镇静催眠抗惊厥药课件

镇静催眠抗惊厥药镇静催眠抗惊厥药1 教学目标1、掌握苯二氮卓类、巴比妥类的分类、作用特点、临床应用和主要不良反应，2、理解苯二氮卓类与巴比妥类药物的药动学特点、药理作用机制及量效（反应）规律,3、了解水合氯醛和硫酸镁的作用与用途.教学目标1、掌握苯二氮卓类、巴比妥类的分2重点难点1、苯二氮卓类的药理作用机制、临床应用及不良反应。2、巴比妥类的药理作用机制、临床应用及不良反应。重点难点1、苯二氮卓类的药理作用机制、临床3 1.苯二氮卓类如地西泮苯二氮卓类如地西泮 2.巴比妥类如苯巴比妥巴比妥类如苯巴比妥 3.其他如水合氯醛其他如水合氯醛 药物分类药物分类 1.苯二氮卓类4第第1节镇静催眠药节镇静催眠药一、苯二氮卓类一、苯二氮卓类作用机制：苯二氮卓类可通过增强GABA能神经功能而产生中枢抑制效应,苯二氮卓类与苯二氮卓结合位点结合后,使Cl通道开放频率增加,Cl内流增多,导致突触后膜超极化,引起中枢抑制.作用机制：苯二氮卓类可通过增强GABA能神经功能而产生5体内过程体内过程 1.po吸收完全。吸收完全。im吸收慢而不规则吸收慢而不规则2.血浆蛋白结合率高。脂溶性高血浆蛋白结合率高。脂溶性高3.主要经主要经肝代谢肝代谢。作用持续时间长。作用持续时间长 存在肝肠循环存在肝肠循环体内过程2.血浆蛋白结合率高。脂溶性高3.主要经肝代谢。作6（1）iv能产生暂时性记忆缺失，缓能产生暂时性记忆缺失，缓解患者麻醉前的恐惧情绪解患者麻醉前的恐惧情绪（2）催眠催眠对对REMS影响小，反跳轻影响小，反跳轻（3）TI高，安全范围大，对呼吸、高，安全范围大，对呼吸、循环抑制轻。不引起麻醉循环抑制轻。不引起麻醉 iv:麻醉前给药、心脏电击复律麻醉前给药、心脏电击复律或内镜检查前给药或内镜检查前给药特点：特点：（1）iv能产生暂时性记忆缺失，缓解患者麻醉前的恐惧情绪（271.抗焦虑作用抗焦虑作用2.镇静催眠镇静催眠各种失眠各种失眠3.抗惊厥抗癫痫抗惊厥抗癫痫破伤风、破伤风、癫痫持续状态等所致惊厥癫痫持续状态等所致惊厥4.中枢性肌松作用中枢性肌松作用脑血管脑血管意外后遗症等意外后遗症等焦虑症焦虑症药理作用及临床应用药理作用及临床应用1.抗焦虑作用焦虑症药理作用及临床应用8不良反应不良反应1.中枢神经反应中枢神经反应:头昏、头昏、乏力、嗜睡等乏力、嗜睡等5.急性中毒急性中毒3.耐受性与依赖性耐受性与依赖性4.致畸致畸 可用可用BZ受体拮抗药受体拮抗药氟马西尼（氟马西尼（flumazemil）解救）解救2.呼吸及循环抑制呼吸及循环抑制孕妇和哺乳妇女忌用孕妇和哺乳妇女忌用不良反应1.中枢神经反应:头昏、乏力、嗜睡等5.急性中毒3.9 解救：氟解救：氟马西尼（西尼（flumazemilflumazemil）初次初次iv 0.3mgiv 0.3mg，在，在6060秒内未达到要求的清秒内未达到要求的清醒程度，可重复注射，直至患者清醒或醒程度，可重复注射，直至患者清醒或总量已达量已达2mg2mg。如又出。如又出现倦睡，可静滴倦睡，可静滴0.10.10.4mg/0.4mg/小小时 解救：氟马西尼（flumazemil）10而在帕金森病人中脑的相应部位则颜色浅淡，这是黑质神经元减少的缘故。MAO-B抑制药 eg:司来吉兰早期可见头昏、眩晕、恶心、呕吐又称大仑丁(dilantin)作用机制：苯二氮卓类可通过增强GABA能神经功能而产生D1、D5-D1类1抗癫痫作用:是治疗癫痫大发作的首选药10ug/ml-一级动力学，t1/2624h羟化酶作用 苯乙醇胺（伪递质）（二）左旋多巴的增效剂中枢神经反应:头昏、乏力、嗜睡等掌握左旋多巴和苯海索治疗帕金森病作用原理、特点及主要不良反应.血浆蛋白结合率约90,Vd大胎儿妥因综合征：小头症、智能障碍、斜视、眼距过宽、腭裂等。1.