第四章-中枢神经系统药物课件

01 七月 20240第四章第四章 中枢神经系统中枢神经系统药物药物11 八月 20230第四章 中枢神经系统药物1第四章中枢神经系统药物第四章中枢神经系统药物第四章中枢神经系统药物第四章中枢神经系统药物Central Nervous System DrugsCentral Nervous System DrugsCentral Nervous System DrugsCentral Nervous System Drugs镇静催眠药镇静催眠药1抗癫痫药物抗癫痫药物2抗精神病药抗精神病药3抗抑郁药抗抑郁药4镇痛药镇痛药5第四章中枢神经系统药物Central Nervous S2第一节第一节 镇静催眠药镇静催眠药 sedative-hypnotics sedative-hypnotics第一节 镇静催眠药 3v镇静药：可使病人的紧张，烦躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋受到抑制、变为平静、安宁的药物。v催眠药：能抑制中枢神经系统的功能，使之进入睡眠状态的药物。v两两者者并并无无明明确确界界限限，而而只只有有量量的的差差别别。一般小剂量时则可产生镇静作用，中等剂量时引起睡眠。简简 介介 分分 类类v苯并二氮类：地西泮，奥沙西泮，等v巴比妥类：苯巴比妥，硫喷妥钠，等v非苯二氮杂类GABAA受体激动剂：唑吡坦，等镇静药：可使病人的紧张，烦躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋受到抑4一、苯并二氮类药物一、苯并二氮类药物结构母核：结构母核：苯二氮体系苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核作用机制：作用机制：当苯二氮类药物占据苯二氮受体时，则GABA就更易打开Cl通道，促进Cl离子内流，导致镇静、催眠、抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。一、苯并二氮类药物结构母核：作用机制：5一、苯并二氮类药物一、苯并二氮类药物代表药物：代表药物：地西泮偶然获得的创新药物一、苯并二氮类药物代表药物：6一、苯并二氮类药物一、苯并二氮类药物地西泮的水解特点：1，2位的酰胺键和4，5位的亚胺键，在酸性条件下两者都容易发生水解开环反应；4，5位开环是可逆性反应，在酸性情况下水解开环，中性和碱性情况下脱水闭环。在胃酸作用下，4，5位水解开环，开环化合物进入弱碱性的肠道，又闭环形成原药。因此，4，5位间开环，不影响药物的生物利用度。一、苯并二氮类药物地西泮的水解特点：7一、苯并二氮类药物一、苯并二氮类药物地西泮的体内代谢过程C-3位羟基化生成temazepam；N去甲基生成去甲地西泮，继而C-3位羟基化生成oxazepam；temazepam和oxazepam均为活性代谢物，且副作用小，半衰期较短，适宜于老年人和肝肾功能不良者使用，已广泛用于临床。奥沙西泮奥沙西泮奥沙西泮奥沙西泮oxazepamoxazepam 替马西泮替马西泮替马西泮替马西泮temazepamtemazepam 地西泮地西泮地西泮地西泮diazepamdiazepam去甲地西泮去甲地西泮去甲地西泮去甲地西泮 一、苯并二氮类药物地西泮的体内代谢过程奥沙西泮oxazep8N上的上的O和脒的结构都不和脒的结构都不是活性必要部分是活性必要部分5位芳环上引入位芳环上引入Cl,F、7位位引入引入NO2等吸电子基可使等吸电子基可使作用增强作用增强代谢研究：去甲基和氧化代谢研究：去甲基和氧化1,2位骈入三氮唑、咪唑位骈入三氮唑、咪唑4,5位骈入四氢噁唑环位骈入四氢噁唑环以噻吩环代替苯环以噻吩环代替苯环一、苯并二氮类药物一、苯并二氮类药物结构特点结构特点N上的O和脒的结构都不是活性必要部分一、苯并二氮类药物结构9N N上的上的O O的结构与脒都不是活性必要部分的结构与脒都不是活性必要部分N上的O的结构与脒都不是活性必要部分105 