褪黑激素与临床课件

褪黑激素与褪黑激素与临床床褪黑激素与临床褪黑激素与临床褪黑激素与临床一、概 述 一、概一、概 述述 褪黑激素褪黑激素(melatonin)因为能使蛙的皮肤变白而由此得名，它因为能使蛙的皮肤变白而由此得名，它是由脑内松果腺泌的激素之一。在人和哺乳动物脑内都含有松是由脑内松果腺泌的激素之一。在人和哺乳动物脑内都含有松果腺。人的松果腺的重量约果腺。人的松果腺的重量约200mg，早期亦认为该腺体与光视，早期亦认为该腺体与光视觉有关。经过多年的深入研究，目前对松果腺及其所分泌的激觉有关。经过多年的深入研究，目前对松果腺及其所分泌的激素褪黑素的功能已经有了比较明确的了解。褪黑激素属于吲哚素褪黑素的功能已经有了比较明确的了解。褪黑激素属于吲哚杂环类化合物，其化学名为杂环类化合物，其化学名为N-乙酰基乙酰基-5甲氧基色胺。甲氧基色胺。松果腺合成褪黑激素必需的一种关键酶，称为羟基吲哚甲基松果腺合成褪黑激素必需的一种关键酶，称为羟基吲哚甲基转换酶。合成原料是由机体摄入的色氨酸，合成过程为：转换酶。合成原料是由机体摄入的色氨酸，合成过程为：色氨酸（色氨酸羟化酶）色氨酸（色氨酸羟化酶）5-羟色氨酸（氨基酸脱羧酶）羟色氨酸（氨基酸脱羧酶）5-羟羟色胺（乙酰化酶）色胺（乙酰化酶）N-乙酰乙酰-5-羟色胺（甲基转换酶）羟色胺（甲基转换酶）褪黑素褪黑素 褪黑激素合成以后，在松果腺细胞受到所支配的交感神经末褪黑激素合成以后，在松果腺细胞受到所支配的交感神经末梢兴奋时便释放入血流，继而作用于靶组织或器官。整个过程梢兴奋时便释放入血流，继而作用于靶组织或器官。整个过程类似于神经内分泌的调节，尤其与肾上腺髓质分泌肾上腺素和类似于神经内分泌的调节，尤其与肾上腺髓质分泌肾上腺素和去甲肾上腺素的方式最为相似。去甲肾上腺素的方式最为相似。2021/4/272一、概 述 褪黑激素(melatonin)因为能使二、褪黑激素的生理活性与作用机制二、褪黑激素的生理活性与作用机制 (一一)对性腺的作用对性腺的作用 19世纪，在一个性早熟的男孩病例中观察到，他同时还患有松世纪，在一个性早熟的男孩病例中观察到，他同时还患有松果腺肿瘤，且肿瘤组织已使正常的松果腺组织破坏。当时便提出果腺肿瘤，且肿瘤组织已使正常的松果腺组织破坏。当时便提出了一个问题：松果腺与性早熟之间是否存在关联了一个问题：松果腺与性早熟之间是否存在关联?通过实验发现，通过实验发现，在摘除了小鸡的松果腺之后，它们的发育比对照组快得多，鸡冠在摘除了小鸡的松果腺之后，它们的发育比对照组快得多，鸡冠生长亦特别大，啼鸣时间亦提前，睾丸及其他生殖器官均特别发生长亦特别大，啼鸣时间亦提前，睾丸及其他生殖器官均特别发达。同时，在雄性的猫、狗、兔等动物身上的实验结果亦类似。达。同时，在雄性的猫、狗、兔等动物身上的实验结果亦类似。后来在雌性动物身上亦得到证实。这就说明摘除了松果腺就会产后来在雌性动物身上亦得到证实。这就说明摘除了松果腺就会产生性早熟。那么反过来，正常的机体在松果腺的调控下很可能就生性早熟。那么反过来，正常的机体在松果腺的调控下很可能就可抑制性腺的功能。可抑制性腺的功能。近年来，人们用纯的松果腺激素近年来，人们用纯的松果腺激素-褪黑激素再做以上的实验，褪黑激素再做以上的实验，亦得到了证实。并发现亦得到了证实。并发现褪黑激素可抑制下丘脑褪黑激素可抑制下丘脑-垂体垂体-性腺轴，使性腺轴，使促性腺激素释放激素、促性腺激素、黄体生成素以及卵泡刺激素促性腺激素释放激素、促性腺激素、黄体生成素以及卵泡刺激素的含量均降低，并可直接作用于性腺，降低孕激素、雌激素以及的含量均降低，并可直接作用于性腺，降低孕激素、雌激素以及雄激素的含量雄激素的含量。2021/4/273二、褪黑激素的生理活性与作用机制 褪黑激素的分泌具有明显的昼夜周期，表现为白天分泌量少，褪黑激素的分泌具有明显的昼夜周期，表现为白天分泌量少，而夜晚的分泌量大大增加。