氟喹诺酮类药物合理使用完整课件

氟喹诺酮类药物的合理使用氟喹诺酮类药物的合理使用1抗菌药物的选择抗菌药物的选择n选择哪种抗菌药物选择哪种抗菌药物 感染部位的常见病原学 能够覆盖病原体的抗菌药物 n优化药代动力学优化药代动力学/药效动力学（药效动力学（PK/PDPK/PD）n考虑病人生理和病理生理状态考虑病人生理和病理生理状态 高龄/儿童/孕妇/哺乳 肾功能不全/肝功能不全/联合肝肾功能不全 n其它因素其它因素 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程 2抗菌药物的选择抗菌药物的选择l抗菌谱抗菌谱 通读药物说明书和相关资料l组织穿透性组织穿透性抗菌药物的特性脂溶性/分子量组织特性（血运/炎症）急性感染/慢性感染细胞内病原体体内特殊生理屏障-血脑屏障、血胰屏障、胎盘屏障等l耐药性耐药性 参考代表性资料/依靠当地资料l安全性安全性 药物本身/制剂/工艺/杂质l费用费用/效益效益 失败或副作用致再治疗费用更高 3抗菌药物的分类抗菌药物的分类依据抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性，可分为：依据抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性，可分为：n浓度依赖性药物浓度依赖性药物氨基糖苷类、FQNs、酮内酯类(泰利霉素)、两性霉素B杀菌作用取决于峰浓度，与作用时间关系不密切。可通过提高Cmax(不超过最低毒性剂量)来提高临床疗效。评价参数：AUC24h/MIC(AUIC)，Cmax/MIC，SBA，FBA *SBA和FBA指给药后可以杀灭99.9%细菌的最大血清或体液稀释倍数。它与血药浓度成正比，与MBC成反比，是反映PK/PD的综合参数 研究表明,对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒细胞减少伴发热等严重感染，峰值SBA应大于8，临床治疗方有效。FBA可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、尿液等体液杀菌效价，为控制局部感染设计给药方案的参考依据。氨基糖苷类和氟喹诺酮类的Cmax/MIC达到8-10，对G-杆菌的AUC24h/MIC125，对G+球菌30。4抗菌药物的分类抗菌药物的分类n时间依赖性药物时间依赖性药物-内酰胺类、红霉素、林可霉素类、磺胺类抗菌作用与和细菌接触时间密切相关，而与峰浓度关系较小（杀菌活性的饱和状态通常产生于4-5倍最低抑菌浓度处）评价参数：TMIC，AUCMICTMIC大于给药间隔时间的50%5抗菌药物的分类抗菌药物的分类n时间依赖性且抗菌活性持续时间时间依赖性且抗菌活性持续时间(如如PAEPAE或或T T1/21/2)较长的较长的药物药物阿奇霉素、链阳霉素、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药评价参数：AUC/MIC，TMIC，T1/2，PAE6药动学和药效学相关性模式药动学和药效学相关性模式王睿,氟喹诺酮类PK/PD的研究进展.中国新药杂志,2002,11（11）:884-8877喹诺酮的基本化学结构喹诺酮的基本化学结构8氟喹诺酮类药物的特点氟喹诺酮类药物的特点l抗菌谱广抗菌谱广l繁殖期杀菌剂繁殖期杀菌剂l与其他类抗菌药无交叉耐药与其他类抗菌药无交叉耐药l良好的组织渗透性良好的组织渗透性l给药方便给药方便9喹诺酮的分代喹诺酮的分代国际分代国际分代国内分代国内分代代表药物代表药物代表结构代表结构11/2 萘啶酸,吡哌酸2a3诺氟沙星,环丙沙星,氧氟沙星,左氧氟沙星2b司帕沙星,格帕沙星3a4加替沙星,曲伐沙星,莫西沙星3b吉米沙星45garenoxacin10第四代:莫西沙星 加替沙星 西他沙星 吉米沙星第三代:格帕沙星(第二组)左氧氟沙星 司帕沙星第三代:氧氟沙星(第一组)诺氟沙星 环丙沙星第二代:吡哌酸第一代:萘啶酸肠杆菌铜绿假单胞菌非典型菌阳性菌厌氧菌喹诺酮类的抗菌谱和适用范围喹诺酮类的抗菌谱和适用范围泌泌 