5位芳环上引入位芳环上引入Cl,F5位芳环上引入Cl,F117位引入位引入NO27位引入NO2121,2位骈入三氮唑、咪唑位骈入三氮唑、咪唑稳定性增稳定性增加，活性增强加，活性增强1,2位骈入三氮唑、咪唑稳定性增加，活性增强134,5位骈入四氢噁唑环位骈入四氢噁唑环4,5位骈入四氢噁唑环14以噻吩环代替苯环以噻吩环代替苯环以噻吩环代替苯环15构效关系构效关系一、苯并二氮类药物一、苯并二氮类药物构效关系一、苯并二氮类药物16A A环部分环部分I.7-位引入吸电子的位引入吸电子的-X、-NO2、-CF3等等可增强活性；可增强活性；II.A环被其它杂环环被其它杂环（吡啶、噻吩）（吡啶、噻吩）取代，仍有较好取代，仍有较好的生理活性。的生理活性。A环部分7-位引入吸电子的-X、-NO2、-CF3等可增强活17B B环部分环部分 七元亚胺七元亚胺-内酰胺结构是产生生理活性的必需部分。内酰胺结构是产生生理活性的必需部分。1-位引入位引入-CH3可增强活性，当可增强活性，当1-位位-CH3 代谢脱去代谢脱去时，仍保留活性；时，仍保留活性；2-位位C=O若用若用2个个H或或S原子代替，则活性下降；原子代替，则活性下降；1，2-位杂环稠合，可保留活性，稳定性增加；位杂环稠合，可保留活性，稳定性增加；3-位的一个位的一个H可被可被-OH取代，但活性稍有下降而取代，但活性稍有下降而毒性较低。毒性较低。4，5-位双键一般为活性必需；位双键一般为活性必需；5-位苯基为必需基团。位苯基为必需基团。B环部分 七元亚胺-内酰胺结构是产生生理活性的必18C C环部分环部分5-位苯环的邻位引入一取代的位苯环的邻位引入一取代的F或或Cl原子可增大活原子可增大活性。性。C环部分5-位苯环的邻位引入一取代的F或Cl原子可增大活性。19第四章-中枢神经系统药物课件20二、非苯二氮类二、非苯二氮类GABAGABAA A受体激动剂受体激动剂咪唑并吡啶类：唑吡坦咪唑并吡啶类：唑吡坦 zolpidem zolpidemu第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药 u目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药 u常用酒石酸盐常用酒石酸盐在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性 P.26二、非苯二氮类GABAA受体激动剂咪唑并吡啶类：唑吡坦 z21二、非苯二氮类二、非苯二氮类GABAAGABAA受体激动剂受体激动剂吡唑并嘧啶类：扎来普隆吡唑并嘧啶类：扎来普隆 zaleplon zaleplon二、非苯二氮类GABAA受体激动剂吡唑并嘧啶类：扎来普隆 22二、非苯二氮类二、非苯二氮类GABAGABAA A受体激动剂受体激动剂吡咯酮类：佐匹克隆吡咯酮类：佐匹克隆 zopiclone zopicloneu无成瘾性和耐受性无成瘾性和耐受性u“第三代催眠药第三代催眠药”二、非苯二氮类GABAA受体激动剂吡咯酮类：佐匹克隆 zo23 第二节抗癫痫药第二节抗癫痫药 Antiepileptics Antiepileptics 第二节抗癫痫药 Antiepi24癫痫病理癫痫病理大脑功能失调综合症由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高产生阵发性放电并向周围扩散是一种常见的发作性神经症状具有突发性、暂时性和反复发作的特点。