这种生物节律实际上是光暗的调控而夜晚的分泌量大大增加。这种生物节律实际上是光暗的调控。环境的光刺激，通过视网膜感受器转化为神经冲动，经过视神经环境的光刺激，通过视网膜感受器转化为神经冲动，经过视神经传至视交叉，再传过视束通路到达中脑的特异神经核团，在颈上传至视交叉，再传过视束通路到达中脑的特异神经核团，在颈上交感神经节更换神经元后，通过交感节后纤维传给松果腺的交感交感神经节更换神经元后，通过交感节后纤维传给松果腺的交感控制神经元使褪黑激素的分泌受到抑制。夜晚这种抑制机制被解控制神经元使褪黑激素的分泌受到抑制。夜晚这种抑制机制被解除，从而大量分泌褪黑激素。这种光暗的生物节律调控亦为有趣除，从而大量分泌褪黑激素。这种光暗的生物节律调控亦为有趣的动物实验所验证：若使动物失去光觉变瞎，观察到与注入褪黑的动物实验所验证：若使动物失去光觉变瞎，观察到与注入褪黑激素同样的生物效应亦即性腺退化，失去生殖能力。生活在地球激素同样的生物效应亦即性腺退化，失去生殖能力。生活在地球南极地区的企鹅，海豹等动物的松果腺体积特别大，褪黑激素的南极地区的企鹅，海豹等动物的松果腺体积特别大，褪黑激素的含量特别高。这与南极地区冬季含量特别高。这与南极地区冬季24小时几乎全是黑夜有关。在人小时几乎全是黑夜有关。在人类的研究亦证实，盲人中的不育症发病率明显高于正常人，这亦类的研究亦证实，盲人中的不育症发病率明显高于正常人，这亦与长期处于黑暗之中使褪黑激素分泌量过高而抑制了性腺功能有与长期处于黑暗之中使褪黑激素分泌量过高而抑制了性腺功能有关。关。（二）生物节律调控（二）生物节律调控2021/4/274 褪黑激素的分泌具有明显的昼夜周期，表现为白天分 因为褪黑激素的分泌高潮期是在睡眠期内，故自然联想到因为褪黑激素的分泌高潮期是在睡眠期内，故自然联想到该激素是否具有中枢抑制作用。近年来的研究发现，在大脑该激素是否具有中枢抑制作用。近年来的研究发现，在大脑的许多部位均存在褪黑激素受体，受体密度分布最高的部位的许多部位均存在褪黑激素受体，受体密度分布最高的部位是视网膜、视交叉、脊髓，大脑皮层顶叶、下丘脑以及海马是视网膜、视交叉、脊髓，大脑皮层顶叶、下丘脑以及海马区，说明该激素对中枢具有广泛的作用。有人将褪黑激素注区，说明该激素对中枢具有广泛的作用。有人将褪黑激素注入动物的视前区部位，该动物在入动物的视前区部位，该动物在30分钟以内便进入睡眠状态。分钟以内便进入睡眠状态。其脑电波高幅波增多，皮层、海马及视前区脑电波出现同步其脑电波高幅波增多，皮层、海马及视前区脑电波出现同步化。人的自愿者实验表明，给药者的入睡时间明显缩短，睡化。人的自愿者实验表明，给药者的入睡时间明显缩短，睡眠质量大大改善。近期的研究还表明，眠质量大大改善。近期的研究还表明，该激素主要是调整入该激素主要是调整入睡的时间节律，使睡眠的发生时间产生位移，而对睡眠的过睡的时间节律，使睡眠的发生时间产生位移，而对睡眠的过程以及持续时间并无直接影响。程以及持续时间并无直接影响。故有效的睡眠改善包括时差故有效的睡眠改善包括时差综合征、睡眠时间提前或延迟综合征等生物节律性的失眠症。综合征、睡眠时间提前或延迟综合征等生物节律性的失眠症。(三三)对中枢神经系统的作用对中枢神经系统的作用2021/4/275 因为褪黑激素的分泌高潮期是在睡眠期内，故自然联想到该 基于褪黑激素夜晚分泌增加这一事实，又有证据表明人体基于褪黑激素夜晚分泌增加这一事实，又有证据表明人体组织在夜晚的睡眠中处于修复阶段。那么该激素与组织修复组织在夜晚的睡眠中处于修复阶段。那么该激素与组织修复之间是否有一定联系呢之间是否有一定联系呢?在在20世纪世纪90年代，随着对维生素年代，随着对维生素E和和维生素维生素C抗氧化损伤机制的深入研究，有人亦研究了褪黑激抗氧化损伤机制的深入研究，有人亦研究了褪黑激素对氧化损伤的作用。