尿尿 道道 感感 染染全全 身身 感感 染染11喹诺酮的特点和副作用喹诺酮的特点和副作用分代分代特点特点副作用副作用仅用于泌尿系统感染aaG-作用强，G+作用有限环丙对铜绿假单胞作用最强典型喹诺酮副作用 bb增强G+作用，铜绿假单胞作用减弱光毒性和QT间期延长明显 aa增强G+作用，增强厌氧菌和非典型致病菌作用无CYP450抑制 bb明显增强G+作用无光毒性低CNS毒性无氟,抗阳性菌作用强副作用降低?Ball P.JAC 2000;46:17-2412FQNsFQNs的抗菌作用机制的抗菌作用机制l抑制细菌的抑制细菌的DNADNA拓朴异构酶拓朴异构酶(和和)，从而影响细，从而影响细菌菌DNADNA的复制。的复制。通过与细菌DNA、DNA回旋酶或拓扑异构酶发生交互作用形成三元复合物，诱导DNA回旋酶和拓扑异构酶发生构型改变，从而导致这种酶对DNA不能发挥正常的功能，最后导致DNA降解及菌体死亡。拓朴异构酶(DNA回旋酶)：主要影响DNA合成过程中切口封闭功能，而阻碍细菌DNA合成。在在G-G-菌中喹诺酮主要抑制菌中喹诺酮主要抑制DNADNA回旋酶回旋酶。拓扑异构酶：负责将子代的DNA解环连，喹诺酮类抑制此酶，影响子代DNA解环连而干扰DNA复制。在在G+G+菌中喹诺酮菌中喹诺酮类主要影响拓扑异构酶类主要影响拓扑异构酶。13FQNsFQNs的抗菌谱及抗菌活性的抗菌谱及抗菌活性l革兰阳性球菌革兰阳性球菌：有一定的抗菌活性l革兰阴性杆菌：革兰阴性杆菌：杀菌剂对肺炎克雷伯菌、产气杆菌、阴沟肠杆菌、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属、枸橼酸杆菌属、沙雷菌属等肠杆菌科细菌，流感杆菌敏感。对不动杆菌属和假单胞菌属的抗菌作用比对肠杆菌科细菌的抗菌活性差。体外实验中，环丙沙星对革兰阴性杆菌的抗菌活性最高，左氧氟沙星、氧氟沙星和氟罗沙星次之，诺氟沙星、依诺沙星和培氟沙星较差。14FQNsFQNs的抗菌谱及抗菌活性的抗菌谱及抗菌活性l分支杆菌分支杆菌司氟沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星对结核分枝杆菌和其他分枝杆菌具有一定的抗菌作用，可作为二线抗结核药物。左氧氟沙星比氧氟沙星有更好的抗结核活性和更高的生物利用度，其强度是氧氟沙星的2倍，临床药理显示，该药对巨噬细胞内外的结核菌有很好的杀菌作用。l支原体、衣原体支原体、衣原体对沙眼衣原体、肺炎支原体、解脲支原体和人型支原体等病原微生物有一定的抑制或杀灭作用。l嗜肺军团菌嗜肺军团菌15几种几种FQNsFQNs的抗结核活性比较的抗结核活性比较药物药物MICMIC(g/ml)(g/ml)MIC50MIC50(g/ml)(g/ml)MIC90MIC90(g/ml)(g/ml)MBCMBC(g/ml)(g/ml)环丙沙星环丙沙星0.520.520.5412氧氟沙星氧氟沙星0.520.51.30.5412左氧氟沙星左氧氟沙星0.250.50.250.51.00.51司帕沙星司帕沙星 0.120.50.250.5-16适应症范围适应症范围l泌尿生殖系统感染泌尿生殖系统感染l呼吸系统感染呼吸系统感染l伤寒、副伤寒伤寒、副伤寒l肠道感染肠道感染l腹腔、胆道、盆腔感染腹腔、胆道、盆腔感染l皮肤软组织感染皮肤软组织感染17FNQsFNQs的临床应用的临床应用n首选：首选：铜绿假单胞菌所致尿路感染：环丙沙星细菌性前列腺炎：前列腺浓度可达血浓度的0.5-3倍细菌性肠道感染肠杆菌科或铜绿假单胞菌所致骨/关节感染：骨组织浓度可达血浓度的0.3-2倍伤寒沙门菌：成人患者炭疽芽孢杆菌n可选：可选：肠杆菌科或非发酵革兰阴性菌败血症：FNQs血药浓度不高n不宜选用：不宜选用：脑膜炎及颅内感染：要求最大治疗剂量，容易发生ADR感染性心内膜炎：心脏毒性18FNQsFNQs的临床应用的临床应用呼吸系统感染呼吸系统感染lCAPCAP不建议将呼吸FNQs作为一线用药,可用于二代头孢、青霉素类药物过敏或耐药的感染。