癫痫病理大脑功能失调综合症25癫痫的分类癫痫的分类v大发作v小发作v精神运动性发作v局限性发作v癫痫持续状态癫痫的分类大发作26抗癫痫药物分类抗癫痫药物分类（六）其他类（六）其他类（一）巴比妥类及其同型物（一）巴比妥类及其同型物（二）环内酰脲类（二）环内酰脲类（三）苯二氮杂卓类（三）苯二氮杂卓类（四）二苯并氮杂卓类（四）二苯并氮杂卓类（五）脂肪羧酸类（五）脂肪羧酸类抗癫痫药物分类（六）其他类（一）巴比妥类及其同型物（二）环内27一、巴比妥类药物一、巴比妥类药物结构特点：结构特点：环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物5位双取代P.21一、巴比妥类药物结构特点：P.2128第四章-中枢神经系统药物课件29一、巴比妥类药物一、巴比妥类药物理化性质：理化性质：巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、单内酰亚胺、双内酰亚胺和三内酰亚胺之间的平衡巴比妥酸 单内酰亚胺 双内酰亚胺 三内酰亚胺一、巴比妥类药物理化性质：巴比妥酸 单30一、巴比妥类药物一、巴比妥类药物理化性质：理化性质：酸性：互变异构烯醇式呈现弱酸性弱酸性，可溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐。一、巴比妥类药物理化性质：31一、巴比妥类药物一、巴比妥类药物理化性质：理化性质：水解性：酰脲结构，其钠盐水溶液放置易水解。为避免注射剂水解失效 不能预先配制，进行加热灭菌。须制成粉针剂，临用时溶解。一、巴比妥类药物理化性质：32一、巴比妥类药物一、巴比妥类药物作用机制：作用机制：作用于网状兴奋系统的突触传递过程，通过抑制上行激活系统的功能；使大脑皮层细胞兴奋性下降；产生镇静催眠及抗惊厥作用。临床应用：临床应用：催眠药；治疗癫痫大发作。一、巴比妥类药物作用机制：33构效关系构效关系C5位上的取代：两个位上的取代：两个H必须同时被取代必须同时被取代C5位取代基的碳原子总数在位取代基的碳原子总数在4-9个个C2以硫代氧，脂溶性增加，硫喷妥钠是临床常以硫代氧，脂溶性增加，硫喷妥钠是临床常用的静脉注射麻醉药用的静脉注射麻醉药1位位N原子上的改变，如引入甲基，使酸度下降，原子上的改变，如引入甲基，使酸度下降，脂溶性增大脂溶性增大构效关系C5位上的取代：两个H必须同时被取代34常见的巴比妥类药物常见的巴比妥类药物分类药物名称pKaR1R2R3X长效巴比妥7.8C2H5-C2H5-HO长效苯巴比妥7.4C2H5-C6H5HO中效异戊巴比妥7.9C2H5-Me2CHCH2CH2-HO中效环己巴比妥7.5C2H5-HO短效戊巴比妥8.0C2H5-HO短效司可巴比妥7.9CH2=CHCH2-HO超短效海索比妥8.4C2H5-CH3O超短效硫喷妥7.6C2H5-HS5常见的巴比妥类药物分类药物名称pKaR1R2R3X长效巴比妥35巴比妥类在巴比妥类在pH 7.4pH 7.4时的解离情况时的解离情况化合物化合物pKa分子态分子态药物药物%离子态离子态药物药物%巴比妥酸巴比妥酸4.120.0599.955-苯巴比妥酸苯巴比妥酸3.750.0299.98苯巴比妥苯巴比妥7.2943.7056.30海索比妥海索比妥8.4090.919.09巴比妥类在pH 7.4时的解离情况化合物pKa分子态药物%离36体内代谢体内代谢最主要的为最主要的为C5位取代基的位取代基的氧化：氧化：i.主要产物醇或酸主要产物醇或酸ii.含双键含双键 环氧物环氧物 二醇二醇化合物化合物i.N-烃基化合物烃基化合物 N-去甲去甲ii.含含S化合物化合物 脱脱S反应反应iii.开环代谢开环代谢体内代谢最主要的为C5位取代基的氧化：37C C5 5位取代基的氧化：主要产物醇或酸位取代基的氧化：主要产物醇或酸C5位取代基的氧化：主要产物醇或酸38开环代谢开环代谢开环代谢39合成通法合成通法合成通法40苯巴比妥（苯巴比妥（PhenobarbitalPhenobarbital）5-5-乙基乙基-5-5苯基苯基-2,4,6-(1-2,4,6-(1H H,3,3H H,5,5H H)-)-嘧啶三嘧啶三酮酮苯巴比妥（Phenobarbital）5-乙基-5苯基-41乙内酰脲类、噁唑烷酮类、丁二酰亚胺类乙内酰脲类、噁唑烷酮类、丁二酰亚胺类二、环内酰脲类二、环内酰脲类结构类型：P.29乙内酰脲类、噁唑烷酮类、丁二酰亚胺类二、环内酰脲类结构类型：42毒性较大毒性较大对大发作有效对大发作有效对小发对小发作特别作特别有效，有效，生物利生物利用度好用度好毒性较大对大发作有效对小发作特别有效，生物利用度好43三、苯并二氮类三、苯并二氮类v镇静、催眠、抗焦虑作用v抗惊厥作用，用于控制各种癫痫v如氯硝西泮、氯巴占等 