结果惊奇地发现该激素由于高脂溶性素对氧化损伤的作用。结果惊奇地发现该激素由于高脂溶性可进入细胞对抗氧自由基以及过氧化脂质，其作用相当于谷可进入细胞对抗氧自由基以及过氧化脂质，其作用相当于谷胱甘肽的胱甘肽的5倍，维生素倍，维生素E的的3倍，因此倍，因此褪黑激素被认为是迄今褪黑激素被认为是迄今为止人类所发现的最强的抗氧化药物为止人类所发现的最强的抗氧化药物。随后的研究进一步表。随后的研究进一步表明，褪黑激素可使氧自由基对细胞明，褪黑激素可使氧自由基对细胞DNA的损伤作用大大降低；的损伤作用大大降低；可克服脑、心及胃肠道缺血再灌注诱发的氧化损伤。有人将可克服脑、心及胃肠道缺血再灌注诱发的氧化损伤。有人将该激素应用于果蝇，其寿命明显延长。若将衰老与年轻鼠的该激素应用于果蝇，其寿命明显延长。若将衰老与年轻鼠的松果腺交换移植后，衰老鼠的寿命延长松果腺交换移植后，衰老鼠的寿命延长30。故。故该激素已作该激素已作为保健药物和食品添加剂，尚未发现任何不良反应为保健药物和食品添加剂，尚未发现任何不良反应。(四四)抗氧化衰老作用抗氧化衰老作用2021/4/276 基于褪黑激素夜晚分泌增加这一事实，又有证据表明人 实验表明，褪黑激素不但可增强先天性免疫力，实验表明，褪黑激素不但可增强先天性免疫力，亦可增强获得性免疫力；不但可加强细胞免疫，亦可亦可增强获得性免疫力；不但可加强细胞免疫，亦可加强体液免疫。近来，已在各类免疫细胞，如胸腺细加强体液免疫。近来，已在各类免疫细胞，如胸腺细胞、脾脏细胞以及淋巴细胞，发现了褪黑激素的特异胞、脾脏细胞以及淋巴细胞，发现了褪黑激素的特异性受体。通过受体介导，该激素可以使体内的性受体。通过受体介导，该激素可以使体内的lgM和和lgG的含量升高。可使的含量升高。可使IL-2的合成加强，的合成加强，T细胞的活性细胞的活性增加，而使机体免疫应答反应增强。最近亦发现褪黑增加，而使机体免疫应答反应增强。最近亦发现褪黑激素可对抗某些肿瘤，如血液肿瘤及某些实体瘤。这激素可对抗某些肿瘤，如血液肿瘤及某些实体瘤。这种抗肿瘤作用是该激素的直接作用，还是加强免疫力种抗肿瘤作用是该激素的直接作用，还是加强免疫力之后的继发作用，目前正在进一步研究。之后的继发作用，目前正在进一步研究。（五（五)对免疫及肿瘤的作用对免疫及肿瘤的作用2021/4/277 实验表明，褪黑激素不但可增强先天性免疫力，亦可增强 褪黑素具有独特的昼夜分泌节律，其夜间的分泌峰期正处褪黑素具有独特的昼夜分泌节律，其夜间的分泌峰期正处于人类的睡眠期，因而与睡眠过程密切相关，褪黑素主要表于人类的睡眠期，因而与睡眠过程密切相关，褪黑素主要表现为镇静和促进睡眠作用。现为镇静和促进睡眠作用。在褪黑素在褪黑素(melatonin)所具有的多方面调节功能中，对睡眠所具有的多方面调节功能中，对睡眠的影响尤为突出。的影响尤为突出。20世纪世纪50年代末，美国学者年代末，美国学者Lerner分离并分离并提纯褪黑素获得成功，他就自己实验服用。不久，人们发现提纯褪黑素获得成功，他就自己实验服用。不久，人们发现褪黑素静脉注射可产生镇静作用。在褪黑素静脉注射可产生镇静作用。在1971年有学者观察到，年有学者观察到，静注褪黑素静注褪黑素lOOmg能诱导睡眠。另有报告，人在睡前静注褪能诱导睡眠。另有报告，人在睡前静注褪黑素黑素50mg，可增强催眠药，可增强催眠药-地西泮地西泮(安定安定)的作用，显著减少精的作用，显著减少精神活动，缩短睡眠的潜伏期。根据此结果，研究者推测，褪神活动，缩短睡眠的潜伏期。根据此结果，研究者推测，褪黑素可能有促进睡眠的作用。近年来，国内外掀起了褪黑素黑素可能有促进睡眠的作用。近年来，国内外掀起了褪黑素的研究热潮。对于褪黑素与睡眠的关系，引人注目。学者们的研究热潮。对于褪黑素与睡眠的关系，引人注目。