遗传性大肠癌(HNPCC)课件

遗遗 传传 性性 大大 肠肠 癌癌 遗 传 性 大 肠 癌 1 1 概概 念念遗传性大肠癌是指有家族史或家族遗遗传性大肠癌是指有家族史或家族遗传倾向的结直肠癌传倾向的结直肠癌遗传性大肠癌约占大肠癌总数的遗传性大肠癌约占大肠癌总数的 概 念遗传性大肠癌是指有家族史或家族遗传倾向的2 2遗传性大肠癌分类遗传性大肠癌分类遗传性非息肉病性结直肠癌遗传性非息肉病性结直肠癌遗传性非息肉病性结直肠癌遗传性非息肉病性结直肠癌 （,）家族性腺瘤性息肉病家族性腺瘤性息肉病家族性腺瘤性息肉病家族性腺瘤性息肉病 (,)(,)(,)(,)黑斑息肉综合征黑斑息肉综合征黑斑息肉综合征黑斑息肉综合征 (,)(,)(,)(,)家族性结肠癌家族性结肠癌家族性结肠癌家族性结肠癌 ()()()()遗传性大肠癌分类遗传性非息肉病性结直肠癌3 3遗传性大肠癌遗传学特点遗传性大肠癌遗传学特点 连续（或间断）几代中发生大肠癌（垂直遗传）男女遗传危险度相等，即患者子女患病几率为发病年龄早患者及其子女相关器官的肿瘤易感性提高多原发癌多见 遗传性大肠癌遗传学特点 连续（或间断）几代中发生大肠癌（垂直4 4遗传性非息肉病性结直肠癌（）遗传性非息肉病性结直肠癌（）常染色体显性遗传性疾病常染色体显性遗传性疾病常染色体显性遗传性疾病常染色体显性遗传性疾病外显率约外显率约外显率约外显率约临床上约占大肠癌的临床上约占大肠癌的临床上约占大肠癌的临床上约占大肠癌的由由由由 于年首先报道于年首先报道于年首先报道于年首先报道首次系统提出临床病理特征首次系统提出临床病理特征首次系统提出临床病理特征首次系统提出临床病理特征 综合征综合征综合征综合征 遗传性非息肉病性结直肠癌（）常染色体显性遗传性疾病5 5临床特征临床特征发病早，平均发病年龄为岁发病早，平均发病年龄为岁近端结肠多见近端结肠多见多原发癌常见多原发癌常见肠外肿瘤多见肠外肿瘤多见黏液腺癌多见黏液腺癌多见预后较好预后较好临床特征发病早，平均发病年龄为岁6 6 临床诊断标准临床诊断标准以临床病理特征和家族史为基础作出诊断以临床病理特征和家族史为基础作出诊断年国际合作组织年国际合作组织()()制定了标准制定了标准 年又提出了修正诊断标准年又提出了修正诊断标准 日本大肠癌学会于年提出了日本临床诊断日本大肠癌学会于年提出了日本临床诊断标准标准 临床诊断标准以临床病理特征和家族史为基础作出诊断7 7 一个家族中至少代人中有例大肠癌患者一个家族中至少代人中有例大肠癌患者先证者例为另外例一亲属先证者例为另外例一亲属至少有例在岁前发病至少有例在岁前发病排除家族性腺瘤性息肉病（）排除家族性腺瘤性息肉病（）一个家族中至少代人中有例大肠癌患者8 8 家族中至少有个成员确诊患相关肿瘤包括结肠癌、家族中至少有个成员确诊患相关肿瘤包括结肠癌、子宫内膜癌、小肠癌、泌尿系统肿瘤（注意：不子宫内膜癌、小肠癌、泌尿系统肿瘤（注意：不是所有成员患同种肿瘤）是所有成员患同种肿瘤）其中一例为其他例的一级亲属（父母、兄弟姐妹）其中一例为其他例的一级亲属（父母、兄弟姐妹）至少有连续代患病至少有连续代患病至少例在岁前发病至少例在岁前发病排除家族性腺瘤性息肉病及其他遗传性结肠癌综排除家族性腺瘤性息肉病及其他遗传性结肠癌综合征合征 家族中至少有个成员确诊患相关肿瘤包括结肠癌、子宫内膜癌、小9 9日本临床诊断标准日本临床诊断标准一个家族中至少代人中有例大肠癌患者，一个家族中至少代人中有例大肠癌患者，其中例为另外例一亲属其中例为另外例一亲属至少有例在岁前发病至少有例在岁前发病排除家族性腺瘤性息肉病（）排除家族性腺瘤性息肉病（）也称为非典型诊断标准也称为非典型诊断标准 