二、二、巴比妥类巴比妥类 （barbiturates）巴比妥酸的衍生物巴比妥酸的衍生物而在帕金森病人中脑的相应部位则颜色浅淡，这是黑质神经元减少的11镇静催眠抗惊厥药课件12药理作用理作用小量小量镇静；治疗量镇静；治疗量催眠；催眠；较大量较大量抗惊厥；抗惊厥；大量大量麻醉；过大量麻醉；过大量麻痹麻痹苯巴比妥苯巴比妥抗癫痫作用抗癫痫作用药理作用小量镇静；治疗量催眠；苯巴比妥抗癫痫作用131.后遗效应后遗效应 亦称宿醉反应（亦称宿醉反应（hangover）2.耐受性耐受性N组织对药物产生适应性组织对药物产生适应性诱导肝药酶加速自身代谢有关诱导肝药酶加速自身代谢有关不良反应1.后遗效应 亦称宿醉反应（hangover）2144.急性中毒急性中毒:呼吸呼吸循环功能循环功能5.其他：其他：3.依赖性依赖性精神依赖性习惯性精神依赖性习惯性成瘾成瘾戒断症状：激动、失眠、惊厥戒断症状：激动、失眠、惊厥加速药物排出：碱化尿液。加速药物排出：碱化尿液。皮疹、血管皮疹、血管N性水肿。性水肿。4.急性中毒:5.其他：3.依赖性精神依赖性习惯性皮15三、三、其他类镇静催眠药其他类镇静催眠药水合氯醛（水合氯醛（chloral hydrate）1.刺激性大刺激性大3.久服产生耐受性、依赖性久服产生耐受性、依赖性;肝毒肝毒2.不影响不影响REMS时相，无后遗效应时相，无后遗效应口服口服:有胃肠反应有胃肠反应灌肠灌肠:用于催眠、用于催眠、抗惊厥抗惊厥10%三、其他类镇静催眠药水合氯醛（chloral hydrat16D1、D5-D1类ALS（amyotrophic lateral sclerosis）单纯局限性、精神运动性有效AD（Alzheimerss disease）羟化酶作用 苯乙醇胺（伪递质）DA作用N末梢抑制释放NE抑制3HZ异常放电单纯局限性、精神运动性有效解救：氟马西尼（flumazemil）被MAO和COMT代谢由肾排泄兴奋的一种症状,表现为全身骨骼肌不由自主苯妥英钠、氯硝西泮、乙琥胺的血药浓度可用BZ受体拮抗药抗惊厥抗癫痫破伤风、癫痫持续状态等所致惊厥掌握抗痴呆药的分类和可能机制。20ug/ml 眩晕、复视、共济失调等（）D2类R，弱（）外周DR，R；精神症状 1015第2节 抗惊厥药惊厥:是由多种原因引起的中枢神经系统过度兴奋的一种症状,表现为全身骨骼肌不由自主地强烈收缩.常见于小儿高热、破伤风、癫痫大发作、子痫和中枢兴奋药中毒等.D1、D5-D1类第2节 抗惊厥药惊厥:是由多17硫酸镁口服不容易吸收,有泻下和利胆作用.注射给药可吸收,产生抗惊厥和降血压作用.并能拮抗钙离子.口服给药用于治疗急性便秘,注射给药治疗各种惊厥,子痫兼有血压升高可作为首选药.硫酸镁过量可引起呼吸抑制,血压骤降甚至死亡.中毒时可静脉缓慢注射氯化钙对抗.作用、用途及不良反应硫酸镁口服不容易吸收,有泻下和利胆作用.注射 作用、用18第11章 抗癫痫药第11章 抗癫痫药19教学目标教学目标掌握苯妥英钠、卡马西平、苯巴掌握苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥、乙琥胺、丙戊酸钠、苯二比妥、乙琥胺、丙戊酸钠、苯二氮卓类的作用特点及临床用途，氮卓类的作用特点及临床用途，主要的不良反应与预防措施。主要的不良反应与预防措施。重点难点重点难点各抗癫痫药的临床用途及特点各抗癫痫药的临床用途及特点教学目标掌握苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥、乙琥胺、丙戊酸钠、20第第1节抗癫痫药节抗癫痫药一一.癫痫大脑局部大脑局部N元异常高频放电，并向周围正常元异常高频放电，并向周围正常组织扩散所引起的反复发作性的慢性脑疾患，组织扩散所引起的反复发作性的慢性脑疾患，表现为突然发作、短暂的运动、感觉功能或表现为突然发作、短暂的运动、感觉功能或精神异常，并伴有异常脑电图。精神异常，并伴有异常脑电图。第1节抗癫痫药一.