学者们对于不同种类动物以及人类、以不同给药剂量和不同测定指对于不同种类动物以及人类、以不同给药剂量和不同测定指标进行大量探索。标进行大量探索。(六六)调节睡眠作用调节睡眠作用2021/4/278 褪黑素具有独特的昼夜分泌节律，其夜间的分泌峰期正 药物物用用于于人人类前前，须经过动物物实验。许多多学学者者进行行这方方面面的的实验，以以研研究究褪褪黑黑素素对不不同同种种类动物物睡睡眠眠的的效效果果和和有有无无毒毒副作用，以确定其食用或副作用，以确定其食用或药用价用价值。沈沈阳阳药科科大大学学王王芳芳等等研研究究，褪褪黑黑素素对大大鼠鼠和和小小鼠鼠睡睡眠眠行行为、脑电图各各个个波波形形历时长短短、振振幅幅高高低低与与机机体体睡睡眠眠-觉醒醒节律律的的关关系系。结果果发现，服服用用褪褪黑黑素素产生生明明显的的镇静静催催眠眠效效果果，动物物的的自自发活活动减减少少，昏昏昏昏沉沉沉沉。褪褪黑黑素素如如与与催催眠眠药戊戊巴巴比比妥妥钠同用，同用，则显著延著延长其作用其作用时间。小小鼠鼠随随机机分分为6组。腹腹腔腔注注射射戊戊巴巴比比妥妥钠40mgkg。然然后后口口服服褪褪黑黑素素30mgkg或或15mgkg。由由实验结果果可可见，褪褪黑黑素素两两种种剂量量均均可可显著著延延长戊戊巴巴比比妥妥钠作作用用的的睡睡眠眠时间。此此外外，戊戊巴巴比比妥妥钠阈下下剂量量(25mgkg)不不能能使使小小鼠鼠入入睡睡，如如同同时给予予褪褪黑黑素素，则有有协同同作作用用。两两者者联合合应用用，可可使使翻翻正正反反射射消消失，小鼠很快堕入梦失，小鼠很快堕入梦乡。1、动物实验、动物实验2021/4/279 药物用于人类前，须经过动物实验。许多学者进行这方面 应指出的是，褪黑素诱导睡眠作用具有昼夜节律变化。小鼠应指出的是，褪黑素诱导睡眠作用具有昼夜节律变化。小鼠对照组戊巴比妥钠催眠作用最强的时刻是对照组戊巴比妥钠催眠作用最强的时刻是12：00，药效最弱的，药效最弱的时刻在时刻在20：00。施用褪黑素。施用褪黑素15mgkg后，可延长戊巴比妥钠后，可延长戊巴比妥钠作用的睡眠时间，但延长的程度依赖于给药的昼夜时辰，作用的睡眠时间，但延长的程度依赖于给药的昼夜时辰，8：00给药给药(鼠是夜行动物，早晨开始睡眠鼠是夜行动物，早晨开始睡眠)，此时药理作用最强；，此时药理作用最强；16：00给药，则作用最弱。给药，则作用最弱。用脑电图仪检测发现，大鼠给药用脑电图仪检测发现，大鼠给药l0mgkg后，与服药前相比后，与服药前相比较，入睡时间缩短至服药前的一半，觉醒时间也明显缩短，慢较，入睡时间缩短至服药前的一半，觉醒时间也明显缩短，慢波睡眠和异相睡眠皆明显延长且不易唤醒。波睡眠和异相睡眠皆明显延长且不易唤醒。褪黑素褪黑素1530mgKg经导管直接注入猫大管直接注入猫大脑皮皮层下下结构中。构中。脑电图仪记录显示，示，1530min后，各后，各脑区的睡眠波的振幅明区的睡眠波的振幅明显增大，而其增大，而其电活活动，即，即频率却在减慢。原来警率却在减慢。原来警觉的的动物物对周周围环境缺乏境缺乏兴趣，趣，对声音刺激无反声音刺激无反应，倦，倦缩在在笼角打盹，其呼角打盹，其呼吸和心率下降了吸和心率下降了2030。以上。以上实验表明，表明，褪黑素褪黑素对猫、小猫、小鼠和大鼠三种鼠和大鼠三种动物均有物均有显著的催眠作用著的催眠作用。2021/4/2710 应指出的是，褪黑素诱导睡眠作用具有昼夜节律变化。小鼠 动物物实验获得得成成功功后后，学学者者们对褪褪黑黑素素的的催催眠眠作作用用纷纷进行行了了深深入入的的研研究究。给20名名年年轻健健康康志志愿愿者者在在11:45口口服服小小剂量量(0.10.3 mg)褪褪黑黑素素，1h后后其其血血中中的的褪褪黑黑素素浓度度即即可可达达到到相相当当于于正正常常人人夜夜间褪褪黑黑素素的的水水平平。