第十一章心脏疾病用药和血管调节药-课件

第十一章心脏疾病用药和血脂调节药1第十一章1概述点击输入简要文字内容，文字内容需概括精炼，不用多余的文字修饰，言简意赅的说明分项内容点击输入简要文字内容，文字内容需概括精炼，不用多余的文字修饰，言简意赅的说明分项内容点击输入简要文字内容，文字内容需概括精炼，不用多余的文字修饰，言简意赅的说明分项内容1 12 23 32概述1232 心脏疾病的临床表现 心力衰竭 心肌收缩力降低导致 心律失常 心肌细胞的兴奋和传导异常 导致 心绞痛 心肌细胞氧供需平衡失调导致3心脏疾病的临床表现3第 一 节强 心 药Cardiac Agents44强心药的概念临床上主要用于充血性心力衰竭的治疗（Congestive heart failure，CHF）充血性心力衰竭：心脏不能将血泵至外周部位，无法满足机体代谢需要，这种心力衰竭称之。能选择性增强心肌收缩力的药物5强心药的概念临床上主要用于充血性心力衰竭的治疗（Conges 心力衰竭 临床表现 心输出量明显不足，心脏血容量有所增加 引发症状 血压和肾血流降低 发展成下肢水肿、肺水肿、肾衰竭和休克6心力衰竭6强心药：可以加强心肌收缩的药物，又称正性肌力药。7强心药：可以加强心肌收缩的药物，又称正性肌力药。7药物按作用途径分类 强心苷类 Na+-K+-ATP酶抑制剂 非强心甙类 磷酸二酯酶抑制剂 选择性1受体激动剂 钙敏化药 8药物按作用途径分类强心苷类8强心苷类百余年来，强心苷类仍是治疗心衰的重要药物。临床应用种类：紫花洋地黄强心苷类；毛花洋地黄强心苷类；毒毛旋花子强心苷类；羊角拗强心苷类；夹竹桃强心苷类；铃兰强心苷类。主要品种：洋地黄毒苷、地高辛、毛花苷C、毒毛花苷K、铃兰毒苷9强心苷类百余年来，强心苷类仍是治疗心衰的重要药物。9这类药物的相同点：性质基本相似不同点：起效速度、作用强度、作用持续时间不同。缺点：安全范围小，强度不够大。10这类药物的相同点：性质基本相似10作用机理：Na+-K+-ATPNa+-K+-ATP酶（钠泵）存在于细胞膜上，维持细胞内外离子梯度，能力用水解释放能量，使3 3个Na+Na+离子逆浓度梯度主动转运出细胞外，同时2 2个K+K+主动转运进入细胞内。强心苷能抑制Na+-K+-ATPNa+-K+-ATP酶，胞浆内游离的Ca2+Ca2+浓度升高，平行提高时相和动作电位的改变和收缩张力，强心。11作用机理：11强心苷类药物组成：糖苷基+配糖基配糖基多为甾体环，代表性结构为：12强心苷类药物组成：糖苷基+配糖基12糖苷基的糖有：糖的连接方式：多为-1，4-苷键，少量-1，4-苷键。糖苷基不具强心作用，但可影响配糖基的作用强度，3位羟基上的糖越少，强心作用越强，糖苷基与配糖基相连的键为-体或-体对活性物影响。1313Haworth中，端基碳原子的构型，看才-OH与C5(或C4）上取代基之间的关系。在同侧的为-型，在异侧的为-型。1，4-苷键:第一个糖的1位羟基与第二个糖的4位羟基相接14Haworth中，端基碳原子的构型，看才-OH与C5(或C4地高辛Digoxin异羟基洋地黄毒甙15地高辛Digoxin15 结构和化学名3-（O-2，6-二脱氧-D-核-己吡喃糖基-（14）-O-2，6-二脱氧-D-核-己吡喃糖基-（14）-2，6-二脱氧-D-核-己吡喃糖基）-氧代-12，14-二羟基-5-心甾-20（22）烯内酯16结构和化学名3-（O-2，6-二脱氧-D-核-己吡结构特点强心甾烯五元不饱和内酯环A/B,C/D顺式稠合B/C反式稠合B B-D-洋地黄毒糖A AD DC C1，4糖甙17结构特点强心甾烯五元不饱和内酯环A/B,C/D顺式稠合B/C来源从毛花洋地黄的叶中提取得到 18来源从毛花洋地黄的叶中提取得到181919作用与用途 为中时作用的强心药 空腹口服后约0.51小时起效 适用于病情不很紧急的心力衰竭患者20作用与用途为中时作用的强心药20H3CH3COOOOH3COHHHOOH3COOH3COHHOOHOHH洋地黄毒甙同类药物21H3CH3COOOOH3COHHHOOH3COOH3COHH2222磷酸二酯酶抑制剂 