重症患者G+菌感染治疗课件

重症患者重症患者G+菌感染治疗的菌感染治疗的PK/PD重症患者重症患者G+菌感染治疗的菌感染治疗的PK/PD耐药耐药G+球菌感染日趋严重球菌感染日趋严重MMWR.MorbMortalWklyRep.1997;46:6246360102030405060708090100197519801985199019952000MRSEMRSAVRENPSPVISA1997VTSP2002VRSA检出率检出率（%）耐药耐药G+球菌感染日趋严重球菌感染日趋严重MMWR.MorbMortal在脓毒症中，G+球菌的检出率高于G-菌在脓毒症中，在脓毒症中，G+球菌的检出率高于球菌的检出率高于G菌菌 G+菌成为院内感染的主要致病菌(NINS,1975-2003)致病菌致病菌肺炎肺炎血行感染血行感染手术部位感染手术部位感染泌尿道感染泌尿道感染19752003197520031975200319752003G+球菌球菌CoNS2.6-10.342.97.415.93.24.9金葡菌金葡菌13.427.816.514.318.522.51.93.6肠球菌肠球菌3.0-8.114.511.913.914.217.4G-杆菌杆菌大肠杆菌大肠杆菌11.85.015.03.317.66.533.526.0肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌8.4-4.5-2.7-4.69.8绿脓杆菌绿脓杆菌9.618.14.8-4.7-9.316.3Acinetobacter species1.56.91.82.40.52.10.61.6GaynesR,EdwardsJR,NINS.ClinInfectDis.2005;41:848854G+菌成为院内感染的主要致病菌菌成为院内感染的主要致病菌(NINS,197520金葡菌是HAP/VAP最常见的病原菌院内肺炎院内肺炎1 1呼吸机相关肺炎呼吸机相关肺炎2 2铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌不动杆菌属不动杆菌属肠杆菌科肠杆菌科克雷伯杆菌克雷伯杆菌 嗜血杆菌属嗜血杆菌属肠杆菌属肠杆菌属链球菌属链球菌属不动杆菌属不动杆菌属1.胡必杰胡必杰等等.中华结核和呼吸杂中华结核和呼吸杂志志.2005;28(2):1121162.ChastreJ.etal.AmJRespir.2002;165:867903金葡菌是金葡菌是HAP/VAP最常见的病原菌院内肺炎最常见的病原菌院内肺炎1呼吸机相关肺炎呼吸机相关肺炎金葡菌在ICU脓毒血症中检出率最高45/24428/24420/24418/244金葡菌金葡菌凝固酶凝固酶阴性葡萄球菌阴性葡萄球菌肠球菌属肠球菌属链球菌属链球菌属检出率检出率(%)(%)LauplandKB,etal.JHospInfect.2004;58:1374512/24411/24413/244大肠埃希菌大肠埃希菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌白色白色念珠菌念珠菌ICUICU脓脓毒毒血血症症感感染染中中G G+菌菌检出率高达检出率高达4444G G+菌菌18%11%7%5%5%5%8%0%10%20%30%40%金葡菌在金葡菌在ICU脓毒血症中检出率最高脓毒血症中检出率最高45/24428/2442低血压发生后第低血压发生后第1h(H1)内接受有效抗生素治疗者：内接受有效抗生素治疗者：存活率存活率 79.9%低血压发生后接受有效抗生素每延误低血压发生后接受有效抗生素每延误1h：存活率平均降低：存活率平均降低7.6%早期有效的抗生素治疗早期有效的抗生素治疗:6h黄金时间黄金时间CritCareMed2006;34:15891596Mortality risk79.9%70.5%42.0%25.4%0%20%40%60%80%100%H1H2H56H912Survivalrate(%)低血压发生后第低血压发生后第1h(H1)内接受有效抗生素治疗者：内接受有效抗生素治疗者：存活率存活率MRSA占临床分离金葡菌的比例高达占临床分离金葡菌的比例高达50以上以上1.ChastreJ.etal.AmJRespir.2002;165:8679032.CostaSF.etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2001;17):1471503.KlevensRMetal.ClinicalInfectiousDiseases2006;42:389913.