氯硝西泮 氯巴占 clonazepam clobazam三、苯并二氮类镇静、催眠、抗焦虑作用 氯硝西441011四、二苯并氮杂类四、二苯并氮杂类P.321011四、二苯并氮杂类P.3245四、二苯并氮杂类四、二苯并氮杂类体内代谢：体内代谢：初级代谢物Carbamazepine的10，11位环氧化物也具有抗癫痫活性 四、二苯并氮杂类体内代谢：46四、二苯并氮杂类四、二苯并氮杂类v从胃肠道吸收v用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作 v作用机理与Phenytoin Sodium相似 临床作用：临床作用：四、二苯并氮杂类从胃肠道吸收临床作用：47五、脂肪羧酸类五、脂肪羧酸类丙戊酸 丙戊酸钠 丙戊酰胺五、脂肪羧酸类丙戊酸 丙戊酸钠 4849 第三节抗精神失常药第三节抗精神失常药 Antipsychotic Drugs Antipsychotic Drugs49 第三节抗精神失常药 Antipsy49抗精神失常药物的作用机理抗精神失常药物的作用机理v多巴胺（多巴胺（DA)DA)假说是公认的机理之一假说是公认的机理之一 v大部分药物作用于大部分药物作用于多巴胺受体多巴胺受体，是多巴胺受体拮，是多巴胺受体拮抗剂抗剂抗精神失常药物的作用机理多巴胺（DA)假说是公认的机理之一50抗精神病药（抗精神分裂症药）抗精神病药（抗精神分裂症药）抗焦虑药（首选苯并二氮杂卓类）抗焦虑药（首选苯并二氮杂卓类）抗抑郁药和抗狂躁药抗抑郁药和抗狂躁药抗精神失常药物的类型抗精神失常药物的类型抗精神病药（抗精神分裂症药）抗精神失常药物的类型51历历 史史 异丙嗪异丙嗪 氯丙嗪氯丙嗪KBr 电休克疗法电休克疗法 胰岛素注射法胰岛素注射法一、抗精神病药一、抗精神病药历 史 异丙嗪 氯丙52v抗精神病药结构类型抗精神病药结构类型吩噻嗪类吩噻嗪类硫杂蒽类（噻吨类）硫杂蒽类（噻吨类）丁酰苯类丁酰苯类二苯二氮卓类二苯二氮卓类抗精神病药结构类型吩噻嗪类53（一）吩噻嗪类（一）吩噻嗪类1.发现和发展发现和发展盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪异丙嗪（非那根）异丙嗪（非那根）（一）吩噻嗪类1.发现和发展盐酸氯丙嗪异丙嗪（非那根）54（一）（一）吩噻嗪类吩噻嗪类1.结构特点：结构特点：1）2位位Cl原子可被乙酰基、三氟甲基取代原子可被乙酰基、三氟甲基取代 （一）吩噻嗪类结构特点：552）N10侧链二甲氨基被碱性杂环取代（哌嗪、哌啶）侧链二甲氨基被碱性杂环取代（哌嗪、哌啶）2）N10侧链二甲氨基被碱性杂环取代（哌嗪、哌啶）56 R肌注后作用时间H68 hCOC6H1314 dCOC9H1928 d3）长效药物）长效药物 R肌注后作用时间H68 hCOC6H1314 dCO57每每3-4周注射一次周注射一次每每1-2周注射一次周注射一次每每4周注射一次周注射一次每3-4周注射一次每1-2周注射一次每4周注射一次582.构效关系构效关系构效关系59专属性次序：专属性次序：B区区 C区区 A区区B区：区：N10侧链：侧链：3个碳原子是必须的，且可以自由旋转，个碳原子是必须的，且可以自由旋转，第二个碳原子的化学环境特别重要。第二个碳原子的化学环境特别重要。C区：吩噻嗪环以区：吩噻嗪环以N-S为轴折叠，只有取代在为轴折叠，只有取代在2-位。位。吩噻嗪母核中的吩噻嗪母核中的S原子和原子和N原子的修饰：原子的修饰：-S-O-、-CHCH2 2-、-CH=CHCH=CH -N-CH=-CH=、=C=C=形成其他类型的化合物形成其他类型的化合物A区：甲基或大小相似的哌嗪基等，可以嵌入一狭窄的区：甲基或大小相似的哌嗪基等，可以嵌入一狭窄的凹槽中。凹槽中。专属性次序：B区 C区 A区60氯丙嗪的药效构象氯丙嗪的药效构象氯丙嗪的药效构象613.3.