癫痫大脑局部N元异常高频放电，并向周围正21二、病因二、病因 遗传遗传 感染感染 肿瘤肿瘤 脑损伤脑损伤-瘢痕瘢痕“GABA学说学说”P/QCa2，Na，K+,GABA-R二、病因P/QCa2，Na，K+,GABA-R22三、癫痫发作分类三、癫痫发作分类局限性发作局限性发作1.单纯性局限性发作单纯性局限性发作2.复合性局限性发作复合性局限性发作全身性发作全身性发作1.失神性发作（小发作）失神性发作（小发作）2.肌阵挛性发作肌阵挛性发作3.强直阵挛性发作（大强直阵挛性发作（大发作）发作）4.癫痫持续状态癫痫持续状态三、癫痫发作分类局限性发作1.单纯性局限性发作全身性发作1.23大发作：高幅棘慢波或棘波大发作：高幅棘慢波或棘波小发作：小发作：3Hz/S高幅左右对称同步化棘波高幅左右对称同步化棘波大发作：高幅棘慢波或棘波小发作：3Hz/S高幅左右对称同步化24（3）疗效与用量和疗程有关（1）直立性低血压：30%兴奋的一种症状,表现为全身骨骼肌不由自主D1、D5-D1类抗惊厥抗癫痫破伤风、癫痫持续状态等所致惊厥10ug/ml-一级动力学，t1/2624h教学目标掌握抗痴呆药的分类和可能机制。关：突然出现严重的PD症状抑制3HZ异常放电（3）TI高，安全范围大，对呼吸、循环抑制轻。50ug/ml 昏睡、昏迷2.2、治疗中枢性疼痛综合征丙戊酸钠（sodium valproate）持续状态（iv戊巴比妥钠）羟化酶作用 苯乙醇胺（伪递质）po吸收迅速胃排空延缓、胃液三、其他类镇静催眠药表现为突然发作、短暂的运动、感觉功能或复杂部分发作似卡马西平第第2节节 常用抗癫痫药物常用抗癫痫药物l1抑制病灶神经元过度放电抑制病灶神经元过度放电l2作用于病灶周围的正常组织，抑作用于病灶周围的正常组织，抑制异常放电的扩散制异常放电的扩散基本作用（3）疗效与用量和疗程有关第2节 常用抗癫痫药物1抑制病25苯妥英钠苯妥英钠(phenytoin sodium)又称大仑丁又称大仑丁(dilantin)药理作用及临床应用药理作用及临床应用1.抗癫痫作用抗癫痫作用 大发作和局限性发作首选药大发作和局限性发作首选药 小发作无效，甚恶化小发作无效，甚恶化苯妥英钠(phenytoin sodium)药理作用及临床26药理作用及临床应用药理作用及临床应用作用机制作用机制1.阻止异常放电的扩散阻止异常放电的扩散抑制突触传递的强直后增强（抑制突触传递的强直后增强（PTP）1抗癫痫作用:是治疗癫痫大发作的首选药2、治疗中枢性疼痛综合征、治疗中枢性疼痛综合征3.抗心律失常抗心律失常:主要用于室性心律失常主要用于室性心律失常药理作用及临床应用作用机制1.阻止异常放电的扩散抑制突触传272.膜稳定作用膜稳定作用作用机制作用机制（1）阻断）阻断VDC-Na+（2）阻断）阻断VDC-Ca2+（）（）L和和N型通道型通道对丘脑对丘脑N元元T通道无作用通道无作用故失神发作无效故失神发作无效抗惊厥抗惊厥（3）对钙调素激酶系统的影响）对钙调素激酶系统的影响苯妥英钠苯妥英钠2.膜稳定作用作用机制（1）阻断VDC-Na+（2）阻断V28（3）对钙调素激酶系统的影响）对钙调素激酶系统的影响Ca2+-受体蛋白受体蛋白钙调素钙调素（）突触前膜磷酸化过程（）突触前膜磷酸化过程 兴奋性性递质释放放（）突触后膜磷酸化过程（）突触后膜磷酸化过程 递质递质R除极化除极化 Ca2+作用机制作用机制（3）对钙调素激酶系统的影响Ca2+-受体蛋白钙调素（29体内过程体内过程1.po慢而不规则，个体差异大。因强碱性（慢而不规则，个体差异大。因强碱性（pH10.4），刺激性大，不），刺激性大，不im2.血浆蛋白结合率约血浆蛋白结合率约90,Vd大大3.6070在肝代谢，以原型由尿排出者不足在肝代谢，以原型由尿排出者不足5体内过程1.po慢而不规则，个体差异大。因强碱性（pH10304.消除速率与血浆浓度有密切关系消除速率与血浆浓度有密切关系10ug/ml-一级动力学，一级动力学，t1/2624h10ug/ml-零级动力学，零级动力学，t1/220 60 h 与羟化反应饱和有关与羟化反应饱和有关注意：剂量个体化；最好血浓监测注意：剂量个体化；最好血浓监测体内过程体内过程4.