日本临床诊断标准一个家族中至少代人中有例大肠癌患者，其中例为1010标准的问题标准的问题过于严格过于严格所有的诊断都是依据患者或家属以及医生所有的诊断都是依据患者或家属以及医生追问病史后作出的追问病史后作出的病史来源的准确度及可靠性有时存在着变病史来源的准确度及可靠性有时存在着变化，这就难免遗漏某些家系化，这就难免遗漏某些家系临床上迫切需要建立客观的检测诊断方法临床上迫切需要建立客观的检测诊断方法标准的问题过于严格1111遗传学基础遗传学基础错错配配修修复复基基因因是是本本病病发发生生的的分分子子遗遗传传学基础学基础目前已发现错配修复基因有、目前已发现错配修复基因有、与发生有关者为、与发生有关者为、和基因突变占以上和基因突变占以上 遗传学基础错配修复基因是本病发生的分子遗传学基础1212错配修复基种系突变（）错配修复基种系突变（）错配修复基种系突变（）错配修复基种系突变（）细胞内发生杂合性缺失（细胞内发生杂合性缺失（细胞内发生杂合性缺失（细胞内发生杂合性缺失（）复制错误增加复制错误增加复制错误增加复制错误增加微卫星不稳定（）微卫星不稳定（）微卫星不稳定（）微卫星不稳定（）多器官癌发生多器官癌发生多器官癌发生多器官癌发生错配修复基种系突变（）1313中国人的临床病理特征中国人的临床病理特征 中国人肿瘤平均发病年龄岁中国人肿瘤平均发病年龄岁直肠癌（直肠癌（.）比例高，且多原发癌多见）比例高，且多原发癌多见肠外肿瘤谱中胃癌发生率较高（）肠外肿瘤谱中胃癌发生率较高（）患者总的生存率比国外报道的低患者总的生存率比国外报道的低中国人的临床病理特征 中国人肿瘤平均发病年龄岁1414的分子病理检测的分子病理检测微卫星不稳定性检测（）微卫星不稳定性检测（）免疫组化抗体检测（）免疫组化抗体检测（）聚合酶链式反应单链多态性检测突变（）聚合酶链式反应单链多态性检测突变（）测序基因突变检测是确定的最根本的方法测序基因突变检测是确定的最根本的方法的分子病理检测微卫星不稳定性检测（）1515 家系和的家系中发现基因突变，国外报道家系和的家系中发现基因突变，国外报道家系和的家系中发现基因突变，国外报道家系和的家系中发现基因突变，国外报道个突变中个突变、个基因突变，说明个突变中个突变、个基因突变，说明个突变中个突变、个基因突变，说明个突变中个突变、个基因突变，说明 多见多见多见多见,需要需要需要需要进一步研究进一步研究进一步研究进一步研究个基因外显子突变，而且个突变位点一致个基因外显子突变，而且个突变位点一致个基因外显子突变，而且个突变位点一致个基因外显子突变，而且个突变位点一致内含子序列突变的功能需要进一步内含子序列突变的功能需要进一步内含子序列突变的功能需要进一步内含子序列突变的功能需要进一步所有发现的突变均为新突变所有发现的突变均为新突变所有发现的突变均为新突变所有发现的突变均为新突变 家系和的家系中发现基因突变，国外报道1616研究的临床意义研究的临床意义临床上遇到怀疑的患者时，我们需要作出临床上遇到怀疑的患者时，我们需要作出正确的判断以为进一步的临床处理提供依正确的判断以为进一步的临床处理提供依据据如果证实了，就需要为患者及其亲属制定如果证实了，就需要为患者及其亲属制定周密的诊治随访计划周密的诊治随访计划在必要时需采用全结肠切除术在必要时需采用全结肠切除术而家系成员中的高风险者则需要定期的肠而家系成员中的高风险者则需要定期的肠镜等随访手段镜等随访手段研究的临床意义临床上遇到怀疑的患者时，我们需要作出正确的判断1717的外科治疗的外科治疗 