脏病杂志.2011;19:13-24.2.EASL.Journal of Hepatology.2009;50:22724.代偿期治疗的代偿期治疗的目标目标延缓或降低肝功能失代偿和延缓或降低肝功能失代偿和HCCHCC的发生的发生失代偿期治疗的失代偿期治疗的目标目标改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求11乙肝肝硬化的抗病毒治疗的目标中华医学会肝病学分会.中华肝脏代偿期肝硬化患者代偿期肝硬化患者HBeAg(+)HBeAg(-)ALT不限不限HBV DNA104(05版指南为105）copies/ml103(05版指南为104）copies/ml代偿期肝硬化患者的抗病毒治疗指征不依据ALT水平，新版指南将HBV DNA降低了1log，治疗更积极乙肝肝硬化抗病毒治疗的适应证失代偿期肝硬化患者失代偿期肝硬化患者失代偿患者只要检出HBVDNA，不论ALT或AST是否升高，建议与时应用核苷（酸）类药物抗病毒治疗1.中华医学会肝病学分会.中华肝脏病杂志.2011;19:13-2412代偿期肝硬化患者HBeAg(+)HBeAg(-)ALT不限不在达到在达到 HBV DNA HBV DNA 低于检测下限、低于检测下限、ALT ALT 复常、复常、HBeAg HBeAg 血清学转换血清学转换后后,再巩固至少再巩固至少1 1 年年(经过至经过至少两次复查少两次复查,每次间隔每次间隔 6 6 个月个月)仍保持不变、且总疗程至少已仍保持不变、且总疗程至少已达达 2 2 年者年者,可考虑停药可考虑停药.需要较长期治疗需要较长期治疗,其停其停药标准尚不明确药标准尚不明确慢乙肝停药标准慢乙肝停药标准慢乙肝停药标准慢乙肝停药标准肝硬化停药标准肝硬化停药标准肝硬化停药标准肝硬化停药标准在达到在达到H BV DNA H BV DNA 低于检测下限、低于检测下限、ALT ALT 正常后正常后,至少在巩固至少在巩固 1 1 年年半半(经过至少经过至少 3 3 次复查次复查,每次每次间隔间隔 6 6 个月个月)仍保持不变、仍保持不变、且总疗程至少已达到且总疗程至少已达到 2 2 年半者年半者,可考虑停药可考虑停药需要长期治疗需要长期治疗,不能随不能随意停药意停药E E E E抗原阳性抗原阳性抗原阳性抗原阳性E E E E抗原阴性抗原阴性抗原阴性抗原阴性 肝硬化患者需要长期甚至终身抗病毒治疗代偿期代偿期代偿期代偿期失代偿期失代偿期失代偿期失代偿期 肝硬化患者肝脏储备功能差，一旦停药或出现耐药后易导致HBV DNA反跳，肝炎爆发，少数甚至出现肝功能失代偿，威胁生命。1.中华医学会肝病学分会.中华肝脏病杂志.2011;19:13-2413在达到 HBV DNA 低于检测下限、ALT 复常、HB抗病毒药物安全性与疗效的平衡对肝硬化患者尤为重要1.Fleischer RD,et al.Journal of Hepatology.2009;51:787791Fleischer RD&Lok AS(2009)：14抗病毒药物安全性与疗效的平衡对肝硬化患者尤为重要Fleis安全性问题在肝功能较差的肝硬化患者中值得关注乳酸肌酐清除率PH值乳酸/肌酐清除率比值20092009年年HepatologyHepatology杂志报道，杂志报道，1616名肝硬化患者使用恩替卡韦后发生名肝硬化患者使用恩替卡韦后发生5 5例乳酸酸中毒事件（例乳酸酸中毒事件（31%31%），这些患者的），这些患者的MELDMELD评分评分2020分分研究者结论：研究者结论：恩替卡韦治疗肝功能受损的肝硬化患者可能发生乳酸酸中毒，建议进展期肝硬化的患者慎用恩替卡韦1例乳酸酸中毒患者的病程1.Lange CM,et al.Hepatology.2009;50(6):2001-615安全性问题在肝功能较差的肝硬化患者中值得关注乳酸乳酸/肌酐不同核苷（酸）类药物治疗肝脏急性严重受损的慢乙肝患者安全性并不相同 153名肝脏急性严重受损的慢乙肝患者分别接受恩替卡韦或拉米夫定治疗48周 恩替卡韦组死亡率19%，拉米夫定组死亡率4%，恩替卡韦恩替卡韦vsvs拉拉米夫定的米夫定的RRRR为为5.1 5.1（p=0.01p=0.01）1.Wong VW.et al.Journal of Hepatology.2011;54:236242肝脏相关死亡率肝脏相关死亡率恩替卡韦恩替卡韦拉米夫定拉米夫定恩替卡韦恩替卡韦拉米夫定拉米夫定周周患者人数患者人数16不同核苷（酸）类药物治疗肝脏急性严重受损的慢乙肝患者安全性并乙肝肝硬化患者的抗病毒治疗需要全局考虑1.中华医学会肝病学分会.