消除速率与血浆浓度有密切关系体内过程31*不良反应不良反应1.与剂量有关的毒性反应与剂量有关的毒性反应（10ug/ml 有效控制）有效控制）20ug/ml 眩晕、复视、共济失调等眩晕、复视、共济失调等40ug/ml 精神错乱精神错乱50ug/ml 昏睡、昏迷昏睡、昏迷 iv过快心律失常过快心律失常*不良反应1.与剂量有关的毒性反应（10ug/ml 有效322.慢性毒性反应慢性毒性反应20%牙龈增生牙龈增生30%外周神经炎外周神经炎加速加速VD代谢代谢久用叶酸久用叶酸巨幼巨幼RBC性贫血性贫血补甲酰四氢叶酸补甲酰四氢叶酸不良反应不良反应精神异常精神异常2.慢性毒性反应20%牙龈增生30%外周神经炎加速VD333.过敏反应过敏反应皮疹、粒皮疹、粒C、再障、肝、再障、肝损损4.致畸致畸胎儿妥因综合征：胎儿妥因综合征：小头症、智能障碍、小头症、智能障碍、斜视、眼距过宽、斜视、眼距过宽、腭裂等。腭裂等。3.过敏反应皮疹、粒C、再障、肝损4.致畸胎儿妥因综合征34药物的相互作用药物的相互作用1、苯妥英钠为肝药酶诱导剂、苯妥英钠为肝药酶诱导剂皮质激素、奎尼丁、左旋多巴、茶皮质激素、奎尼丁、左旋多巴、茶碱、多西环素、避孕药碱、多西环素、避孕药2、促苯妥英钠灭活的药、促苯妥英钠灭活的药水杨酸、甲磺丁脲、水杨酸、甲磺丁脲、SMZ3、卡马西平血浓、卡马西平血浓药效药效药物的相互作用1、苯妥英钠为肝药酶诱导剂2、促苯妥英钠灭活的35卡马西平卡马西平药理作用及临床应用药理作用及临床应用1.抗癫痫作用抗癫痫作用 （1）大发作和单纯局限性发作首选）大发作和单纯局限性发作首选 （2）复合性局限性发作和小发作有效）复合性局限性发作和小发作有效 （3）癫痫并发的精神症状，锂盐无效的躁狂、）癫痫并发的精神症状，锂盐无效的躁狂、抑郁症有效抑郁症有效卡马西平药理作用及临床应用1.抗癫痫作用 362.中枢性疼痛综合症中枢性疼痛综合症疗效优于苯妥英钠疗效优于苯妥英钠3.治疗尿崩症治疗尿崩症作用机制作用机制阻止阻止N a通道；通道；增强增强GABA在突触后的作用在突触后的作用2.中枢性疼痛综合症疗效优于苯妥英钠3.治疗尿崩症作用机制阻37 不良反应不良反应1.早期可见头昏、眩晕、恶心、呕吐早期可见头昏、眩晕、恶心、呕吐和共济失调；一周左右消退和共济失调；一周左右消退 2.2.严重：骨髓抑制、肝损害严重：骨髓抑制、肝损害严重：骨髓抑制、肝损害严重：骨髓抑制、肝损害 不良反应1.早期可见头昏、眩晕、恶心、呕吐38苯巴比妥（苯巴比妥（phenobarbital，鲁米那，鲁米那)作用与应用作用与应用抑制病灶异常放电，抑制放电扩散抑制病灶异常放电，抑制放电扩散用于：大发作用于：大发作用于：大发作用于：大发作 持续状态（持续状态（持续状态（持续状态（iviv戊巴比妥钠）戊巴比妥钠）戊巴比妥钠）戊巴比妥钠）单纯局限性、精神运动性有效单纯局限性、精神运动性有效单纯局限性、精神运动性有效单纯局限性、精神运动性有效 小发作、婴儿痉挛较差小发作、婴儿痉挛较差小发作、婴儿痉挛较差小发作、婴儿痉挛较差苯巴比妥（phenobarbital，鲁米那)作用与应用抑制39 （1）增强）增强GABA功能有关功能有关 （2）阻断突触前膜对钙的摄取）阻断突触前膜对钙的摄取 N递递 质释放质释放 （3）高浓度阻断钠和钙通道）高浓度阻断钠和钙通道作用机制苯巴比妥（phenobarbital，鲁米那）起效快、疗效好、毒性小、价廉起效快、疗效好、毒性小、价廉中枢抑制作用明显中枢抑制作用明显优点：优点：缺点：缺点：（1）增强GABA功能有关作用机制苯巴比妥（phen40乙琥胺乙琥胺（ethosuximide）*小发作（失神性发作）首选小发作（失神性发作）首选.