研研究究表表明明，褪褪黑黑素素的的服服药剂量量为0.1mg、0.3mg、1.0mg或或10.0 mg时，4个个剂量量均均可可使使人人体体温温下下降降，入入睡睡潜潜伏伏期期明明显缩短短，睡睡眠眠持持续时间大大幅幅延延长。褪褪黑黑素素不不但但影影响响了了受受试者者的的情情绪和和精精力力，而而且且疲疲劳感感增增加加，很很快快进入入困困倦倦状状态。研研究究表表明明，褪褪黑黑素素在在生生理理剂量量下下的的催催眠眠效效果果明明显，而而在在1080mg大大剂量下的催眠效果更量下的催眠效果更强强。另另外外一一位位学学者者用用腕腕式式测眠眠仪，研研究究大大剂量量褪褪黑黑素素对催催眠眠的的效效果果。20名名志志愿愿受受试者者于于9：00每每人人服服用用80mg后后，血血药浓度度于于1h后后达达到到高高峰峰值，远远高高于于正正常常人人体体同同时间血血液液内内的的平平均均水水平平。结果果发现，受受试者者睡睡眠眠的的潜潜伏伏时间缩短短，睡睡眠眠中中醒醒来来次次数数明明显减减少少，睡睡眠眠质量量得得到到很很大大的的改改善善，而而且且褪褪黑黑素素调整整了了睡睡眠眠的的结构构，使使浅浅睡睡阶段段缩短短，而而深深睡睡阶段段却却明明显延延长，第第2天天早早晨晨唤醒醒阈值下降。下降。2、健康人体实验、健康人体实验2021/4/2711 动物实验获得成功后，学者们对褪黑素的催眠作用纷纷进 还有一项实验，在人正常生理睡眠的时候，于还有一项实验，在人正常生理睡眠的时候，于21：00给健康成人服用褪黑素，约给健康成人服用褪黑素，约1h后血药浓度达到高峰，后血药浓度达到高峰，且峰值的高度随着褪黑素的剂量提高且峰值的高度随着褪黑素的剂量提高(从从0.11.0mg直直增加至增加至80mg)而升高；其催眠作用时间，一直持续达而升高；其催眠作用时间，一直持续达78h。到次日早晨。到次日早晨6：00，其血药浓度回落到正常生理，其血药浓度回落到正常生理水平。服用者早晨易被唤醒，有效地改善了睡眠质量。水平。服用者早晨易被唤醒，有效地改善了睡眠质量。在一系列主观和客观睡眠质量的检测中，受试者比在一系列主观和客观睡眠质量的检测中，受试者比服用前心理状态明显好转，工作和生活更加协调和主服用前心理状态明显好转，工作和生活更加协调和主动。这些资料表明，褪黑素能明显地改善睡眠，且无动。这些资料表明，褪黑素能明显地改善睡眠，且无残余效应，不影响第残余效应，不影响第2天的工作。天的工作。以上这些研究结果表明，褪黑素无论是对正常人还以上这些研究结果表明，褪黑素无论是对正常人还是对各种动物，均有明显的催眠效果。它能诱导自然是对各种动物，均有明显的催眠效果。它能诱导自然生理性睡眠，使受试对象很快进入甜蜜的梦乡。生理性睡眠，使受试对象很快进入甜蜜的梦乡。2021/4/2712 还有一项实验，在人正常生理睡眠的时候，于21：研究表明，机体的一切生命活动，都是在生物钟的控制下进研究表明，机体的一切生命活动，都是在生物钟的控制下进行的，觉醒行的，觉醒-睡眠周而复始地循环。正常情况下，哺乳类动物睡眠周而复始地循环。正常情况下，哺乳类动物位于下丘脑的生物钟推动各项生理活动自动运转。但这种运位于下丘脑的生物钟推动各项生理活动自动运转。但这种运转须借助褪黑素的帮助转须借助褪黑素的帮助(它白天分泌得少而黑夜分泌得多，褪它白天分泌得少而黑夜分泌得多，褪黑素的夜间浓度升高，为正常睡眠开始的信号黑素的夜间浓度升高，为正常睡眠开始的信号)，才能与环境，才能与环境的白天与黑夜的步调保持一致。这种现象，科学术语叫做的白天与黑夜的步调保持一致。这种现象，科学术语叫做“同同步作用步作用”。人步入中老年后，松果腺衰退，褪黑素产生得少了，。人步入中老年后，松果腺衰退，褪黑素产生得少了，或由于疾病或其他原因，夜间褪黑素分泌不足时，机体与环或由于疾病或其他原因，夜间褪黑素分泌不足时，机体与环境的同步不能维持，于是身体感到不适，睡不着觉。这是失境的同步不能维持，于是身体感到不适，睡不着觉。这是失眠症的重要原因之一。眠症的重要原因之一。