中华肝脏病杂志.2011;19:13-2417乙肝肝硬化患者的抗病毒治疗需要全局考虑中华医学会肝病学分会.联贯全程 合力致远18联贯全程 合力致远18单药治疗的应答率往往不能满足长期抗病毒治疗的需求1.Chotiyaputta W,et al.Journal of Viral Hepatitis.2010;17:675684.HBeAg(+)患者1 1年治疗应答年治疗应答 ALT复常 组织学改善 HBV DNA不可测率 HBeAg血清学转换 HBsAg消失3-53-5年治疗应答年治疗应答 ALT复常 HBV DNA不可测率 HBeAg血清学转换 HBsAg消失19单药治疗的应答率往往不能满足长期抗病毒治疗的需求Choti1.Zoulim F,et al.Gastroenterlogy.2009;137:1593-1608.Year 3Year 4Year 2Year 1Year 5Year 6单药长期抗病毒治疗存在的耐药风险LAMETVLdTADV55%6%71%18%46%3%21%23%0%4.4%80%29%1.2%1.2%1%组1组2 组1（均为P0.05）144周ETV耐药率组3(39%)组2(4%)组1(0%)LAM switch to ETV增加耐药风险韩国经验1.Lee JH,et al.Hepatology.2011;54(S1):1042A.Abstract 1435.组1：NA-nave 患者（n=81），接受ETV 0.5 mg/d组2：LAM经治无LAM耐药患者（n=31），接受ETV 0.5 mg/d组3：LAM 耐药患者（n=62），接受ETV 1.0 mg/d组组1组组2组组3中位治疗时间164周治疗时间（周）治疗时间（周）发生基因型耐药比例发生基因型耐药比例22研究结果LAM switch to ETV增加耐药风险韩国结论结论 无论是否存在LAM耐药，ETV在治疗LAM经治患者时，其耐药发生率均高于初治患者 临床医生对LAM经治患者应用ETV单药治疗时必须谨慎LAM switch to ETV增加耐药风险韩国经验1.Lee JH,et al.Hepatology.2011;54(S1):1042A.Abstract 1435.23结论LAM switch to ETV增加耐药风险韩国经验联贯全程 合力致远24联贯全程 合力致远24肝硬化的联合抗病毒治疗获得更多关注25肝硬化的联合抗病毒治疗获得更多关注25联合治疗的疗效显著优于单药序贯治疗韩国研究：韩国研究：104104名拉米夫定耐药的慢乙肝患者分别接受：名拉米夫定耐药的慢乙肝患者分别接受：换用恩替卡韦(n=24)：ETV(1.0 mg/天);换用阿德福韦(n=44)：ADV(10 mg/天);加用阿德福韦(n=36)：ADV(10 mg/天)+LAM(100 mg/天)换用恩替卡韦换用恩替卡韦换用阿德福韦换用阿德福韦加用阿德福韦加用阿德福韦中位中位HBV-DNA Log10下降值下降值月月1.Kim HJ,et al.Journal of Gastroenterology and Hepatology.2010;25:13741380.26联合治疗的疗效显著优于单药序贯治疗韩国研究：104名拉米夫定联合治疗后耐药率显著低于单药序贯治疗1.Kim HJ,et al.Journal of Gastroenterology and Hepatology.2010;25:13741380.联合治疗组中未发现基因耐药的发生韩国研究：韩国研究：104104名拉米夫定耐药的慢乙肝患者分别接受：名拉米夫定耐药的慢乙肝患者分别接受：换用恩替卡韦(n=24)：ETV(1.0 mg/天);换用阿德福韦(n=44)：ADV(10 mg/天);加用阿德福韦(n=36)：ADV(10 mg/天)+LAM(100 mg/天)累积基因型耐药率累积基因型耐药率换用换用ADV换用换用ETV联合联合ADV27联合治疗后耐药率显著低于单药序贯治疗Kim HJ,et a联合治疗:提高代偿性肝硬化患者HBV DNA阴转率1.Pan HY,et al.Hepatology.2008;48(S1):700A.Abstract 882.N=28828联合治疗:提高代偿性肝硬化患者HBV DNA阴转率Pan联合治疗可提高血清学转换率1.Dakin H,et al.Value in Health.2010;13(8):934-45.23篇RCT研究文献的系统回顾：LAM+ADVLAM+ADV联合治疗联合治疗慢乙肝慢乙肝1 1年的年的HBeAgHBeAg血清血清学转换机率优于其他学转换机率优于其他NUCNUC治疗治疗29联合治疗可提高血清学转换率Dakin