机制机制（1）抑制）抑制T型钙通道型钙通道（2）抑制）抑制Na+-K+-ATP酶，酶，（3）抑制抑制GABA转氨酶转氨酶乙琥胺（ethosuximide）*小发作（失神性发作）首选41不良反应：胃肠反应；不良反应：胃肠反应；CNS症症 精神病史者慎用精神病史者慎用 偶粒细胞缺乏，重者再障贫血偶粒细胞缺乏，重者再障贫血乙琥胺乙琥胺（ethosuximide）*先服苯巴比妥先服苯巴比妥23周，再用本品周，再用本品不良反应：胃肠反应；CNS症乙琥胺（ethosuximide42丙戊酸钠丙戊酸钠（sodium valproate）二丙基醋酸钠二丙基醋酸钠广谱广谱 作用作用大发作不及苯妥英钠大发作不及苯妥英钠小发作优于乙琥胺小发作优于乙琥胺复杂部分发作似卡马西平复杂部分发作似卡马西平非典型小发作不及氯硝西泮非典型小发作不及氯硝西泮对顽固性癫痫可能有效对顽固性癫痫可能有效大发作合并小发作首大发作合并小发作首选选丙戊酸钠（sodium valproate）二丙基醋酸钠广43 1.增强增强GABA突触后抑制作用突触后抑制作用 2.抑制钠离子通道，抑制钠离子通道，T型钙通道型钙通道 抑制抑制3HZ异常放电异常放电作用机制作用机制不抑制放电，但阻止放电扩散不抑制放电，但阻止放电扩散 1.增强GABA突触后抑制作用 2.抑制钠离44小发作（失神性发作）首选蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺不影响REMS时相，无后遗效应（3）对钙调素激酶系统的影响DA作用N末梢抑制释放NE大发作 复杂 失神 单纯 肌阵挛 持续状态持续状态（iv戊巴比妥钠）大发作：高幅棘慢波或棘波强直阵挛性发作（大发作）胃肠道反应 80（）D1类Rpo慢而不规则，个体差异大。取代了正常递质NE 妨碍NS正常功能口服给药用于治疗急性便成瘾戒断症状：激动、失眠、惊厥po慢而不规则，个体差异大。一组由慢性进行性神经组织退行性变性而产生的疾病的总称Oxidative stress又称大仑丁(dilantin)丙戊酸钠丙戊酸钠（sodium valproate）l不良反应不良反应l严重肝损害严重肝损害 天门冬氨酸氨基转天门冬氨酸氨基转移酶移酶l2岁以下儿童多药合用致死肝岁以下儿童多药合用致死肝损损l少数皮疹、脱发、血小板减少少数皮疹、脱发、血小板减少小发作（失神性发作）首选丙戊酸钠（sodium valpro45药物的相互作用药物的相互作用1.苯妥英钠、氯硝西泮、乙琥胺的血苯妥英钠、氯硝西泮、乙琥胺的血药浓度药浓度2.苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平能苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平能 丙戊酸钠的血药浓度和作用丙戊酸钠的血药浓度和作用丙戊酸钠丙戊酸钠（sodium valproate）药物的相互作用1.苯妥英钠、氯硝西泮、乙琥胺的血药浓度2.46苯二氮卓类苯二氮卓类l1.地西泮（地西泮（diazepam）是控制癫痫持）是控制癫痫持续状态的首选药。缓慢静注续状态的首选药。缓慢静注2.硝西泮硝西泮(nitrazepam)对肌阵挛性癫对肌阵挛性癫痫、失神发作和婴儿痉挛有较好疗效痫、失神发作和婴儿痉挛有较好疗效3.氯硝西泮（氯硝西泮（clonazepam）和氯巴占）和氯巴占（clobazam）对各型有效。对失神发作、）对各型有效。对失神发作、肌阵挛发作尤佳；但易耐受性肌阵挛发作尤佳；但易耐受性苯二氮卓类1.地西泮（diazepam）是控制癫痫持续状态471.根据发作类型选药根据发作类型选药失神发作失神发作首选乙琥胺、次选氯硝首选乙琥胺、次选氯硝西泮、丙戊酸钠西泮、丙戊酸钠卡马西平、苯妥英卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠钠、丙戊酸钠抗癫痫药应用注意单纯局限性发作单纯局限性发作大发作大发作苯妥英、丙戊酸钠、苯妥英、丙戊酸钠、卡马西平、苯巴比妥卡马西平、苯巴比妥1.