作用机理作用机理多巴胺受体：多巴胺受体：DA1,DA2,DA3,DA4,DA5DA1,DA2,DA3,DA4,DA5脑内的脑内的DADA作用几条通路：作用几条通路：1 1、黑质纹状体通路、黑质纹状体通路(锥体外系运动协调有关）锥体外系运动协调有关）2 2、中脑边缘通路和中脑皮质通路、中脑边缘通路和中脑皮质通路(与精神情与精神情绪情感有关）绪情感有关）3 3、结节漏斗通路（垂体前叶的内分泌功能有、结节漏斗通路（垂体前叶的内分泌功能有关关)3.作用机理多巴胺受体：DA1,DA2,DA3,DA4,624.4.体内代谢和稳定性体内代谢和稳定性4.体内代谢和稳定性63稳定性：稳定性：i.易氧化性易氧化性ii.光毒化反应光毒化反应稳定性：64（二）噻吨类（二）噻吨类泰尔登的顺反异构体泰尔登的顺反异构体（二）噻吨类泰尔登的顺反异构体65哌替啶哌替啶 pethidine pethidine 镇痛药镇痛药镇痛作用增强镇痛作用增强镇痛作用减弱，中枢抑制作用镇痛作用减弱，中枢抑制作用加强加强（三）丁酰苯类哌替啶 pethidine镇痛作用增强镇痛作用减弱，中枢抑制66构效关系构效关系酰基与酰基与N之间间隔之间间隔3个个CN为叔胺结构，常为哌啶基为叔胺结构，常为哌啶基苯环对位苯环对位F取代有较高的活性取代有较高的活性羰基为必需基团羰基为必需基团强的多巴胺受体阻滞作用，较大的锥体外系副作用强的多巴胺受体阻滞作用，较大的锥体外系副作用构效关系酰基与N之间间隔3个C6768 第四节抗抑郁药第四节抗抑郁药 Antidepressants Antidepressants68 第四节抗抑郁药 Antid68抗抑郁药(Antidepressants)15-34岁 死亡首位中国每年28万自杀死亡200万自杀未遂抗抑郁药(Antidepressants)15-34岁 死6970v抑郁症：情感活性发生障碍的精神失常，表现为情感活性过分低落，且常有强烈的自杀倾向。v临床症状：情绪改变、认知改变、意志与行为改变、躯体症状。vWHO估计全球3.4亿人患抑郁症，预计到2020年将是危害人类健康的第二大病症。v原因：20%去甲肾上腺素缺乏，20%5-HT缺乏，60%原因不明。抑郁症属精神病抑郁症属精神病70抑郁症：情感活性发生障碍的精神失常，表现为情感活性过分低7071按作用机制分类：v去甲肾上腺素重摄取抑制剂（Norepinephrine reuptake inhibitors，NRIs）v选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（Selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）v单胺氧化酶抑制剂（Monoamine oxidase inhibitors，MAOIs）v非典型抗抑郁药71按作用机制分类：7172一、去甲肾上腺素重摄取抑制剂一、去甲肾上腺素重摄取抑制剂一、去甲肾上腺素重摄取抑制剂一、去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）（三环类抗抑郁药）（三环类抗抑郁药）（三环类抗抑郁药）发现过程：发现过程：P.5472一、去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）发现过程7273临床应用：临床应用：抗抑郁和抗胆碱能作用较强，镇静作用较弱，适宜治疗内抗抑郁和抗胆碱能作用较强，镇静作用较弱，适宜治疗内源性的抑郁症，反应性抑郁症及更年期抑郁症等。源性的抑郁症，反应性抑郁症及更年期抑郁症等。73临床应用：7374吸收、代谢：吸收、代谢：口服吸收迅速，主要在肝脏中代谢，生成活性代口服吸收迅速，主要在肝脏中代谢，生成活性代谢物地昔帕明（谢物地昔帕明（desipraminedesipramine），都能进入），都能进入BBBBBB。丙咪嗪起效较慢；丙咪嗪起效较慢；地昔帕明，是一个强效的去甲肾上腺素重摄取抑地昔帕明，是一个强效的去甲肾上腺素重摄取抑制剂，抗抑郁作用更强，目前已经单独成药。制剂，抗抑郁作用更强，目前已经单独成药。