2007年IDSA/ATS成人CAP指南：有基础疾病或最近使用过抗生素、大环内酯耐药肺链感染率较高地区：单用呼吸FNQs或新大环内酯-内酰胺类。lHAPHAP无MDR危险因素早发性HAP初始经验治疗：可选呼吸FNQs或环丙沙星有MDR危险因素晚发性HAP初始经验治疗：抗铜绿假单胞菌活性的FNQs(联合用药)，如环丙沙星，左氧氟沙星；嗜肺军团菌感染；嗜麦芽窄食单胞菌感染。19FNQsFNQs的临床应用的临床应用围手术期预防感染围手术期预防感染l关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知卫卫办医发办医发200820084848号，号，20082008年年3 3月月2424日日除泌尿系统外，不得作为其他系统的外科围手术期预防用药。泌尿外科手术推荐预防药物：第二代头孢，环丙沙星。l关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知卫办卫办医政发医政发200920093838号，号，20092009年年3 3月月2424日日严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药。泌尿外科手术推荐预防药物：第一、二代头孢，环丙沙星。l美国感染病学会公布预防手术感染指南美国感染病学会公布预防手术感染指南(2004(2004）氟喹诺酮类可适用的手术：经腹或阴道子宫切除术，结肠手术。不推荐：心胸和血管手术；髋或膝关节成形术。氟喹诺酮类须在术前120分钟内开始滴注第一剂。20FNQsFNQs的体内过程的体内过程(1)(1)l吸收吸收口服与静脉给药几乎等效：除诺氟沙星、环丙沙星外，大部分药物的口服生物利用度达80%-95%大多数FNQs蛋白结合率约20%-40%l分布分布分布容积大于2 L/kg：在肺、肝、肾、膀胱、前列腺、卵巢、输卵管和子宫内膜的药物浓度高于血药浓度 能集中在人肺泡巨噬细胞和多形核白细胞中 骨组织：骨组织浓度可达血浓度的0.3-2倍 前列腺：可达血浓度的0.5-3倍 脑脊液：脑膜炎症时可达抑菌或杀菌浓度 胎儿循环：透过血-胎盘屏障较多，胎儿血浓度可达母体血浓度的50%-100%浆膜腔和关节腔21FNQsFNQs的体内过程的体内过程(2)(2)l代谢代谢经肝脏细胞色素P450系统氧化 l排泄排泄大多数FNQs有45%-65%以原形从尿中排出某些代谢物进入肠肝循环，通过粪便排出l清除半衰期清除半衰期短清除半衰期：诺氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星等，T1/2约3-5h 长清除半衰期：司帕沙星(17h)、加替沙星(7-14h)、莫西沙星(12h)等22药物药物单次口单次口服服C Cmaxmaxmg/Lmg/LT Tmaxmax(h)(h)T T1/21/2(h)(h)AUCAUCmgh/Lmgh/L生物利生物利用度用度(%)(%)蛋白结蛋白结合率合率(%)(%)尿回尿回收收(%)(%)氧氟沙星氧氟沙星400mg5.850.645.035.0902080环丙沙星环丙沙星500mg2.561.254.012.07036.740左氟沙星左氟沙星200mg2.690.926.2419.31003280加替沙星加替沙星400mg4.11.47.833.5962682莫西沙星莫西沙星400mg3.12.51236914025吉米沙星吉米沙星320mg1.481.86.659.309056.935几种几种FNQsFNQs的药代动力学参数的药代动力学参数23FNQsFNQs耐药性发生机制耐药性发生机制(1)(1)n染色体基因突变染色体基因突变靶酶靶酶(细菌细菌DNADNA回旋酶回旋酶)结构改变结构改变 细菌的DNA回旋酶是喹诺酮类的靶位，细菌的gyrA亚单位的改变可引起酶构空间位障，阻止喹诺酮类进入喹诺酮类作用区或引起物理化学变化，干扰喹诺酮类酶DNA的相互作用。DNA回旋酶基因突变通常产生低度耐药性，高水平耐药是由DNA回旋酶和拓扑异构酶同时发生变异造成的。