根据发作类型选药失神发作首选乙琥胺、次选氯硝西泮、丙戊酸48药物药物苯妥英钠苯妥英钠苯巴比妥苯巴比妥卡马西平卡马西平丙戊酸钠乙琥胺乙琥胺拉莫三嗪拉莫三嗪氯硝西泮氯硝西泮丙戊酸钠丙戊酸钠地西泮西泮大发作大发作 复杂复杂 失神失神 单纯单纯 肌阵挛肌阵挛 持续状态持续状态 iv (钠盐钠盐):首选首选药物苯妥英钠苯巴比妥卡马西平丙戊酸钠乙琥胺拉莫三嗪氯硝西泮丙492、是否联合用药？、是否联合用药？3、长期用药、长期用药不得突然停药；不随意换药；不得突然停药；不随意换药；定期查血象、肝功；过渡式换药定期查血象、肝功；过渡式换药!4、致畸、死胎、致畸、死胎2、是否联合用药？3、长期用药不得突然停药；不随意换药；4、50第第1212章章 抗帕金森病抗帕金森病药第12章 抗帕金森病药51l第1节 中枢拟多巴胺类药l第2节 中枢胆碱受体阻断药第1节 中枢拟多巴胺类药52教学目标。l1.掌握左旋多巴和苯海索治疗帕金森病作用原理、特点及主要不良反应.l2.掌握抗痴呆药的分类和可能机制。了解卡比多巴、金刚烷胺、溴隐亭、司来吉l兰、他克林等的作用特点教学目标。1.掌握左旋多巴和苯海索治疗帕金森病作用原理、特点53重点难点l帕金森病的发病机制,左旋多巴治疗帕l金森病作用原理,抗帕金森病药的分类l和可能作用机制重点难点帕金森病的发病机制,左旋多巴治疗帕54中枢神经系统退行性疾病 一组由慢性进行性神经组织退行性一组由慢性进行性神经组织退行性变性而产生的疾病的总称变性而产生的疾病的总称PD（Parkinsons disease）AD（Alzheimerss disease）HD（Huntington disease，），）ALS（amyotrophic lateral sclerosis）中枢神经系统退行性疾病 一组由慢性进行性神经组织55病理:脑或（和）脊髓发生N元退行性变、脱失兴奋毒性兴奋毒性细胞凋亡细胞凋亡氧化应激氧化应激假说假说:病理:脑或（和）脊髓发生N元退行性变、脱失兴奋毒性假说:56第一节 抗帕金森病药原发性原发性动脉硬化老年性动脉硬化老年性脑炎后遗症脑炎后遗症化学药物中毒化学药物中毒 帕金森病帕金森病 （Parkinsons disease，PD）分类分类：第一节 抗帕金森病药原发性 帕金森病分类：57增强GABA在突触后的作用少数皮疹、脱发、血小板减少（2）改善肌肉强直和运动迟缓肌肉震颤表情言语、书写、吞咽、呼吸第1节 中枢拟多巴胺类药丙戊酸钠（sodium valproate）症状波动：40%80po慢而不规则，个体差异大。大剂量（）黑质纹状体D2-R治疗PD抑制病灶异常放电，抑制放电扩散开：活动正常或几近正常而在帕金森病人中脑的相应部位则颜色浅淡，这是黑质神经元减少的缘故。精神症状 1015大脑局部N元异常高频放电，并向周围正常取代了正常递质NE 妨碍NS正常功能而在帕金森病人中脑的相应部位则颜色浅淡，这是黑质神经元减少的缘故。大脑局部N元异常高频放电，并向周围正常（levodopa，卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠秘,注射给药治疗各种惊厥,子痫兼有血压50ug/ml 昏睡、昏迷不抑制放电，但阻止放电扩散 病因病因 DA(-)Ach(+)DA(-)Ach(+)增强GABA在突触后的作用 病因 DA(-)58正常人中脑有一条狭长的黑色素沉着部位，那便是正常数量的黑质神经元聚集的部位。而在帕金森病人中脑的相应部位则颜色浅淡，这是黑质神经元减少的缘故。正常人中脑有一条狭长的黑色素沉着部位，那便是正常数量的黑质神59Oxidative stressOxidative stressDADAO O3 3-+H+H2 2O O2 2MAOFe2+羟自由基自由基氧化氧化N N膜膜类脂脂破坏破坏N N元功能元功能破坏破坏细胞胞DNADNAN N元元变性性ComplexComplexGSHGSH消失消失两多两少两多两少Oxidative stressDAO3-+H2O2MAOF60DA-R:D1D5 G蛋白藕联蛋白藕联RD1、D5-D1类类胞内碳端片断较长，胞内碳端片断较长，cAMPcAMP 磷脂酰肌醇水解兴奋作用磷脂酰肌醇水解兴奋作用D2、D3、D4-D2类类第第3个胞内片断较长，个胞内片断较长，cAMP（）（）Ca2+、(+)K+电流抑制作用电流抑制作用DA-R:D1D5 G蛋白藕联RD1、D5-61一一.