周庆涛等周庆涛等.中国抗感染与化疗杂志中国抗感染与化疗杂志.2007.7(1):5357MRSA分离率(%)68.0%64.4%72.4%55.7%0%20%40%60%80%院内肺炎2ICU3呼吸科病房4VAP1MRSA占临床分离金葡菌的比例高达占临床分离金葡菌的比例高达50以上以上1.Chastr早期选择适当抗菌药物可早期选择适当抗菌药物可显著降低显著降低MRSA感染患者病死率感染患者病死率1不适当初始抗菌药物治疗*适当初始抗菌药物治疗P=0.0151.SchrammGEetal.CritCareMed.2006;34:20692074.病死率（%）16.60%16.60%26.10%26.10%0%0%5%5%10%10%15%15%20%20%25%25%30%30%549例金黄色葡萄球菌感染患者例金黄色葡萄球菌感染患者早期选择适当抗菌药物可早期选择适当抗菌药物可显著降低显著降低MRSA感染患者病死率感染患者病死率1不不给药量与药效学（给药量与药效学（Pharmacodynamic PDPharmacodynamic PD）拟定给药量（血药浓度为MIC90 值的2-10倍。）给药间隔时间与药动学（给药间隔时间与药动学（Pharmacokinetic Pharmacokinetic PKPK）半衰期（t1/2）给药量与药效学（给药量与药效学（PharmacodynamicPD）PK/PD药代条件下的药效药代条件下的药效PK Cmax、AUC、T1/2PD MICPK/PD AUC/MIC Cmax/MIC TMICPK/PD药代条件下的药效药代条件下的药效PKCmax、AUC、T1各种抗菌药物的各种抗菌药物的PK与与PD相关性模式相关性模式 各种抗菌药物的各种抗菌药物的PK与与PD相关性模式相关性模式PK/PD研究的意义研究的意义最有效地清除最有效地清除细菌菌最大程度地减少不良反最大程度地减少不良反应避免避免细菌菌发生耐生耐药性性方便用方便用药 PK/PD研究的意义研究的意义AST 及 NCCLS(1)欧洲及美国的体外药敏检测结果欧洲及美国的体外药敏检测结果(2)万古霉素治疗金黄色葡萄球菌的临床资料万古霉素治疗金黄色葡萄球菌的临床资料(3)MRSA 菌血症治疗中的新发感染的流调研究菌血症治疗中的新发感染的流调研究(4)万古与利奈唑烷治疗肺炎的临床资料万古与利奈唑烷治疗肺炎的临床资料(5)金葡菌分离株的万古异质耐药性金葡菌分离株的万古异质耐药性（heteroresistance）AST及及NCCLS欧洲及美国的体外药敏检测结果欧洲及美国的体外药敏检测结果MRSA对万古霉素的MIC值爬坡0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%0.1250.150.250.380.50.7511.5234MIC(mg/L)百分比百分比(%)200120032005(年年)SteinkrausGetal.JAntimicrobChemother.2007;60:78894MRSA对万古霉素的对万古霉素的MIC值爬坡值爬坡0%10%20%30%40%异质性耐药体外常规药敏敏感，若改用特殊的方法检测则发现细胞体外常规药敏敏感，若改用特殊的方法检测则发现细胞的大部分亚群属于敏感，但有一小部分亚群属于耐药，的大部分亚群属于敏感，但有一小部分亚群属于耐药，极少数的亚群甚至出现高水平耐药。极少数的亚群甚至出现高水平耐药。长期服药物抗生素的选择性压力基因或染色体变异长期服药物抗生素的选择性压力基因或染色体变异临床应用抗生素的失败临床应用抗生素的失败葡萄球菌、肠球菌、真菌葡萄球菌、肠球菌、真菌异质性耐药体外常规药敏敏感，若改用特殊的方法检测则发现细胞的异质性耐药体外常规药敏敏感，若改用特殊的方法检测则发现细胞的万古霉素的异质性1996年年3日本首次报告日本首次报告MIC3mg/l，其后在美国、法国，其后在美国、法国等异质性耐药葡萄球菌的出现等异质性耐药葡萄球菌的出现异质性细菌所包含的一部分细胞亚群对浓度异质性细菌所包含的一部分细胞亚群对浓度4mg/l及以上的万古及以上的万古霉素耐药霉素耐药依据依据NCCLS的肉汤稀释法检测，异质性细菌的耐药亚群对万古霉的肉汤稀释法检测，异质性细菌的耐药亚群对万古霉素的素的MIC还应还应8mg/l即异质性菌株耐药亚群需要满即异质性菌株耐药亚群需要满足的条件是足的条件是4mg/lMIC8mg/l对万古霉素的对万古霉素的8mg/l的极少量变异株可以通过含有万古霉素的选的极少量变异株可以通过含有万古霉素的选择性培养基选择出来其发生率为百万分之一择性培养基选择出来其发生率为百万分之一万古霉素的异质性万古霉素的异质性1996年年3日本首次报告日本首次报告MIC3mg/l，异质耐药性hVISA如金葡菌暴露于万古霉素血清谷浓度如金葡菌暴露于万古霉素血清谷浓度10 