H,et al.V早期联合治疗可提高乙肝肝硬化患者的病毒学应答率（HBeAg HBeAg 阴性乙肝肝硬化患者阴性乙肝肝硬化患者5 5年病毒学应答率年病毒学应答率 ）0 02020404060608080100100LAM LAM ADV ADV for LAM-Rfor LAM-R临床耐药临床耐药LAM LAM ADV ADV for LAM-Rfor LAM-R基因耐药基因耐药20-30%LAMLAM单药单药*有治疗应答者有治疗应答者100%100%HBV DNA 3.3 log cp/mlHBV DNA 3.3 log cp/ml的患者百分比（的患者百分比（%）治疗失败治疗失败 67%N=124 N=124*数据来自文献报道1.Lampertico P,et al.J Hepatol 2006;44(S2):S38.Abstract 85.30早期联合治疗可提高乙肝肝硬化患者的020406080100L0 0202040406060808010010019%5 5年累计失代偿发生率年累计失代偿发生率年累计失代偿发生率年累计失代偿发生率%N=N=35350N=28N=28p0.001 p0.001 早期联合治疗可降低乙肝肝硬化患者失代偿发生率（HBeAg HBeAg 阴性乙肝肝硬化患者阴性乙肝肝硬化患者5 5年累计失代偿发生率年累计失代偿发生率 ）1.Lampertico P,et al.J Hepatol 2006;44(S2):S38.Abstract 85.LAM LAM ADV ADV for LAM-Rfor LAM-R基因耐药基因耐药基因耐药基因耐药LAM LAM ADV ADV for LAM-Rfor LAM-R临床耐药临床耐药临床耐药临床耐药3102040608010019%5年累计失代偿发生率%N LAM+ADV联合治疗安全性循证医学证据治疗方案治疗方案患者例数患者例数肝硬化肝硬化患者比例患者比例疗程疗程评价指标评价指标结果结果LAM+ADV初始联合治疗vs.ETV治疗1197例34%中位13个月血清肌酐或肾小球滤过率 二者无差异耐药变异无LAM+ADV初始联合治疗296例100%48个月不良反应无LAM+ADV联合治疗3107例100%3年严重不良事件 无LAM+ADV联合治疗4145例73%55个月中位血清肌酐与基线无差异1.Carey I,et al.Hepatology.2009;50()S4):502A.Abstract 417.2.Pan HY,et al.Hepatology.2008;48(S1):700A.Abstract 882.3.李惠珍等.实用肝脏病杂志.2009;12(4):265-267.4.Lampertico P,et al.Hepatology.2008;48(S1):712A.Abstract 906.32LAM+ADV联合治疗安全性循证医学证据治疗方案患者例数肝硬联合治疗具有全面达到病毒、生化与临床指标和延缓进展的证据联合治疗具有全面达到病毒、生化与临床指标和延缓进展的证据治疗目标更全面治疗目标更全面联合治疗可预防或延缓核苷（联合治疗可预防或延缓核苷（酸）酸）类似物耐药变异类似物耐药变异治疗时间更长期治疗时间更长期联合治疗具有与拉米夫定单药媲美的安全性数据联合治疗具有与拉米夫定单药媲美的安全性数据治疗安全有保障治疗安全有保障抗病毒联合治疗对肝硬化患者的意义33联合治疗具有全面达到病毒、生化与临床指标和延缓进展的证据抗病总结肝硬化管理的复杂性远高于普通慢乙肝，联合治疗对此类患者有重大意义循证医学证据表明，以LAM为基础的联合治疗能满足肝硬化管理中：全面延缓疾病进展的治疗目标长期疗效与更低耐药率安全性与疗效的平衡34总结肝硬化管理的复杂性远高于普通慢乙肝，联合治疗对此类患者有Thank you!2011-12-0135Thank you!2011-12-0135人有了知识，就会具备各种分析能力，明辨是非的能力。所以我们要勤恳读书，广泛阅读，古人说“书中自有黄金屋。”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，培养逻辑思维能力；通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，培养文学情趣；通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。有许多书籍还能培养我们的道德情操，给我们巨大的精神力量，鼓舞我们前进。人有了知识，就会具备各种分析能力，36