有的学者将褪黑素称为有的学者将褪黑素称为“时间生物素时间生物素”、“内源同步因子内源同步因子”或或“黑暗激素黑暗激素”。它能矫正人体及动物紊乱的昼夜节律，使机体内。它能矫正人体及动物紊乱的昼夜节律，使机体内部的各种节律与环境周期保持一致。因此在失眠，特别是因部的各种节律与环境周期保持一致。因此在失眠，特别是因松果腺机能不足时，适当补充褪黑素，对觉醒松果腺机能不足时，适当补充褪黑素，对觉醒-睡眠周期的维睡眠周期的维持及催眠有良好的效果。持及催眠有良好的效果。3、褪黑素催眠作用机制的研究、褪黑素催眠作用机制的研究2021/4/2713 研究表明，机体的一切生命活动，都是在生物钟的控制下进 众所周知，睡眠是个复杂的神经生理过程。失眠的发生与治众所周知，睡眠是个复杂的神经生理过程。失眠的发生与治疗，其中还有许多细节值得探索。学者们试图研究褪黑素的疗，其中还有许多细节值得探索。学者们试图研究褪黑素的催眠作用与脑内中枢神经化学变化的关系。大鼠给予褪黑素催眠作用与脑内中枢神经化学变化的关系。大鼠给予褪黑素后。对它的后。对它的7个脑区进行测定。结果表明，在催眠剂量下，褪个脑区进行测定。结果表明，在催眠剂量下，褪黑素不改变脑中色氨酸、黑素不改变脑中色氨酸、5-羟色胺及其主要代谢物羟色胺及其主要代谢物5-羟吲哚乙羟吲哚乙酸的浓度，也不改变这些脑区的去甲肾上腺素和多巴胺的水酸的浓度，也不改变这些脑区的去甲肾上腺素和多巴胺的水平。说明褪黑素虽然改善了大鼠的睡眠，但不引起脑内上述平。说明褪黑素虽然改善了大鼠的睡眠，但不引起脑内上述几种神经递质含量的变化。几种神经递质含量的变化。近年国内学者对催眠的机制进行深入研究。小鼠施用褪黑近年国内学者对催眠的机制进行深入研究。小鼠施用褪黑素后，测定不同脑区素后，测定不同脑区-氨基丁酸和谷氨酸含量的变化。结果发氨基丁酸和谷氨酸含量的变化。结果发现，现，褪黑素对不同脑区的谷氨酸含量无明显影响，却使下丘褪黑素对不同脑区的谷氨酸含量无明显影响，却使下丘脑内脑内-氨基丁酸氨基丁酸(GABA)水平显著升高水平显著升高。由实验结果可知，小。由实验结果可知，小鼠口服褪黑素鼠口服褪黑素15mgkg，能使各脑区，能使各脑区GABA的含量增加，其的含量增加，其中下丘脑尤其升高得显著。中下丘脑尤其升高得显著。2021/4/2714 众所周知，睡眠是个复杂的神经生理过程。失眠的发生与治疗 GABA是广泛存在于哺乳类动物中枢神经系统中的一种重是广泛存在于哺乳类动物中枢神经系统中的一种重要的抑制性神经递质。褪黑素可通过增加脑内要的抑制性神经递质。褪黑素可通过增加脑内GABA递质的递质的含量而产生中枢抑制效应。学者们的实验发现：向侧脑室注含量而产生中枢抑制效应。学者们的实验发现：向侧脑室注射射GABA可使猫的睡眠时间延长；给大脑视叶前区受损伤或可使猫的睡眠时间延长；给大脑视叶前区受损伤或失眠的猫注射失眠的猫注射GABA的激动剂时，可使猫恢复睡眠。应用微的激动剂时，可使猫恢复睡眠。应用微透析技术也证实，在睡眠时下丘脑后部透析技术也证实，在睡眠时下丘脑后部GABA浓度升高。上浓度升高。上述研究表明，脑内特别是下丘脑中述研究表明，脑内特别是下丘脑中GABA参与觉醒参与觉醒-睡眠过程睡眠过程的调节。的调节。GABA的阻断剂和其合成酶抑制剂削弱褪黑素的催的阻断剂和其合成酶抑制剂削弱褪黑素的催眠效果。眠效果。一般认为，脑内一般认为，脑内GABA来源于谷氨酸的脱羧作用。在此过来源于谷氨酸的脱羧作用。在此过程中，谷氨酸脱羧酶是其合成的限速酶。医疗实践表明，人程中，谷氨酸脱羧酶是其合成的限速酶。医疗实践表明，人体服用褪黑素同时服用维生素体服用褪黑素同时服用维生素B6，可增强褪黑素的催眠效果，可增强褪黑素的催眠效果，二者具有协同作用。因为维生素二者具有协同作用。因为维生素B6是谷氨酸脱羧酶的辅酶，是谷氨酸脱羧酶的辅酶，可促使谷氨酸转变为可促使谷氨酸转变为GABA。