74吸收、代谢：7475Metabolic route of imipramine75Metabolic route of imipramin75767676二、二、5-HT5-HT重摄取抑制剂重摄取抑制剂(只需记药名只需记药名)P.52二、5-HT重摄取抑制剂(只需记药名)P.5277三、单胺氧化酶抑制剂三、单胺氧化酶抑制剂(了解了解)三、单胺氧化酶抑制剂(了解)78 第五节第五节 镇痛药镇痛药 Analgesics Analgesics 第五节 镇痛药 Ana7980疼痛概述疼痛概述l疼痛：多种疾病的常见症状之一。疼痛：多种疾病的常见症状之一。l分类：快痛（锐痛）和慢痛（钝痛）。分类：快痛（锐痛）和慢痛（钝痛）。l病理生理意义：疼痛是直接作用于身体的伤害性刺病理生理意义：疼痛是直接作用于身体的伤害性刺激在脑内的对应，也是一种保护性警觉功能；但激在脑内的对应，也是一种保护性警觉功能；但剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，而且常伴随情绪、剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，而且常伴随情绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克。心血管、呼吸等异常，甚至休克。80疼痛概述疼痛：多种疾病的常见症状之一。8081 是是指指作作用用于于中中枢枢神神经经系系统统，选选择择性性地地缓缓解解或或消消除除痛痛觉觉的的阿阿片片样样镇镇痛痛剂剂（Opioid agents）。）。镇镇痛痛药药可可以以减减轻轻由由疼疼痛痛引引起起的的不不愉愉快快情情绪绪，如如恐恐惧惧、紧紧张张、焦焦虑虑、不不安安等等，但但并并不不影影响响意意识识，也也不不干干扰扰神神经经冲冲动动传传导导，其其中中大大部部分分为为麻麻醉醉性性（或或成成瘾瘾性性）镇镇痛痛药药（Narcotic analgesics）。）。镇镇 痛痛 药药81 是指作用于中枢神经系统，选择性地缓解或消除痛觉的阿片8182镇痛药的分类v按来源分为：吗啡生物碱类（吗啡及其衍生物）按来源分为：吗啡生物碱类（吗啡及其衍生物）、半合成和全合成镇痛药三大类。、半合成和全合成镇痛药三大类。v按机理分为：阿片受体激动剂、混合的激动按机理分为：阿片受体激动剂、混合的激动拮抗剂（阿片受体部分激动剂）、阿片受体拮拮抗剂（阿片受体部分激动剂）、阿片受体拮抗剂。抗剂。82镇痛药的分类按来源分为：吗啡生物碱类（吗啡及其衍生物）、8283l 阿片受体分型及其效应阿片受体分型及其效应 m m、k k、d d、m m：显著镇痛，抑制呼吸，缩瞳，欣快和成瘾：显著镇痛，抑制呼吸，缩瞳，欣快和成瘾 k k：镇痛、镇静，略烦躁：镇痛、镇静，略烦躁 d d：镇痛，抑制呼吸强，降压，欣快：镇痛，抑制呼吸强，降压，欣快 ：致幻，扩瞳，烦躁不安：致幻，扩瞳，烦躁不安阿片受体拮抗剂和拮抗性镇痛药阿片受体拮抗剂和拮抗性镇痛药l 拮抗剂可以逆转阿片样激动剂的药理作用。拮抗剂可以逆转阿片样激动剂的药理作用。l 具有拮抗具有拮抗-激动双重作用的药物也称为拮抗性镇痛药。激动双重作用的药物也称为拮抗性镇痛药。83 阿片受体分型及其效应 m、k、d、阿片受体拮抗8384一、吗啡及其衍生物一、吗啡及其衍生物罂粟，是鸦片、吗啡、海洛因的原植物。罂粟，是鸦片、吗啡、海洛因的原植物。84一、吗啡及其衍生物罂粟，是鸦片、吗啡、海洛因的原植物。84镇痛药的起源镇痛药的起源v公元前公元前200200年古希腊人用罂粟的浆汁（阿片）年古希腊人用罂粟的浆汁（阿片）来治疗疾病来治疗疾病镇痛药的起源公元前200年古希腊人用罂粟的浆汁（阿片）来治疗8586阿片成分阿片成分吗吗 啡啡10%10%可待因可待因0.5%0.5%蒂巴因蒂巴因0.2%0.2%罂粟碱罂粟碱1.0%1.0%那可丁那可丁6.0%6.0%86阿片成分吗 啡10%可待因0.5861.1.