mg/L的环境中，就能产生的环境中，就能产生VISA，提示我们应尽量避免小剂量应用万古霉素，提示我们应尽量避免小剂量应用万古霉素。异质耐药性异质耐药性hVISA如金葡菌暴露于万古霉素血清谷浓度如金葡菌暴露于万古霉素血清谷浓度16g/ml8g/mlCLSI中万古霉素折点新标准中万古霉素折点新标准ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute.PerformanceStandardsforAntimicrobialSusceptibilityTesting:16thInformationalSupplementM100S16.ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute,Wayne,PA,USA,2006.万古霉素对金葡菌的敏感性下降万古霉素对金葡菌的敏感性下降2.2%hVISA1986199万古霉素的目标 AUC/MICMIC时间时间(h)浓度浓度(g/mL)0AUC/MIC当当MIC增加时，增加时，AUC也应也应随之增加以达到目标范围随之增加以达到目标范围对象对象剂量剂量AUC/MICMIC=1MIC=2对对70Kg的成年的成年人静脉滴注人静脉滴注 万古霉素万古霉素1g q12h，谷浓度，谷浓度5-10mg/L250125 万古霉素万古霉素2g q12h/1g q8h，谷浓度，谷浓度15-20mg/L400万古霉素的目标万古霉素的目标AUC/MICMIC时间时间(h)浓度浓度(g/m万古霉素AUC/MIC比值越高，疗效越佳MoisePAetal.AmJHealthSystPharm.200015;:S49.治疗成功率治疗成功率(%)AUC/MIC345AUC/MIC345(n=21)(n=32)治疗呼吸道感染，万古霉素治疗呼吸道感染，万古霉素AUC24/MIC345时，疗效更佳时，疗效更佳一项对一项对70例下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，进行剂量调整达到血药浓度在例下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，进行剂量调整达到血药浓度在1030mg/mL，评价万古霉素，评价万古霉素AUC/MIC与临床疗效关系的研究与临床疗效关系的研究24%78%0%20%40%60%80%100%万古霉素万古霉素AUC/MIC比值越高，疗效越佳比值越高，疗效越佳MoisePAe严重金葡菌感染治疗成败与万古霉素血清浓度有关，万古霉素血清谷浓度必须1520mg/L万古霉素对金葡菌的活性，药代动力学参数是由MIC划分的浓度曲线下面积（AUC）。把400作为AUC/MIC的药代动力学目标值。金葡菌暴露于万古霉素血清谷浓度10 mg/L的环境中，就能产生万古霉素中介的金葡菌（VISA）严重金葡菌感染治疗成败与万古霉素血清浓度有关，万古霉素血清谷严重金葡菌感染治疗成败与万古霉素血清浓度有关，万古霉素血清谷万古霉素治疗金葡菌感染实践指南万古霉素治疗金葡菌感染实践指南对万古霉素临床应用提出了更规范和细致的要求，对临床治疗具有一定指导意义不能一味认为只要是MRS感染，万古霉素治疗就一定有效，也不可一旦遇到万古霉素治疗失败就盲目否定当万古霉素MIC2mg/L时，常规剂量不能达到AUC/MIC400，则应考虑替代治疗。万古霉素治疗金葡菌感染实践指南对万古霉素临床应用提出了更规范万古霉素治疗金葡菌感染实践指南对万古霉素临床应用提出了更规范替考拉宁对MRSA的MIC值逐年升高RobertJ,etal.JAntimicrobChemother.2006;57:50610。