拟多巴胺药拟多巴胺药（一）多巴胺的前体药（一）多巴胺的前体药（二）左旋多巴的增效剂（二）左旋多巴的增效剂（三）多巴胺受体激动药（三）多巴胺受体激动药（四）促多巴胺释放药（四）促多巴胺释放药二二.抗胆碱药抗胆碱药1.ADCC抑制药抑制药2.MAO-B抑制药抑制药3.COMT抑制药抑制药DA DA 药物分类药物分类Ach 一.拟多巴胺药（一）多巴胺的前体药二.抗胆碱药1.ADC62一一.拟多巴胺类药拟多巴胺类药（一）（一）多巴胺的前体药多巴胺的前体药左旋多巴左旋多巴（levodopa，L-DOPA）一.拟多巴胺类药（一）多巴胺的前体药左旋多巴63酪氨酸酪氨酸L-多巴多巴多巴胺多巴胺NA酪氨酸酪氨酸羟化酶羟化酶多巴脱多巴脱羧酶多巴胺多巴胺羟化酶羟化酶 囊泡囊泡嗜铬颗粒蛋白嗜铬颗粒蛋白ATPATPBBBBBB酪氨酸L-多巴多巴胺NA酪氨酸多巴脱羧酶多巴胺羟化酶 囊泡641.1.popo吸收迅速吸收迅速胃排空延胃排空延缓、胃液、胃液 HH、高蛋白、高蛋白饮食食,均均F F2.1左右左右CNS 大部分被外周组织大部分被外周组织ADCCDA 被摄取回被摄取回DA能神经末梢能神经末梢被被MAO和和COMT代谢由肾排泄代谢由肾排泄体内过程体内过程po吸收迅速胃排空延缓、胃液2.1左右CNS被摄取回65临床应用1.1.治治疗帕金森病帕金森病(PD)(PD)（2）改善肌肉强直和运动迟缓）改善肌肉强直和运动迟缓肌肉肌肉震颤震颤表情表情言语、书写、吞咽、呼吸言语、书写、吞咽、呼吸(1(1）各型各型PD病人，但对吩噻嗪类等病人，但对吩噻嗪类等抗精神病药抗精神病药-PD无效无效（3）疗效与用量和疗程有关）疗效与用量和疗程有关23w起效，起效，16m最大最大,35Y 药效消失；药效消失；+COMT(-)COMT(-)药安妥朋药安妥朋临床应用1.治疗帕金森病(PD)（2）改善肌肉强直和运动迟缓662.治疗肝昏迷肝功能障碍肝功能障碍蛋白蛋白质代代谢产物苯乙胺和酪胺物苯乙胺和酪胺羟化化酶作用作用 苯乙醇胺（苯乙醇胺（伪递质）取代了正常取代了正常递质NE 妨碍妨碍NS正常功能正常功能羟苯乙胺苯乙胺2.治疗肝昏迷肝功能障碍蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺67不良反应不良反应1.胃肠道反应胃肠道反应2.心血管反应心血管反应二二.长期反应长期反应1.运动过多症运动过多症3.精神症状精神症状一一.早期反应早期反应2.症状波动症状波动不良反应1.胃肠道反应2.心血管反应二.长期反应1.运动过多68小发作无效，甚恶化3.症状波动：40%80诱导肝药酶加速自身代谢有关开：活动正常或几近正常掌握左旋多巴和苯海索治疗帕金森病作用原理、特点及主要不良反应.精神病史者慎用2岁以下儿童多药合用致死肝损丙戊酸钠（sodium valproate）二、巴比妥类 （barbiturates）解救：氟马西尼（flumazemil）第2节 中枢胆碱受体阻断药溴隐亭（bromocriptine，溴麦亭）复杂部分发作似卡马西平+COMT(-)药安妥朋3、了解水合氯醛和硫酸镁的作用与用途.取代了正常递质NE 妨碍NS正常功能单纯局限性、精神运动性有效吸抑制,血压骤降甚至死亡.1.胃肠道反应胃肠道反应 80一一.早期反应早期反应D2R阻断药阻断药多潘立酮（吗丁林）多潘立酮（吗丁林）DA刺激胃肠道；刺激胃肠道；兴奋呕吐中枢兴奋呕吐中枢D2-R小发作无效，甚恶化1.胃肠道反应 80一.早期反应692.