吗啡的分子结构吗啡的分子结构17吗啡的分子结构1787吗啡的结构特点吗啡的结构特点v5 5个环，母核上个环，母核上1818个原子，个原子，1616个碳，一个氧，一个个碳，一个氧，一个氮氮vABCABC氢化菲核，氢化菲核，D D哌啶，哌啶，E E呋喃呋喃v3 3位酚性羟基（位酚性羟基（pkpka a9.85)9.85)，1717位叔胺位叔胺(pk(pkb b6.13)6.13)v5 5、6 6、9 9、1313、1414为不对称碳原子为不对称碳原子 （）吗啡有效（）吗啡有效（5R,6S,9R,13S,14R)5R,6S,9R,13S,14R)vABEABE平面和平面和CDCD平面互成斜平面互成斜T T型型吗啡的结构特点5个环，母核上18个原子，16个碳，一个氧，一882 2、吗啡的性质、吗啡的性质v酸碱两性酸碱两性v易被氧化成伪吗啡（双吗啡）和易被氧化成伪吗啡（双吗啡）和N-N-氧化吗啡氧化吗啡v酸性条件下稳定，酸性条件下稳定，PH 3-5PH 3-5v酸性条件下加热，生成阿扑吗啡酸性条件下加热，生成阿扑吗啡v注射用注射用,作用于阿片受体作用于阿片受体,过量用纳络酮解救过量用纳络酮解救v吗啡的不良反应（呕吐，便秘，嗜睡，呼吸抑吗啡的不良反应（呕吐，便秘，嗜睡，呼吸抑制等）制等）2、吗啡的性质酸碱两性8990（2）稳定性稳定性 a.3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒性大的生成毒性大的双吗啡双吗啡(或称伪吗啡或称伪吗啡)和和N-氧化吗啡氧化吗啡。（1 1）酸碱性）酸碱性90（2）稳定性（1）酸碱性9091 b.吗啡的稳定性受吗啡的稳定性受pH和温度影响和温度影响 pH=4最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化;吗啡注射液，吗啡注射液，pH=3-5，充入氮气，加焦亚硫酸钠、充入氮气，加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂。亚硫酸氢钠等抗氧化剂。91 b.吗啡的稳定性受pH和温度影响9192吗啡与酸性条件加热，经分子重排可生成阿扑吗啡吗啡与酸性条件加热，经分子重排可生成阿扑吗啡多巴胺受体的激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，多巴胺受体的激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，作为催吐剂。作为催吐剂。92吗啡与酸性条件加热，经分子重排可生成阿扑吗啡多巴92933.吗啡分子的结构修饰吗啡分子的结构修饰933.吗啡分子的结构修饰9394C3-OH的改造的改造v可待因具左旋光性。在阿片中含量较低，主要以吗可待因具左旋光性。在阿片中含量较低，主要以吗啡为原料经甲基化反应制备。啡为原料经甲基化反应制备。v可待因分子中无游离酚羟基，性质较吗啡稳定，但可待因分子中无游离酚羟基，性质较吗啡稳定，但遇光仍易变质，需避光保存。遇光仍易变质，需避光保存。v可待因为弱可待因为弱m m激动剂，镇痛作用为吗啡的激动剂，镇痛作用为吗啡的1/10，是临，是临床上最有效的镇咳药，有中度成瘾性。床上最有效的镇咳药，有中度成瘾性。可待因（可待因（Codeine）94C3-OH的改造可待因具左旋光性。在阿片中含量较低，主要9495C6-OH的改造（了解）的改造（了解）95C6-OH的改造（了解）95 将吗啡的将吗啡的N-CH3 用其他烷基、链用其他烷基、链烯烃或芳烃基取代，其中镇痛活性烯烃或芳烃基取代，其中镇痛活性最强的是最强的是N-苯乙基去甲吗啡苯乙基去甲吗啡，镇，镇痛作用比吗啡强痛作用比吗啡强14倍左右。倍左右。将吗啡的将吗啡的N-CH3 用用烯丙基烯丙基取代，取代，得到烯丙吗啡，具有激动得到烯丙吗啡，具有激动-拮抗双重拮抗双重作用，但它在镇痛剂量时有严重的作用，但它在镇痛剂量时有严重的焦虑、致幻等精神症状，不能用于焦虑、致幻等精神症状，不能用于临床。临床。