24FNQsFNQs耐药性发生机制耐药性发生机制(2)(2)n染色体基因突变染色体基因突变胞浆膜通透性降低，对药物摄取量减少胞浆膜通透性降低，对药物摄取量减少 喹诺酮类依靠革兰阴性菌的外膜蛋白(孔蛋白)和脂多糖的扩散作用进入细菌体内，外膜蛋白和脂多糖的变异可使细菌摄取药物的量减少而导致耐药。一般引起低度耐药。25FNQsFNQs耐药性发生机制耐药性发生机制(3)(3)n染色体基因突变染色体基因突变主动排出系统加强，促抗菌药外排主动排出系统加强，促抗菌药外排 细菌存在能泵出喹诺酮类药物的外排系统，降低菌体内药物的浓度而出现耐药。这种机制是形成细菌多重耐药的主要原因是形成细菌多重耐药的主要原因。26FNQsFNQs耐药性发生机制耐药性发生机制(3)(3)n质粒介导的耐药质粒介导的耐药耐药质粒上基因编码的产物可保护细菌DNA回旋酶免受FNQs的抑制对拓扑异构酶的保护作用不明显某些致突变质粒可使细菌染色体突变率增高27FNQsFNQs的耐药形势的耐药形势卫生部全国细菌耐药监测网对大肠埃希菌的耐药率监测：卫生部全国细菌耐药监测网对大肠埃希菌的耐药率监测：时间时间医院数医院数 环丙沙星环丙沙星左氧氟沙星左氧氟沙星 莫西沙星莫西沙星 2002-20032002-2003年年-59.6%51.5%39.6%2004-20052004-2005年年20家64.9%56.7%55.7%2006-20072006-2007年年84家 71.3%*67.2%*-*个别省市对环丙沙星的耐药率高于80%，对左氧氟沙星的耐药率接近80%。2820092009年我院临床常见年我院临床常见G+G+菌的菌的FNQsFNQs耐药率耐药率:药物药物金黄色葡萄球金黄色葡萄球菌菌(275)(275)表皮葡萄表皮葡萄球菌球菌(98)(98)溶血葡萄溶血葡萄球菌球菌(33)(33)无乳链球无乳链球菌菌(26)(26)粪肠球粪肠球菌菌(68)(68)环丙沙星环丙沙星17.2%(192)50.7%(67)72.7%(22)0.0%(11)30.9%(55)左氧氟沙星左氧氟沙星13.6%(221)22.9%(83)41.7%(24)12.5%(16)19.4%(62)*抗菌药的应用和痰送检的延迟明显降低肺炎链球菌的分离率。FNQsFNQs的耐药形势的耐药形势2920092009年我院临床常见年我院临床常见G-G-菌的菌的FNQsFNQs耐药率耐药率:药物药物发酵发酵G-G-菌菌 非发酵非发酵G-G-菌菌 大肠埃大肠埃希菌希菌(740)(740)肺炎克肺炎克雷伯菌雷伯菌(576)(576)奇异变奇异变形杆菌形杆菌(47)(47)粘质沙粘质沙雷菌雷菌(44)(44)沙门沙门氏菌氏菌(14)(14)铜绿假铜绿假单胞菌单胞菌(535)(535)鲍曼不鲍曼不动杆菌动杆菌(547)(547)嗜麦芽嗜麦芽窄食单窄食单胞菌胞菌(51)(51)环丙沙星56.2%(644)14.1%(510)47.8%(46)5.1%(39)14.3%(14)34.2%(500)70.9%(499)36.7%(49)左氧氟沙星53.8%(740)12.3%(576)38.3%(47)0.0%(44)0.0%(14)33.6%(535)48.6%(547)20.0%(50)FNQsFNQs的耐药形势的耐药形势3020092009年我院临床支原体的年我院临床支原体的FNQsFNQs耐药率耐药率药物药物解脲支原体解脲支原体(218)(218)人型支原体人型支原体(155)(155)环丙沙星环丙沙星82.4%(136)96.4%(83)氧氟沙星氧氟沙星47.2%(218)79.9%(154)左氧氟沙星左氧氟沙星12.3%(81)45.8%(72)FNQsFNQs的耐药形势的耐药形势31防止防止FNQsFNQs耐药性的发展耐药性的发展临床用药应有明确的应用指征，不应用于轻微感染者和没有希望获得治疗效果的感染者。用药前尽可能分离出病原菌，并做药敏试验，减少无根据预防用药。正规治疗72h后，如症状、体征及实验室检查均无好转或者有加重者，可考虑换药。掌握合适的剂量与疗程，不将本类药物作为局部外用药，防止诱发耐药性。