19831989199119931995199719992001200319871985MIC值值(mg/L)(GR-MRSA)*(GS-MRSA)(年年)*GRMRSA：耐庆大霉素：耐庆大霉素MRSA；GSMRSA：庆大霉素敏感：庆大霉素敏感MRSA一项来自于一项来自于1983年年2002年一家法国大型教学医院，对收集到年一家法国大型教学医院，对收集到1445例例GRMRSA/GSMRSA菌株对糖肽类抗菌药敏感性的监测结果菌株对糖肽类抗菌药敏感性的监测结果替考拉宁对替考拉宁对MRSA的的MIC值逐年升高值逐年升高RobertJ,et利奈唑胺的利奈唑胺的MIC值稳定值稳定ZAAPSProgram,20022007ZAAPS:TheZyvoxAnnualAppraisalofPotencyandSpectrumJonesRNetal.DiagnMicrobiolInfectDis2009;64:191201.00.11.447.550.9010203040506070800.250.250.51242002(n=1209)2003(n=1146)2004(n=1422)2005(N=1416)2006(N=2276)2007(N=3000)利奈唑胺的利奈唑胺的MIC值稳定值稳定ZAAPS:TheZyvoxAn利奈唑胺在各种组织中均具有良好的穿透率组织组织组织组织/体液体液体液体液万古霉素万古霉素万古霉素万古霉素替考拉宁替考拉宁替考拉宁替考拉宁利奈唑胺利奈唑胺利奈唑胺利奈唑胺骨骨骨骨7-13%7-13%50-60%50-60%60%60%脑脊液脑脊液脑脊液脑脊液0-18%0-18%10%10%70%70%上皮细胞衬液上皮细胞衬液上皮细胞衬液上皮细胞衬液 11-17%11-17%-450%450%炎性渗出液炎性渗出液炎性渗出液炎性渗出液-77%77%104%104%肌肉肌肉肌肉肌肉30%30%40%40%94%94%腹透液腹透液腹透液腹透液20%20%40%40%61%61%汗液汗液汗液汗液-55%55%利奈唑胺在各种组织中均具有良好的穿透率组织利奈唑胺在各种组织中均具有良好的穿透率组织/体液万古霉素替考体液万古霉素替考利奈唑胺在呼吸机相关肺炎患者组织穿透率更高利奈唑胺在呼吸机相关肺炎患者组织穿透率更高利奈唑胺利奈唑胺利奈唑胺利奈唑胺穿透穿透穿透穿透 (%)(%)100100ELF ELF 平均浓度平均浓度平均浓度平均浓度 (g/mL)g/mL)NDNDELFELF峰浓度峰浓度峰浓度峰浓度 (mg/L)(mg/L)14.414.4ELF ELF 谷浓度谷浓度谷浓度谷浓度 (mg/L)(mg/L)2.62.6一项对呼吸机相关肺炎患者进行的研究，目的在于评价利奈唑胺在患一项对呼吸机相关肺炎患者进行的研究，目的在于评价利奈唑胺在患一项对呼吸机相关肺炎患者进行的研究，目的在于评价利奈唑胺在患一项对呼吸机相关肺炎患者进行的研究，目的在于评价利奈唑胺在患者肺组织中的穿透率者肺组织中的穿透率者肺组织中的穿透率者肺组织中的穿透率BoselliE.etal.CritCareMed.2005;33:15291533.BoselliE.etal.CritCareMed.2005;33:15291533.利奈唑胺在呼吸机相关肺炎患者组织穿透率更高利奈唑胺穿透利奈唑胺在呼吸机相关肺炎患者组织穿透率更高利奈唑胺穿透(%CrucianiMetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.1996;38:865869.一项对万古霉素一项对万古霉素(单剂量单剂量1g,静脉滴注静脉滴注1h)在在30例肺叶切除患者体内肺组织浓度的研究结果例肺叶切除患者体内肺组织浓度的研究结果给药后时间给药后时间(小时小时)平均浓度平均浓度(g/L或或mg/Kg)血浆浓度血浆浓度肺上皮细胞浓度肺上皮细胞浓度金葡菌金葡菌MIC904g/mL万古霉素的肺组织浓度远低于对金葡菌万古霉素的肺组织浓度远低于对金葡菌MIC90值值万古霉素肺组织浓度低CrucianiMetal.JournalofA替考拉宁在组织中浓度较低组织组织剂量剂量药代动力学药代动力学血浆浓度血浆浓度静脉注射静脉注射3mg/kg和和6mg/kg血药峰浓度分别为血药峰浓度分别为53.5mg/L和和11.8mg/L；给药后；给药后8 h内血药浓度下降快内血药浓度下降快松质骨松质骨 单剂量给予人单剂量给予人400mg静注后静注后 