选择性地抑制心肌细胞环腺苷磷酸二酯酶，使cAMPcAMP的降解过程受阻，相对增加细胞内 cAMPcAMP的水平，促进Ca+内流的药物 +_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+Na+,K+-ATPaseATPNa+KCa+Cl-NaK+K+细胞膜23磷酸二酯酶抑制剂+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_氨力农Amrinone 5-氨基-3,4双吡啶-6(1H)-酮氨利酮24氨力农5-氨基-3,4双吡啶-6(1H)-酮氨利酮2临床用途 洋地黄无效的急性重症心力衰竭 心肌梗死引起的顽固性心力衰竭25临床用途洋地黄无效的急性重症心力衰竭25米力农 Milrinone 2-甲基-6-氧-1，6-二氢-3，4双吡啶-5甲腈 甲氰利酮26米力农2-甲基-6-氧-1，6-二氢-3，4双吡啶 本品的作用为氨力农的10301030倍 对血压和心率均无明显的影响 对血小板影响小且耐受性较好作用特点27本品的作用为氨力农的1030倍作用特点27临床用途 用于其它药物治疗无效的心力衰竭28临床用途用于其它药物治疗无效的心力衰竭28结构比较甲氰利酮氨利酮29结构比较甲氰利酮氨利酮293030抗 心 律 失 常 药 Antiarrhythmic Agents第二节31抗心律失常药第二节31心律失常:心动规律和频率异常，心房心室异常激活，运动顺序发生障碍。心律失常的类型：心动过速型 心动过缓型本节只介绍用于心动过速型疾病的抗心律失常药 32心律失常:心动规律和频率异常，心房心室异常激活，运动顺序发生心律失常由冲动形成障碍、冲动传导障碍或二者兼有引起。心肌细胞生物电产生的基础：心肌细胞跨膜电位取决于离子的跨膜电-化学梯度和膜对离子的选择性通透。心室肌细胞跨膜电位及其产生机理：1静息电位：心室肌细胞在静息时，细胞膜处于内负外正的极化状态，其主要由K+外流形成。2动作电位：心室肌动作电位的全过程包括除极过程的0期和复极过程的1、2、3、4等四个时期。33心律失常由冲动形成障碍、冲动传导障碍或二者兼有引起。30期：心室肌细胞兴奋时，膜内电位由静息状态时的-90mV上升到+30mV左右，构成了动作电位的上升支，称为除极过程（0期）。它主要由Na+内流形成。1期：在复极初期，心室肌细胞内电位由+30mV迅速下降到0mV左右，主要由K+外流形成。2期：1期复极到0mV左右，此时的膜电位下降非常缓慢它主要由Ca2+内流和K+外流共同形成。340期：心室肌细胞兴奋时，膜内电位由静息状态时的-90mV上3期：此期心室肌细胞膜复极速度加快，膜电位由0mV左右快速下降到-90mV，历时约100150ms。主要由K+的外向离子流（Ik1和Ik、Ik也称Ix）形成。4期：4期是3期复极完毕，膜电位基本上稳定于静息电位水平，心肌细胞已处于静息状态，故又称静息期。Na+、Ca2+、K+的转运主要与Na+-K+泵和Ca2+泵活动有关。关于Ca2+的主动转运形式目前多数学者认为：Ca2+的逆浓度梯度的外运与Na+顺浓度的内流相耦合进行的，形成Na+-Ca2+交换。353期：此期心室肌细胞膜复极速度加快，膜电位由0mV左右快速3636心肌细胞按解剖生理特点分为：工作细胞（非自律细胞）和自律细胞 自律细胞快反应自律细胞：如蒲肯野氏细胞 慢反应自律细胞：窦房结和房室交界区（房结区，结希区）细胞 非自律细胞 快反应非自律细胞：心房肌、心室肌细胞 慢反应非自律细胞：结区细胞 37心肌细胞按解剖生理特点分为：工作细胞（非自律细胞）和自律细胞抗心律失常药的作用机理：通过影响心肌细胞膜的离子通道，改变粒子流而改变心肌细胞的电生理特征。作用途径：1.降低自律性药物抑制快反应细胞4相Na+内流，促进K+外流。2.减少后除极与触发活动Ca2+内流增多，发生早后除极。用钙拮抗剂；Ca2+过多和短暂的Na+内流，发生迟后除极，用钙拮抗剂和Na+通道阻滞剂。