2021/4/2715 GABA是广泛存在于哺乳类动物中枢神经系统中的一种重三、褪黑素的临床研究与应用三、褪黑素的临床研究与应用 1、褪黑素作为保健食品发展概况、褪黑素作为保健食品发展概况 自自1993年美国食品药品监督管理局年美国食品药品监督管理局(FDA)批准褪黑素批准褪黑素(melatonin，MT)作为健康食品上市以来，世界许多国家和地区作为健康食品上市以来，世界许多国家和地区形成褪黑素形成褪黑素“风暴风暴”，原料药供不应求，价格上扬。服用褪黑素，原料药供不应求，价格上扬。服用褪黑素胶囊或片剂的人群数以亿计，超过以往任何一种药物和保键品。胶囊或片剂的人群数以亿计，超过以往任何一种药物和保键品。20世纪世纪90年代中期褪黑素作为保健食品在我国上市，火暴异常。年代中期褪黑素作为保健食品在我国上市，火暴异常。商品名颇多，如松果体素、脑白金、褪黑激素、美乐托宁、美商品名颇多，如松果体素、脑白金、褪黑激素、美乐托宁、美泰宁、美纳托林和寐宁等品牌相继问世。大量实验证明，褪黑泰宁、美纳托林和寐宁等品牌相继问世。大量实验证明，褪黑素在药理剂量下素在药理剂量下(每人每天傍晚服用每人每天傍晚服用15mg)，具有较好的促进，具有较好的促进睡眠作用并对许多相关症状也有改善功效，根据有关厂家随访睡眠作用并对许多相关症状也有改善功效，根据有关厂家随访患者和研究部门调查表示，服药后，患者和研究部门调查表示，服药后，“效果非常好效果非常好”和和“有效有效”占占绝大多数，反映绝大多数，反映“无效无效”者为数不多。特别是广大服药群体，经者为数不多。特别是广大服药群体，经数年长期服用未见中毒的报告。对睡眠有确切的调节作用且安数年长期服用未见中毒的报告。对睡眠有确切的调节作用且安全无毒，这可能是褪黑素经久不衰的主要原因。全无毒，这可能是褪黑素经久不衰的主要原因。2021/4/2716三、褪黑素的临床研究与应用 将将褪褪黑黑素素作作为药物物应用用于于患患者者，国国内内外外医医生生和和研研究究人人员都都非非常常重重视，进行了大量工作。行了大量工作。山山西西医医科科大大学学附附属属医医院院的的学学者者选取取104例例门诊失失眠眠患患者者，其其中中男男性性59例例，女女性性45例例，平平均均年年龄41.2岁(1972岁)，病病程程半半年年至至8年年。将将其其中中83例例病病人人随随机机分分为3组，每每晚晚睡睡前前2030min分分别口口服服褪褪黑黑素素、安安定定或或维生生素素B1(作作为安安慰慰剂)。3组治治疗效效果果和和副副反反应有有显著差异著差异(P0.05)。上上海海第第二二军医医大大学学长海海医医院院的的学学者者于于2003年年研研究究不不同同剂量量褪褪黑黑素素对中中老老年年失失眠眠患患者者的的影影响响。年年龄3665岁，男男、女女各各20例例，分分为4组，分分别于于睡睡前前半半小小时口口服服褪褪黑黑素素3mg、6mg、12mg或或30mg。疗程程12周。周。结果果显示示，患患者者能能够入入睡睡，睡睡眠眠时间延延长，入入睡睡时间缩短短，且且剂量量与与疗效效呈呈正正比比。该试验的的剂量量为330mg，连续服服用用84天天，未未发现肝肝肾损害害及及血血常常规、尿尿常常规异异常常改改变。表表明明口口服服褪褪黑黑素素是安全有效的。是安全有效的。2、失眠患者的临床试验、失眠患者的临床试验2021/4/2717将褪黑素作为药物应用于患者，国内外医生和研究人员都非常重视，光光照照周周期期扰乱乱是是人人们日日常常生生活活中中经常常遇遇到到的的现象象，如如跨跨时区区飞行行、倒倒班班(白白、夜夜班班)作作业，使使机机体体内内源源性性生生物物节律律与与环境境周周期期失失同同步步，从从而而引引起起情情绪反反应、睡睡眠眠障障碍碍，反反应迟钝、工工作作效效率率降降低低，运运动员的的竞技技状状况况下下降降，工工人人易易于于发生生工工伤事事故等。