现在认为，由于患者同时性和异时性大肠现在认为，由于患者同时性和异时性大肠癌发生率高，对于确定携带突变的的患者，癌发生率高，对于确定携带突变的的患者，发生第一个结肠癌时应行次全结肠切除，发生第一个结肠癌时应行次全结肠切除，发生低位直肠癌时应行全大肠切除发生低位直肠癌时应行全大肠切除当女性患者岁且绝经以后，可以同时联合当女性患者岁且绝经以后，可以同时联合切除子宫和卵巢切除子宫和卵巢 的外科治疗 现在认为，由于患者同时性和异时性大肠癌发生率高，1818我们的观点我们的观点对于确诊的病例，在伴发多原发癌及多发对于确诊的病例，在伴发多原发癌及多发性腺瘤的情况下，应当考虑行次全结肠或性腺瘤的情况下，应当考虑行次全结肠或次全大肠切除，术后肠镜密切随访次全大肠切除，术后肠镜密切随访对于家族成员，岁以后要加强对结直肠癌对于家族成员，岁以后要加强对结直肠癌的随访和检查，以发现早期肿瘤，对于岁的随访和检查，以发现早期肿瘤，对于岁以后的患者，除加强结肠癌的监测之外，以后的患者，除加强结肠癌的监测之外，肠外肿瘤，特别要监测子宫内膜癌、胃癌肠外肿瘤，特别要监测子宫内膜癌、胃癌和肾癌和肾癌 我们的观点对于确诊的病例，在伴发多原发癌及多发性腺瘤的情况下1919家族性腺瘤性息肉病（）家族性腺瘤性息肉病（）常染色体显性遗传外显率男女发病率相同 整个大肠有成百上千的腺瘤性息肉生长腺瘤性息肉都可能会癌变 家族性腺瘤性息肉病（）常染色体显性遗传2020的分类 家族性息肉病（无肠外表现）或综合征（伴有肠外表现）综合征（伴有中枢神经系统的恶性肿瘤）轻表型（）指发病时息肉少于枚 的分类 家族性息肉病（无肠外表现）或综合征（伴有肠外表现）2121遗传学基础 的基因胚系突变引起 家族中发现有基因的突变 大多数突变是框架移位，导致插入或丢失个碱基对 遗传学基础 的基因胚系突变引起 2222的临床特征 大肠息肉：个以上的结肠腺瘤性息肉胃、十二指肠息肉良性的结肠外表现：骨瘤、表皮囊肿、纤维瘤、脂肪瘤以及皮脂腺囊肿硬纤维瘤视网膜病变：先天性视网膜色素上皮细胞肥大（，）的临床特征 大肠息肉：个以上的结肠腺瘤性息肉2323外科治疗措施大肠病变：岁以前的患者应行全大肠切除回肠手术 胃、十二指肠息肉：胃、十二指肠息肉息肉尽量行胃镜下息肉摘除术 硬纤维瘤：腹壁硬纤维瘤可行根治性切除 外科治疗措施大肠病变：岁以前的患者应行全大肠切除回肠手术 2424（）亦称黑斑息肉综合征以消化道错构瘤性息肉、口唇、口腔颊部粘膜、指趾端跖面黑色素斑沉着为特点常染色体显性遗传性疾病 基因突变而来 综合征综合征（）亦称黑斑息肉综合征 综合征2525外科治疗小肠多发性息肉的治疗：术中肠镜和套叠式息肉切除法清除小肠多发性息肉 大肠息肉的治疗：凡能经肠镜摘除的大肠息肉均应在行剖腹术前经肠镜摘除胃、十二指肠息肉的治疗：胃十二指肠息肉仍在术前摘除 外科治疗小肠多发性息肉的治疗：术中肠镜和套叠式息肉切除法清除2626家族性大肠癌（，）的概念比较模糊，其定义为：大肠癌或大肠腺瘤患者家庭中还有其他亲属患有大肠癌或相关肿瘤，然而这种家族却不符合目前已定义的任何遗传性大肠癌的临床诊断标准，因此人们将这一类大肠癌家系称之为家族性大肠癌 家族性结直肠癌（）家族性结直肠癌（）家族性大肠癌（，）的概念比较模糊，其定义为：大肠癌或大肠2727有些可能就是，只是因为家族中发病的例数尚未达到诊断标准的要求或者是家族史获得不全的结果 有些可能就是，只是因为家族中发病的例数尚未达到诊断标准的要求2828国内遗传性大肠研究的前景展望国内遗传性大肠研究的前景展望 我国可供研究的病人群资源远较国外丰富研究水平较国外尚有一定的差距 对遗传性大肠癌的认识不够深入和统一 统一认识，加强协作国内遗传性大肠研究的前景展望 我国可供研究的病人群资源远较国2929谢谢各位!3030