32抗菌药物临床应用预警干预措施抗菌药物临床应用预警干预措施关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知卫卫办医政发办医政发200920093838号号l对主要目标细菌耐药率超过30%的抗菌药物，应及时将预警信息通报本机构医务人员。l对主要目标细菌耐药率超过40%的抗菌药物，应慎重经验用药。l对主要目标细菌耐药率超过50%50%的抗菌药物，应参照药敏试验结果选用。l对主要目标细菌耐药率超过75%75%的抗菌药物，应暂停该类抗菌药物的临床应用，根据追踪细菌耐药监测结果，再决定是否恢复其临床应用。33药物不良反应（药物不良反应（ADRADR）l胃肠道反应胃肠道反应l肝毒性肝毒性l中枢神经系统反应中枢神经系统反应l皮肤及皮肤及光敏毒性光敏毒性l关节病变关节病变l肌腱炎肌腱炎l心血管毒性心血管毒性l致血糖改变致血糖改变l过敏反应过敏反应l血液系统毒性血液系统毒性l肾毒性肾毒性l其他其他34中枢神经系统中枢神经系统ADRADRn机制：机制：分子结构含氟，具有一定脂溶性，能透过血脑屏障进入脑组织，增加中枢细胞内渗透压，使神经细胞水肿，导致颅内压升高。阻断抑制性神经递质-氨基丁酸(GABA)与受体结合，产生中枢神经系统兴奋。其他途径：N-甲基-D-门冬酰腺苷受体激活;兴奋性氨基酸受体激活。n表现：表现：发生率17%。轻中度：头昏头痛、眩晕、失眠、视觉异常（长期大量用药可致白内障、视力丧失、色觉障碍），震颤。重度神志异常、幻觉、抽搐/惊厥。35中枢神经系统中枢神经系统ADRADRn相关性：相关性：与剂量，基础性疾病，性别，年龄(45岁以下)有关。与7位侧链结构有关。进餐后和睡觉前服药可明显降低眩晕和头痛的发生率。n常见药物：常见药物：曲伐沙星，格帕沙星，莫西沙星发生率:曲伐沙星诺氟沙星，加替沙星，莫西沙星司帕沙星环丙沙星氧氟沙星左氧氟沙星。n危险人群：危险人群：合用NSAID或CYP450抑制剂，有精神病史、癫痫史、脑血管硬化者。36光敏毒性光敏毒性n机制：机制：FQNs进入皮肤受紫外光照射，药物吸收的光能激发活性氧产生，启动炎症反应而损伤皮肤。n表现：表现：光毒性反应的表现：红斑、水肿、色素沉着等，严重者出现大疱性皮炎。n相关性：相关性：与剂量密切相关。光毒性还与8位母核上取代基团、紫外光照射强度和时间，以及机体自身的敏感性有关。而与年龄无关。37光敏毒性光敏毒性8 8位取代基的光毒性比较：位取代基的光毒性比较：FClNHCF3OCH3 代表药物：F司帕沙星、氟罗沙星、洛美沙星 Cl克林沙星 OCH3加替沙星、莫西沙星、吉米沙星药物的光毒性比较：药物的光毒性比较：洛美沙星，氟罗沙星司帕沙星依诺沙星克林沙星曲伐沙星加替沙星莫西沙星氧氟沙星，环丙沙星，诺氟沙星 38关节病变关节病变n早年动物实验，服用喹诺酮药物100-500 mg/kg.d后，其负重关节软骨发生破坏性改变，部分动物表现关节肿胀，活动受限。39关节病变关节病变n软骨毒性的机制：软骨毒性的机制：FQNs与镁离子发生螯合反应，造成局部镁离子缺乏,进而阻碍了镁离子依赖的整合素与细胞基质的信号转导，导致细胞基质的退变，损伤了软骨细胞，造成软骨细胞坏死与硫酸软骨素空泡。n表现：表现：关节僵硬，颌关节痛。大多可逆。n相关性：相关性：年龄，剂量。成人和儿童分别约为0.1%和2%-3%。所有FQNs都可造成软骨损伤。n代表药物：代表药物：培氟沙星40关节病变关节病变n儿童用药的合理性儿童用药的合理性学者观点：学者观点：不宜用于18岁下骨髂生长发育尚未完全儿童患者，但在目前尚无其他有效安全治疗药物的感染患者，可充分权衡利弊后采用，如假单胞菌感染引起儿童肺囊性纤维化（目前氟喹诺酮在儿科领域应用的有关资料主要是关于环丙沙星的），但尚需进行严格对照试验，以确定其治疗作用和远期安全性(骨、关节)。其他应用：治疗其他疗法难以对付的重度感染，如伤寒发热、志贺菌性痢疾和肠杆菌脑膜炎。权威文献：权威文献：在小儿、18岁以下青少年、孕妇、哺乳期妇女中应用的安全性和有效性尚未建立，该药应避免用于18岁以下的未成年人(中华人民共和国药典临床用药须知)。