38抗心律失常药的作用机理：383.增强膜反应性改善传导（苯妥英钠）或减弱膜反应性而减弱传导（奎尼丁），取消折返激动。4.改变有效不应期及动作电位时程，减少折返。393.增强膜反应性改善传导（苯妥英钠）或减弱膜反应性而减弱传导药物分类 钠通道阻滞剂：奎尼丁、盐酸美西律 钾通道阻滞剂（延长动作电位时程）：盐酸氨碘酮 钙离子拮抗剂：维拉帕米 受体拮抗剂：普萘洛尔、阿替洛尔40药物分类钠通道阻滞剂：奎尼丁、盐酸美西律40硫酸奎尼丁Quinidine Sulfate 9S)-6-甲氧基-脱氧辛可宁-9-醇 硫酸盐二水合物41硫酸奎尼丁QuinidineSulfate9S)-6来源 从金鸡纳树皮提取得到的生物碱 最早被发现并应用于临床的药物 与抗疟疾药奎宁为非对映异构体42来源从金鸡纳树皮提取得到的生物碱42临床用途 阵发性心动过速 心房颤动 早博43临床用途阵发性心动过速43盐酸美西律Mexiletine Hydrochloride 慢心律44盐酸美西律MexiletineHydrochloride结构与化学名1-（2，6-二甲基苯氧基）-2-丙胺盐酸盐1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-propanamine hydrochloride 45结构与化学名1-（2，6-二甲基苯氧基）-2-丙胺盐酸盐45结构特点 与利多卡因相似HNNOONH246结构特点与利多卡因相似HNNOONH246临床应用用于慢性室性心律失常的治疗 室性早搏、室性心动过速洋地黄过量的中毒性症状心脏手术所引起心律失常47临床应用用于慢性室性心律失常的治疗47普罗帕酮（Propafenone)48普罗帕酮（Propafenone)48有1个手性中心R-型和S-型光学异构体均具有钠通道抑制作用对 受体阻断作用，S型是R型的100倍49有1个手性中心49特点：口服吸收完全，肝内代谢迅速临床应用：用于室性或室上性异位搏动；心动过速；预激综合症（预激是一种房室传导的异常现象,冲动经附加通道下传,提早兴奋心室的一部分或全部,引起部分心室肌提前激动；有预激现象者称为预激综合征）。50特点：50普罗帕酮合成路线51普罗帕酮合成路线51盐酸胺碘酮Amiodarone Hydrochloride胺碘达隆52盐酸胺碘酮AmiodaroneHydrochloride结构和命名（2-丁基-3-苯并呋喃基)4-2-（二乙氨基）乙氧基-3，5-二碘苯基甲酮盐酸盐53结构和命名（2-丁基-3-苯并呋喃基)4-2-（二乙氨基作用特点 作用广泛 为钾通道阻滞剂，兼有钠、钙通道阻滞作用 对受体也有一定的阻断作用 起效缓慢 口服吸收较慢、蛋白结合率高 药效持久 体内半衰期平均为2525天左右 体内分布广 可积蓄在多种器官和组织中54作用特点作用广泛54临床应用广谱的抗心律失常药 对多种原因引起的心律失常均有效伴有心绞痛和心力衰竭的患者其它药物治疗无效时的替代药也适宜于儿童55临床应用广谱的抗心律失常药55盐酸胺碘酮合成路线56盐酸胺碘酮合成路线565757抗 心 绞 痛 药Antianginal drugsAntianginal drugs第三节抗心绞痛药物58抗心绞痛药Antianginaldrugs第三节 心绞痛 冠状动脉供血不足导致的心脏暂时性 缺血、缺氧而发生的疼痛 冠状动脉粥样硬化性心脏病常见症状59心绞痛59心绞痛诱因：氧的供需平衡失调，心肌耗氧量增加、冠脉供氧不足或血携氧能力降低。治疗途径：1）增加供氧；2)降低耗氧目前药物主要是通过降低心肌耗氧量而达到缓解和治疗目的。60心绞痛诱因：氧的供需平衡失调，心肌耗氧量增加、冠脉供氧不足或 抗心绞痛药 通过扩张血管或降低心肌耗氧量而缓减心绞痛 的药物61抗心绞痛药61药物分类 硝酸及亚硝酸酯类（本章内容）钙离子拮抗剂-受体阻断剂 中药62药物分类硝酸及亚硝酸酯类（本章内容）62硝酸及亚硝酸酯类1857年引入临床，目前临床使用的已超过10种。此类药物都是醇或多元醇与硝酸或亚硝酸而成的酯。