17位结构修饰位结构修饰 将吗啡的N-CH3 用其他烷基、链烯烃或芳烃基取代9697羟吗啡酮的衍生物纳洛酮及纳曲酮为羟吗啡酮的衍生物纳洛酮及纳曲酮为阿片阿片受体的纯拮抗剂受体的纯拮抗剂，小剂量能迅速逆转吗啡，小剂量能迅速逆转吗啡类作用，临床上用作吗啡类药物中毒的解类作用，临床上用作吗啡类药物中毒的解救药，也可以用作研究阿片受体的工具药。救药，也可以用作研究阿片受体的工具药。7，8位双键的改造位双键的改造97羟吗啡酮的衍生物纳洛酮及纳曲酮为阿片受体的纯拮抗剂，小剂97分子内引入分子内引入C6 C14内乙烯桥内乙烯桥动物试验显示是吗啡的动物试验显示是吗啡的200010000倍倍分子内引入C6 C14内乙烯桥动物试验显示是吗啡的200098二、合成镇痛药（吗啡人工合成代用品）二、合成镇痛药（吗啡人工合成代用品）提出问题：吗啡的五个环难道是镇痛活性不可缺少的吗？二、合成镇痛药（吗啡人工合成代用品）提出问题：99合成镇痛药类型合成镇痛药类型O吗啡喃类吗啡喃类O苯吗喃类苯吗喃类O哌啶类哌啶类O氨基酮类氨基酮类O氨基四氢萘类氨基四氢萘类(略略)O环己烷衍生物环己烷衍生物(略略)合成镇痛药类型吗啡喃类100101 吗啡结构中去掉吗啡结构中去掉4,5-醚键后称醚键后称为吗啡喃，结构与吗啡立体结构为吗啡喃，结构与吗啡立体结构相同。相同。说明说明吗啡吗啡E环对活性无影响环对活性无影响。1.1.吗啡喃类吗啡喃类除去除去E E环环101 吗啡结构中去掉4,5-醚键后称为吗啡喃，结构101结构改造的意义结构改造的意义v突破吗啡分子的五个环的束缚，可以进行更为大突破吗啡分子的五个环的束缚，可以进行更为大胆的改造胆的改造结构改造的意义突破吗啡分子的五个环的束缚，可以进行更为大胆的1021036,7-6,7-苯并吗喃苯并吗喃弱镇痛弱镇痛美他佐辛美他佐辛2.2.苯并吗喃类苯并吗喃类除去除去C C环环1036,7-苯并吗喃弱镇痛美他佐辛2.苯并吗喃类除103喷他佐辛喷他佐辛喷他佐辛喷他佐辛美他佐辛美他佐辛思考：为什么氟痛新兼具镇痛和安定作用？思考：为什么氟痛新兼具镇痛和安定作用？思考：为什么氟痛新兼具镇痛和安定作用？思考：为什么氟痛新兼具镇痛和安定作用？喷他佐辛美他佐辛思考：为什么氟痛新兼具镇痛和安定作用？1043.3.哌啶类哌啶类除去除去B B环环T4苯基哌啶类苯基哌啶类如：盐酸哌替啶（度冷丁）如：盐酸哌替啶（度冷丁）Pethidine3.哌啶类除去B环4苯基哌啶类1054.4.氨基酮类（苯丙胺类）氨基酮类（苯丙胺类）DD开环开环v镇痛作用与吗啡相当，并可镇咳，可口服。中毒剂量与有效剂量相当，镇痛作用与吗啡相当，并可镇咳，可口服。中毒剂量与有效剂量相当，有强烈的呼吸抑制。成瘾性较小。有强烈的呼吸抑制。成瘾性较小。v作戒毒药物，对显著戒断症状控制疗效脱毒治疗成功率高。作戒毒药物，对显著戒断症状控制疗效脱毒治疗成功率高。4.氨基酮类（苯丙胺类）D开环镇痛作用与吗啡相当，并可镇咳106第四章-中枢神经系统药物课件107镇痛活性必须的基本化学结构镇痛活性必须的基本化学结构镇痛活性必须的基本化学结构108109镇痛药的构象镇痛药的构象喷他佐辛喷他佐辛哌替啶哌替啶吗啡吗啡美沙酮美沙酮109镇痛药的构象喷他佐辛哌替啶吗啡美沙酮109三、阿片受体与阿片样物质三、阿片受体与阿片样物质v背景背景:1973 1973年，瑞典和美国发现吗啡受体年，瑞典和美国发现吗啡受体问题提出：吗啡是外源性物质，体内为什么存在内问题提出：吗啡是外源性物质，体内为什么存在内源性的受体呢？源性的受体呢？三、阿片受体与阿片样物质背景:110内源性的镇痛物质内源性的镇痛物质u1975年年Hughes在在猪脑中首先发现猪脑中首先发现了内源性镇痛物了内源性镇痛物质质“脑啡肽脑啡肽”u“内啡肽内啡肽”u内源性镇痛物质内源性镇痛物质的发现，为新药的发现，为新药研究开辟了新的研究开辟了新的途径和方法途径和方法内源性的镇痛物质1975年Hughes在猪脑中首先发现了内源111吗啡结构吗啡结构吗啡结构112113MorphineMorphine类似物的结构特征类似物的结构特征平坦的芳环 碱性中心 碱性中心和平坦结构在同一平面上有哌啶类的空间结构 烃基突出于平面的前方。113Morphine类似物的结构特征平坦的芳环 113