18岁以下未成年患者避免使用本类药物，妊娠期及哺乳期患者避免应用本类药物(抗菌药物临床应用指导原则)。药品说明书：药品说明书：不宜使用，避免使用，禁用。n药学建议药学建议儿童应避免常规使用，仅在其他药物治疗无效而危及生命时选用。儿童剂量不应超过每日1015mg/kg体重，疗程不超过7天(实用儿科学)。41肌腱炎肌腱炎n机制：机制：引起肌腱的胶原组织缺乏和缺血性坏死n表现：表现：肌痛，肌腱炎，腱断裂n代表药物：代表药物：培氟沙星、氟罗沙星、左氧氟沙星n危险人群：危险人群：合并使用甾体激素，60岁以上老人，运动员42心血管毒性心血管毒性n机制：机制：FQNs有直接改变心脏节律的潜力。药物进入心肌细胞后，阻滞K+通道，使复极减慢，QT间期延长，引发心律不齐。n表现：表现：血压升高或下降、心肌梗死、心动过缓、心律不齐或尖端扭转型室性心动过速(TDP)。n相关性：相关性：剂量43心血管毒性心血管毒性(2)(2)n代表药物：代表药物：主要致QT间期延长：第4代FQNs。司帕沙星格帕沙星莫西沙星加替沙星吉米沙星左氧氟沙星环丙沙星 司帕(9-28ms)格帕(10ms)莫西(6ms)左氧(3ms)加替(2.9ms)主要致TDP：加替沙星(27/10 million)左氧氟沙星(5.4/10 million)环丙沙星(0.3/10 million)格帕沙星因发生严重尖端扭转型室速致死而被撤市。n危险人群：危险人群：合用可延长QT药(三环类抗抑郁药、胺碘酮、特非那定、红霉素、西沙比利等)，或引起心动过缓的药物(如普萘洛尔)，或CYP450抑制剂；电解质紊乱。44*CYP*CYP450450抑制剂对抑制剂对FQNsFQNs的影响的影响CYPCYP450450酶：酶：全称“细胞色素P450混合功能氧化酶”。在CYP450中最重要的是CYP3A4亚族，参与约占该酶系中全部药物代谢的50%，CYP2D6约占30%，CYP2C9约占10%，CYP1A2约占4%，CYP2A6和CYP2C19分别约占2%。酶促作用和药酶诱导剂酶促作用和药酶诱导剂常见药酶诱导剂：巴比妥类、卡马西平、苯妥英、利福平 酶抑作用和药酶抑制剂酶抑作用和药酶抑制剂 常见药酶抑制剂：胺碘酮、环丙沙星(CYP1A2抑制剂)、红霉素、唑类抗真菌药、口服避孕药等。FQNs抑酶作用强度：依诺沙星环丙沙星洛美沙星氧氟沙星左氧沙星，司帕沙星，加替沙星，莫西沙星45致血糖改变致血糖改变n机制：机制：刺激胰岛素释放，影响葡萄糖转运，抑制糖异生。n表现：表现：糖尿病者高血糖或低血糖；正常人发生高血糖。一般发生在用药3天之内（4-10天）。n代表药物：代表药物：加替沙星、左氧氟沙星n危险人群：危险人群：合用口服降糖药，老人，糖代谢紊乱者。尤其肾功不全的糖尿病患者。46致血糖改变的机制致血糖改变的机制n刺激胰岛素释放：刺激胰岛素释放：抑制胰岛细胞上ATP敏感的钾通道（KATP），从而促进胰岛素释放。动物试验示呈剂量依赖性。长期用药可使胰岛素合成和分泌减少。通过刺激组胺分泌，间接刺激肾上腺素分泌，使血糖水平升高。剂量和个体差异。n影响葡萄糖转运：影响葡萄糖转运：抑制葡萄糖转运体1mRNA的表达，从而影响其对葡萄糖的转运。该转运体是对葡萄糖具有高亲和力的载体。n抑制糖异生：抑制糖异生：通过抑制线粒体丙酮酸的转运，从而抑制肝、肾脏糖异生。47加替沙星致血糖异常加替沙星致血糖异常1999年12月在美国上市。2000年1月1日-2006年2月，美国FDA收集388例与加替沙星有关的血糖异常病理报告，其中死亡20例。至2006年5月，我国国家药品不良反应监测中心收集血糖异常报告16例。国外报道，使用本药后糖尿病患者低血糖发生率约6.4/1000例，高血糖约13/1000例；非糖尿病患者的低血糖约0.3/1000例，高血糖约0.07/1000例。2006年2月FDA在药品说明书增添糖尿病患者的禁忌症，5月百时美施贵宝公司将该品种停产并全球撤市，成为继替马沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星后第5个撤市的品种。2007年1月我国在药品说明书增添此项禁忌症。