松质骨：注射松质骨：注射0.5和和24h后的浓度分别后的浓度分别10.8g/g和和7.1g/g 肺组织肺组织 注射注射0.5和和1h后浓度分别为后浓度分别为7.9和和4.5g/g 腹膜液腹膜液 1h浓度峰值为浓度峰值为27.9mg/L胸膜液胸膜液 6小时后达到高峰，其平均浓度为小时后达到高峰，其平均浓度为2.8mg/L 替考拉宁不进入红细胞，脑脊液和脂肪替考拉宁不进入红细胞，脑脊液和脂肪 替考拉宁在组织中浓度较低组织剂量药代动力学血浆浓度静脉注射替考拉宁在组织中浓度较低组织剂量药代动力学血浆浓度静脉注射3利奈唑胺治疗院内MRSA肺炎生存率更高P=0.025P=0.02580.0%80.0%63.5%63.5%患者生存率患者生存率患者生存率患者生存率(%)(%)诊断后天数诊断后天数诊断后天数诊断后天数(54/85)(54/85)(60/75)(60/75)WunderinkR.etal.Chest.2003;124:178997.WunderinkR.etal.Chest.2003;124:178997.利奈唑胺治疗利奈唑胺治疗利奈唑胺治疗利奈唑胺治疗MRSAMRSA肺炎的患者生存率为肺炎的患者生存率为肺炎的患者生存率为肺炎的患者生存率为80%80%，万古霉素则仅为，万古霉素则仅为，万古霉素则仅为，万古霉素则仅为63.5%63.5%利奈唑胺治疗院内利奈唑胺治疗院内MRSA肺炎生存率更高肺炎生存率更高P=0.02580.0利奈唑胺治疗利奈唑胺治疗MRSA所致所致VAP的临床治愈率更的临床治愈率更高利奈唑胺治疗利奈唑胺治疗利奈唑胺治疗利奈唑胺治疗MRSAVAPMRSAVAP的临床治愈率为的临床治愈率为的临床治愈率为的临床治愈率为62.2%62.2%，万古霉素则仅为，万古霉素则仅为，万古霉素则仅为，万古霉素则仅为21.2%21.2%P=0.07P=0.07P=0.02P=0.02P=0.06P=0.06(n=434)(n=434)(n=214)(n=214)(n=179)(n=179)(n=70)(n=70)P=0.001P=0.001临床治愈率临床治愈率临床治愈率临床治愈率(%)(%)KollefMH.etal.IntensiveCareMed.2004;30:38894.KollefMH.etal.IntensiveCareMed.2004;30:38894.利奈唑胺治疗利奈唑胺治疗MRSA所致所致VAP的临床治愈率更高利奈唑胺治疗的临床治愈率更高利奈唑胺治疗M32MPC新概念新概念现行以现行以MIC为根据的抗菌治疗立足于为根据的抗菌治疗立足于“消除消除感染感染”，为防止突变株出现和进而被选择，为防止突变株出现和进而被选择形成耐药菌群，在新氟喹诺酮类药物以及形成耐药菌群，在新氟喹诺酮类药物以及在金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆菌的研究在金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆菌的研究中提出中提出“防突变浓度防突变浓度”（Mutant Prevention Concentration；MPC）的新）的新概念概念32MPC新概念现行以新概念现行以MIC为根据的抗菌治疗立足于为根据的抗菌治疗立足于“消除感染消除感染33MutantSelectionWindowMPCMICSerumortissuedrugconcentrationMPC疗效佳，无突变疗效佳，无突变MSW疗效可，易突变疗效可，易突变MIC无效，亦无突变无效，亦无突变Timepostadministration33MutantSelectionWindowMPCMI34MPC和突变选择窗和突变选择窗 药效学理论的延伸药效学理论的延伸 对临床治疗和防止耐药以及新药开发具对临床治疗和防止耐药以及新药开发具有重要意义有重要意义 目前尚在体外试验和理论探索阶段，需目前尚在体外试验和理论探索阶段，需要在活体和临床病人中进一步证实要在活体和临床病人中进一步证实34MPC和突变选择窗和突变选择窗药效学理论的延伸药效学理论的延伸小小 结结临床应用抗生素应考虑临床应用抗生素应考虑PK/PD异质性耐药异质性耐药长期万古霉素应用时，监测谷浓度长期万古霉素应用时，监测谷浓度利奈唑烷的优势在于利奈唑烷的优势在于PK/PD小小结临床应用抗生素应考虑结临床应用抗生素应考虑PK/PDMANYTHANKSFORYOURATTENTION