心血管反应心血管反应（1）直立性低血压直立性低血压：30%（2）心律不齐心律不齐DA作用作用N末梢末梢抑制释放抑制释放NE（）（）血管壁的血管壁的DAR血管舒张血管舒张（）（）心脏心脏R2.心血管反应（1）直立性低血压：30%（2）心律不齐DA作70二二.长期反应长期反应 DAR过度兴奋过度兴奋手足、躯手足、躯体和舌的不自主运动体和舌的不自主运动2.精神症状精神症状 1015左旋千金藤啶碱左旋千金藤啶碱1.运动过多症运动过多症氯氮平氯氮平二.长期反应 DAR过度兴奋手足、躯体和舌的不自713.症状波动症状波动：40%80“开关反应开关反应”开：活动正常或几近正常开：活动正常或几近正常关：突然出现严重的关：突然出现严重的PDPD症状症状机制：机制：DA的贮存能力的贮存能力溴隐亭、司来吉兰等溴隐亭、司来吉兰等调整用药方法调整用药方法3.症状波动：40%80“开关反应”机制：DA的贮存72药物相互作用药物相互作用1.VB6:AADC的辅基的辅基外周副作用外周副作用2.吩噻嗪类和丁酰苯类吩噻嗪类和丁酰苯类药源性药源性PD3.+抗抑郁药抗抑郁药-直立性低直立性低BP药物相互作用1.VB6:AADC的辅基外周副作用73LDOPA增效剂增效剂L LDOPADOPAAADCAADCDADACOMT COMT 3 3OMDOMD 竞争争转运运载体体降解降解MAO-B MAO-B 降解降解BBBBBBBBBBBB卡比多巴卡比多巴司来吉兰司来吉兰硝替卡朋硝替卡朋LDOPA增效剂LDOPAAADCDACOMT 3OM74（二）左旋多巴的增效剂（二）左旋多巴的增效剂1.AADC抑制药抑制药 eg:卡比多巴卡比多巴2.MAO-B抑制药抑制药 eg:司来吉兰司来吉兰3.COMT抑制药抑制药 eg:硝替卡朋硝替卡朋（二）左旋多巴的增效剂1.AADC抑制药 eg:卡比多75卡比多巴（carbidopa,洛得新）特点：特点：BBB，与左，与左旋多巴合用（旋多巴合用（1：4或或1：10，心宁美），心宁美），可抑制可抑制ADCC活性，活性，疗效，疗效，副作用副作用1.氨基酸脱羧酶氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药抑制药卡比多巴（carbidopa,洛得新）特点：BBB，与左旋76单胺氧化酶（MAO）分类MAO-A肠道肠道食物中、肠道内和血液循环食物中、肠道内和血液循环黑质纹状体黑质纹状体降解降解DAMAO-B2.MAO-B抑制药抑制药单胺氧化酶（MAO）分类MAO-A肠道食物中、肠道内和771.低剂量低剂量（10mg/d）抑制抑制MAOB司来吉兰（司来吉兰（selegiline,丙炔苯丙胺）丙炔苯丙胺）2.大剂量大剂量（10mg/d）抑制抑制MAOA3.神经保护剂神经保护剂抑制超氧阴离子和羟自由抑制超氧阴离子和羟自由基形成基形成延迟延迟N元变性和元变性和PD的发展的发展1.低剂量（10mg/d）抑制MAOB司来吉兰（se781.（）（）D2类类R，弱（）外周，弱（）外周DR，R；（）（）D1类类R2.（）（）垂体垂体 D2R抑制催乳素和生抑制催乳素和生 长激素长激素治疗泌乳闭经综合征和肢端治疗泌乳闭经综合征和肢端肥大症肥大症3.大剂量大剂量（）（）黑质纹状体黑质纹状体D2-R治疗治疗PD（三）DA受体激动药溴隐亭（溴隐亭（bromocriptine，溴麦亭），溴麦亭）1.（）D2类R，弱（）外周DR，R；2.（）垂体79表172 药物比较药物药物D1类类D2类类特点特点利修来得利修来得lisuride弱弱改善运动功能障碍，改善运动功能障碍，减少开关反应和异减少开关反应和异常运动亢进常运动亢进培高利特培高利特pergolide弱弱L-DOPA出现疗效出现疗效减退的病人减退的病人罗匹尼罗罗匹尼罗普拉克索普拉克索无无耐受性好。胃肠道耐受性好。胃肠道反应小。突然昏睡反应小。突然昏睡表172 药物比较药物D1类D2类特点利修来得lisu80谢谢观看！谢谢观看！81