48FNQsFNQs不良反应的相关性不良反应的相关性ADRADR分子结构分子结构PKPK剂量剂量联合用药联合用药年龄年龄性别性别基础疾病基础疾病肝毒性肝毒性CNSCNS反应反应心脏毒性心脏毒性光毒性光毒性关节病变关节病变肌腱炎肌腱炎血糖异常血糖异常49FNQsFNQs在特殊人群的使用在特殊人群的使用l孕妇、哺乳期妇女及儿童应禁用或慎用孕妇、哺乳期妇女及儿童应禁用或慎用对儿童严格掌握适应证，剂量不应超过10-15mg/kg，其疗程不超过7d。l老年及肝肾功能严重减退的患者慎用老年及肝肾功能严重减退的患者慎用主要通过肝代谢的FQNs：司帕沙星、格帕沙星、曲伐沙星(已撤市)、莫西沙星主要经肾排泄的药物：诺氟沙星，氧氟沙星，环丙沙星，左氧氟沙星，盐酸加替沙星l癫痫病、精神病及脑动脉硬化者应慎用或不用癫痫病、精神病及脑动脉硬化者应慎用或不用50药物相互作用药物相互作用易引起相互作用的易引起相互作用的FNQsFNQs：依诺沙星环丙沙星培氟沙星诺氟沙星氧氟沙星51药物相互作用药物相互作用与其他抗菌药合用与其他抗菌药合用联合药物联合药物相互作用的影响相互作用的影响+-+-内酰胺类内酰胺类 后者阻碍细胞壁粘肽合成，造成细胞壁缺损，使FQNs易于进入细胞发挥杀菌作用。+氨基糖苷类氨基糖苷类 均对G-菌有良好抗菌活性，不同环节阻碍细菌蛋白质合成(FQNs抑制DNA回旋酶；氨基糖苷类与细菌核糖体的30S亚基结合，阻碍氨基酸聚合)。+氯霉素、红霉素等速氯霉素、红霉素等速效抑菌剂效抑菌剂药理拮抗，且肝毒性等ADR加重。+利福平利福平(肝药酶诱导肝药酶诱导剂剂)FQNs抗菌活性降低或消失。+阿霉素、万古霉素、阿霉素、万古霉素、呋喃妥因呋喃妥因后者毒性增加，尤其是对肾功能不全者。52药物相互作用药物相互作用有害作用有害作用联合药物联合药物相互作用的影响相互作用的影响+含钙、镁、铝等金属阳离子的含钙、镁、铝等金属阳离子的药物药物 形成不溶性的蛰合物，减少双方药物的吸收+非甾体消炎药非甾体消炎药(除阿司匹林除阿司匹林)增加中枢的毒性反应，诱发惊厥、癫痫发作+洋地黄或可延长洋地黄或可延长QTCQTC间期（如间期（如西沙比利、红霉素、三环类抗西沙比利、红霉素、三环类抗抑郁药等）及引起心动过缓的抑郁药等）及引起心动过缓的药物如普萘洛尔药物如普萘洛尔增加心脏毒性。+华法林华法林后者血中游离型增多，抗凝作用加强而导致出血。+茶碱、咖啡因茶碱、咖啡因后者代谢被抑制，引起心动过速等ADR。53有害相互作用有害相互作用(1)(1)n+嘌呤类生物碱：嘌呤类生物碱：茶碱：茶碱：1984年Wujnands等首先报道喹诺酮类能抑制茶碱的代谢。依诺沙星可使茶碱浓度增加60%以上(减少茶碱消除率的40%-75%)，氧氟沙星、环丙沙星可使茶碱浓度增加10%(环丙、培氟能减少20%-30%)，左氧氟沙星、莫西沙星未见明显相互作用。机制：抑制肝药酶P450同功酶。抑制能力：依诺沙星环丙沙星诺氟沙星对N7位衍生化的茶碱的药动学无明显影响，如二羟丙茶碱。l咖啡因：咖啡因：机制：抑制3-脱甲基作用所需的细胞色素P450同功酶。抑制能力：依诺沙星环丙沙星吡哌酸洛美沙星氧氟沙星54有害相互作用有害相互作用(2)(2)n+含金属离子的药物：含金属离子的药物：l抗酸剂抗酸剂1985年Hoffken等首先报道在铝/镁氢氧化物存在的情况下降低环丙沙星的肠道吸收。Deppermann等发现，依诺沙星、氧氟沙星、氟罗沙星与抗酸剂合用后，相对生物利用度分别下降27%、30%和69%。调整两药的给药间隔时间可最大限度地减小这种危害(在抗酸剂服用前2h或服用后6h再服喹诺酮，则生物利用度几乎不受影响)。机制：金属离子和喹诺酮的3-羧基和4-氧取代功能团之间发生螯合，形成难溶性复合物。l铁制剂铁制剂机制：同上。螯合作用的强弱与铁盐的形式有关：葡萄糖酸亚铁硫酸亚铁55有害相互作用有害相互作用(3)(3)n+抗凝剂（华法林）：抗凝剂（华法林）：华法林是香豆素衍生的中效抗凝剂，能竞争性抑制肝脏合成凝血酶原和凝血因子、和。机制：(1)喹诺酮类抑制了华法林在肝脏中的6-/7-位羟化代谢；(2)华法林97%与血浆蛋白结合，喹诺酮类与其竞争结合血浆蛋白，使游离华法林浓度上升。