临床使用品种：硝酸甘油、丁四硝酯、戊四硝酯、硝酸异山梨醇酯、单硝酸异山梨醇酯（硝酸异山梨醇酯的代谢物）、甘露六硝酯、吗多明、硝普钠63硝酸及亚硝酸酯类63该类药物通过生物转化形成NO而起作用。硝酸酯的作用比亚硝酸酯强，原因：硝酸酯较易吸收。特点：吸收快、起效快64该类药物通过生物转化形成NO而起作用。64 硝酸甘油Nitroglycerin65硝酸甘油Nitroglycerin65临床应用治疗心绞痛 速效、短效的抗心绞痛药物 66临床应用治疗心绞痛66不良反应 可引起头痛、眩晕和昏厥 严重时出现恶心、呕吐及心动过速 过量时出现口唇青紫、气短、虚脱和抽搐67不良反应可引起头痛、眩晕和昏厥67硝酸异山梨酯 Isosorbide dinitrate 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucitol-2,5-dinitrate1，4：3，6-二脱水-D-山梨醇-2，5-硝酸甘油酯消心痛68硝酸异山梨酯1,4:3,6-Dianhydro-D-glu临床应用 长效抗心绞痛药物 心绞痛的预防 冠心病的长期治疗 心肌梗塞后心绞痛症状持续存在时的治疗69临床应用长效抗心绞痛药物69单硝酸异山梨醇酯isosorbide-5 mononitrateOOHHO2NOOH1,4:3,6-二脱水-D-山梨醇-2-羟基-5-硝酸甘油酯70单硝酸异山梨醇酯isosorbide-5mononitra作用特点 作用等同于硝酸异山梨酯 减轻了头痛的不良反应 水溶性增加所致 可制备成注射剂71作用特点作用等同于硝酸异山梨酯7172727373第 四 节血 脂 调 节 药74第四节74 高脂血症 人体血浆中胆固醇和甘油三酯含量超过正常标准 正常指标值 胆固醇230mg/100ml 甘油三酯140mg/100ml 高脂血症的诊断标准75高脂血症75 血脂的分类 乳糜微粒（CM）含8694%甘油三酯、1%胆固醇 极低密度脂蛋白（VLDL）含5565%甘油三酯、1214%胆固醇 低密度脂蛋白（LDL）含812%甘油三酯、510%胆固醇 中密度脂蛋白（IDL）含510%胆固醇 高密度脂蛋白（HDL）含35%胆固醇76血脂的分类76血脂在血管中的示意图77血脂在血管中的示意图77 血脂的来源外源性血脂 从食物中摄取的脂类物质经消化吸收进入血液内源性血脂 由肝脏、脂肪细胞及其它组织合成释放入血液78血脂的来源78 高脂血症的分类 高胆固醇血症 LDL 高甘油三酯血症 VLDL CM 混合型脂血症 VLDL LDL 79高脂血症的分类79 高脂血症的危害 诱发心脑血管疾病 冠心病 高血压 脑血栓80高脂血症的危害80血脂的危害示意图81血脂的危害示意图81血液流动示意图82血液流动示意图82调节血脂的重要性调整血液脂蛋白比例消除动脉粥样硬化治疗心脑血管疾病的重要手段 83调节血脂的重要性调整血液脂蛋白比例83药物分类降低胆固醇和低密度脂蛋白药他汀类（羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂）胆汁酸螯合剂（自学）降低甘油三酯极低密度脂蛋白药苯氧乙酸类烟酸及其衍生物84药物分类降低胆固醇和低密度脂蛋白药848585洛伐他丁Lovastatin86洛伐他丁Lovastatin86(S)-2-甲基丁酸-(1S,3S,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-六氢-3,7-二甲基-8-2-(2R,4R)-4-羟基-6氧代-2-四氢吡喃基-乙基-1-萘酯 结构式和化学名87(S)-2-甲基丁酸-(1S,3S,7S,8S,8aR)-从红曲霉素，土曲霉素培养液发现的产物来源88从红曲霉素，土曲霉素培养液发现的产物来源88 内源性胆固醇由乙酸在细胞内合成 羟甲戊二酰辅酶A被催化还原为甲羟戊酸 体内合成胆固醇的关键步骤 羟甲戊二酰辅酶A还原酶是合成过程中限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶的作用89内源性胆固醇由乙酸在细胞内合成羟甲戊二酰辅酶A还原酶的作用90909191作用机理 