n袢利尿剂（呋塞米）：袢利尿剂（呋塞米）：机制：两者均受肾小管阴离子交换系统排泌入尿液，呋塞米竞争抑制FNQs的肾小管排泄，导致其清除率下降，血药浓度升高。临床意义不明。56有害相互作用有害相互作用(4)(4)n+利福平：利福平：机制：机制：利福平能诱导多种酶的分解代谢途径，氟罗沙星等喹诺酮类的N-氧化作用依赖于黄素蛋白，因此N-脱甲基作用被细胞色素P450优先介导，从而降低后者的AUC和T1/2。中等强度相互作用。57有害相互作用有害相互作用(5)(5)n+NSAIDS+NSAIDS：机制：机制：诺氟沙星分子中的羧基和BPA的苯环相联形成复合物，该分子为易弯曲结构，喹啉环和联苯环平行，使得BPA部分的羧基与诺氟沙星的哌嗪环相隔约5，这一立体结构与GABA受体拮抗剂相似，具有相近的(5)阳离子(二胺)和阴离子(羧基)结合位点，使得竞争性与GABA受体结合，从而抑制GABA与其受体结合，导致惊厥发生。相关性：相关性：喹诺酮所带基团(造成阳离子或阴离子部位的空间障碍不同)，浓度依赖性。抑制强度：抑制强度：4-联苯醋酸（BPA）-芬布芬的代谢物吲哚美辛、萘普生甲芬那酸双氯芬酸钠吡罗昔康喹诺酮类和BPA合用的抑制能力抑制能力：诺氟沙星依诺沙星环丙沙星吡哌酸氧氟沙星西诺沙星=萘啶酸58有害相互作用有害相互作用(6)(6)n+H2+H2受体拮抗剂受体拮抗剂(雷尼替丁雷尼替丁)：Grasela等发现，雷尼替丁在依诺沙星前2h服用，能降低依诺沙星的40%生物利用度。机制：机制：雷尼替丁抑制了胃酸分泌，致胃液pH值升高，使依诺沙星溶解度下降，吸收减少。对环丙沙星、氧氟沙星、氟罗沙星吸收参数无影响。n+抗胆碱能药抗胆碱能药(哌仑西平哌仑西平)：机制：机制：哌仑西平能减缓胃蠕动，减慢胃排空速率，造成喹诺酮类吸收延滞。n+丙磺舒丙磺舒机制：机制：显著延长FQNs的肾小管分泌及排泄过程，延缓其清除。59联合抗菌治疗的适应症联合抗菌治疗的适应症病原未查明的严重感染单一抗菌药物不能控制的严重感染单一抗菌药物不能有效控制的混合感染需较长期用药细菌可能产生耐药者联合用药使毒性较大药物的剂量得以减少其他加用易于渗入某些组织(如CNS,骨)的药物，以更好的控制感染60联合抗菌治疗的结果联合抗菌治疗的结果n协同作用协同作用在不同部位抑制细菌细胞壁合成或封闭细菌的新陈代谢-内酰胺类增加了氨基糖苷类进入细胞联合的药物之一是抑制-内酰胺酶活性的n相加作用相加作用n无关作用无关作用n拮抗作用拮抗作用61FQNsFQNs注射剂的使用注射剂的使用不宜与碱性溶液配伍氟喹诺酮类药物常见的成盐方式有盐酸盐、乳酸盐和甲磺酸盐，盐酸盐的水溶液近中性，而乳酸盐和甲磺酸盐的水溶液一般为酸性，pH值约为3.5-4.5。pH值相差过大，发生药物溶解度降低而出现沉淀现象。乳酸盐和甲磺酸盐不能与碱性药物或溶液配伍。一般以5%GS、5%GNS或0.9%NS作为溶媒依诺沙星、培氟沙星和氟罗沙星与含氯的溶液有配伍禁忌，只能使用葡萄糖注射液溶解稀释 本类药物应单独输注，不要与其他药物混合与其他组输液依次输注时，本组药物使用前后应进行冲管本类药物对血管有刺激性，高浓度或输注速度过快可引起静脉炎、局部疼痛等，故每次用量的稀释溶媒不少于100ml，以250ml为宜(qd给药)，输注速度不宜过快，每100ml输注时间不少于1小时。依诺沙星注射液和培氟沙星注射液对光不稳定，应避光输注62FNQsFNQs的合理使用小结的合理使用小结n严格掌握适应证、禁忌证n掌握每一品种的特征n制定合理的用药剂量及疗程n考虑个体因素n避免不合理的联合用药n减少机体在阳光下暴晒时间n考虑特殊人群n防止耐药性的发生63参考文献参考文献1.抗菌药物临床应用指导原则2.药理学(8年制教材)，人民卫生出版社3.肖永红，喹诺酮类药物药理与安全性4.王睿，抗菌药物PK-PD与临床应用研究5.刘明亮,喹诺酮的演变.国外医药抗生素分册,2006,27(2):69-756.胡应权,喹诺酮类药物不良反应与构效关系初探.国际医药卫生导报2004,10(12):126-12864 谢谢！65