当还原酶被抑制后甲羟戊酸形成受阻 使内源性胆固醇不能合成 细胞内胆固醇浓度降低发生代偿性调节 细胞膜上LDL受体数量增加和活性增强 大量LDL被摄取使血浆总胆固醇浓度降低 肝细胞胆固醇减少使VLDL合成及释放也相应减少 92作用机理当还原酶被抑制后甲羟戊酸形成受阻92临床用途用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症冠心病和脑中风的防治 一日一次20mg，晚餐后服用93临床用途用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症93半合成他汀类药物辛伐他汀普伐他汀洛伐他汀94半合成他汀类药物辛伐他汀普伐他汀洛伐他汀94氟伐他汀钠第一个全合成的HMG-CoAHMG-CoA还原酶抑制剂适应症 饮食调节无效的原发性高胆固醇血症 作为饮食和运动的辅助疗法 95氟伐他汀钠第一个全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂95氟伐他汀钠的合成96氟伐他汀钠的合成9697979898苯氧乙酸类药物1962年，发现苯氧乙酸类化合物可降低血胆固醇和总血脂。代表药物：氯贝丁酯；吉非贝齐99苯氧乙酸类药物1962年，发现苯氧乙酸类化合物可降低血胆固醇氯贝丁酯为前药，代谢成氯贝丁酸起作用100氯贝丁酯为前药，代谢成氯贝丁酸起作用100氯贝丁酯合成对氯苯酚反应不完，需做限量检查101氯贝丁酯合成对氯苯酚反应不完，需做限量检查101吉非罗齐 Gemfibrozil102吉非罗齐102结构与化学名5-（2，5-二甲基苯氧基）-2，2-二甲基戊酸5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanoic acid 103结构与化学名5-（2，5-二甲基苯氧基）-2，2-二甲基戊结构特点羧基药物降脂活性作用的必要条件戊酸的衍生物 脂肪酸芳基104结构特点羧基脂肪酸芳基104105105 利用乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成 以达到降低胆固醇的目的 最终发现苯氧乙酸衍生物 对动物和人均有降低胆固醇合成作用药物发现106利用乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成药物发现106107107108108临床用途 高甘油三脂血症的治疗 混合型高脂血症的治疗 冠心病患者的预防用药其它血脂调节药物治疗无效者 109临床用途高甘油三脂血症的治疗109不良反应 对人类有潜在致癌的危险性 疗效不明显时应及时的停药 使用时应严格限制在指定的适应症范围内110不良反应对人类有潜在致癌的危险性110吉非贝齐合成111吉非贝齐合成111112112烟酸类衍生物烟酸Nicotinic acid维生素PP吡啶-3-羧酸113烟酸类衍生物烟酸Nicotinicacid维生素PP作用特点能降低血浆甘油三酯能升高血浆中的HDL扩张小血管 可缓解血管痉挛症状，改善局部供血 114作用特点能降低血浆甘油三酯114临床用途 用于高甘油三酯血症的治疗 用于防治糙皮病等烟酸缺乏病 缺血性心脏病 115临床用途用于高甘油三酯血症的治疗115提问与解答环节Questionsandanswers116提问与解答环节116结束语CONCLUSION感谢参与本课程，也感激大家对我们工作的支持与积极的参与。课程后会发放课程满意度评估表，如果对我们课程或者工作有什么建议和一件，也请写在上边，来自于您的声音是对我们最大的鼓励和帮助，大家在填写评估表的同时，也预祝各位步步高升，真心期待着再次相会！117结束语CONCLUSION感谢参与本课程，也感激大家对我谢谢您的观看与聆听Thankyouforwatchingandlistening118谢谢您的观看与聆听118