国外在故等。国外在这方面褪黑素的方面褪黑素的应用用较早，也是成功的范例。早，也是成功的范例。时差差是是指指人人体体在在快快速速跨跨越越几几个个时区区，如如乘乘飞机机长途途旅旅行行后后，由由于于地地球球不不同同经度度的的昼昼夜夜时间差差，造造成成生生理理紊紊乱乱，睡睡眠眠、情情绪以以及及免免疫疫力力等等功功能能失失调，身身体体感感到到不不适适，谓之之时差差反反常常综合合征征。这是是由由于于到到达达目目的的地地后后，机机体体的的生生理理节律律仍仍处于于原原来来状状态，不不能能立立即即调整整，以以适适应当当地地的的环境境周周期期。于于是是体体温温、激激素素分分泌泌(皮皮质醇醇、褪褪黑黑素素)等等的的昼昼夜夜节律律变化化与与当当地地的的时辰辰不不合合拍拍，须几几天天恢恢复复，方方能能与与新新的的环境境周周期期一一致致。过去去的的解解决决办法法是是在在旅旅途途中中停停留留。例例如如，美美国国体体育育、文文艺团体体访华时，常常在在夏夏威威夷夷暂住住数数日日，目目的的是是减减少少时差差反反应，使使身身体体逐逐步步与与环境周期相适境周期相适应。3、时差反常综合征时差反常综合征2021/4/2718 光照周期扰乱是人们日常生活中经常遇到的现象，如跨时 现在在研研究究表表明明，只只要要每每人人口口服服褪褪黑黑素素15mg，就就可可矫正正时差差反反应的的症症状状，如如睡睡眠眠障障碍碍、疲疲倦倦及及神神经活活动下下降降、工工作作效效率率降降低低，都都可可得得到到改改善善。有有学学者者实验表表明明，作作国国际旅旅行行的的17名名健健康康志志愿愿者者，从从伦敦敦经8个个时区区飞抵抵旧旧金金山山后后，其其昼昼夜夜节律律完完全全被被破破坏坏，表表现出出多多种种身身体体不不适适和和严重重的的失失眠眠症症状状，睡睡眠眠潜潜伏伏期期延延长，睡睡眠眠质量量下下降降。给志志愿愿者者服服用用5mg褪褪黑黑素素，显著著改改善善了了他他们的的症症状状，睡睡眠眠潜潜伏伏期期明明显缩短短，睡睡眠眠质量量得得到到了了明明显改改善善，机机体体内内褪褪黑黑素素和和皮皮质醇醇的的分分泌泌节律律，与与当当地地人人群群节律律同同步步化化的的过程程比比对照照组快快得得多多，用用药者者的的智智力力测验成成绩明明显提提高高。其其他他许多多实验也同也同样证明，褪黑素能明，褪黑素能显著减著减轻时差反差反应的症状。的症状。2021/4/2719 现在研究表明，只要每人口服褪黑素15mg，就可 倒倒班班作作业引引起起的的睡睡眠眠障障碍碍，是是指指夜夜里里上上班班白白天天休休息息的的人人，机机体体内内务项生生理理活活动与与环境境光光-暗暗周周期期颠倒倒。由由于于机机体体不不能能迅迅速速适适应倒倒班班的的环境境变化化，从从而而出出现睡睡眠眠障障 碍碍。褪褪黑黑素素作作为“内内源源同同步步因子因子”或或“黑暗激素黑暗激素”，它能，它能够调整、整、稳定和重建生理定和重建生理节律。律。晚晚班班工工人人觉醒醒-睡睡眠眠周周期期颠倒倒，其其褪褪黑黑素素分分泌泌节律律发生生紊紊乱乱，与与上上白白班班时的的位位相相刚好好相相反反。因因此此，他他们白白天天睡睡眠眠不不好好，而而晚晚上上工工作作时容容易易瞌瞌睡睡。有有学学者者试图用用褪褪黑黑素素改改善善晚晚班班工工人人的的不不良良睡睡眠眠状状况况。对在在22：006：00时工工作作的的晚晚班班工工人人，于于6：00时每每人人口口服服5mg褪褪黑黑素素。用用“评分分法法”检测睡睡眠眠质量量，结果果分分值增增加加，表表明明他他们白白天天睡睡眠眠得得到到了了很很大大程程度度的的改改善善，睡睡眠眠持持续时间 延延长，而而且且工工人人在在上上晚晚班班期期间的的警警觉度度提提高高了了20，特特别是是在在凌凌晨晨2：006：00时，最最容容易易发困困的的这段段期期间，其其精精力力仍仍然然保保持持良良好好状状态。实验表表明明，光光-暗暗颠倒倒越越频繁繁，机机体体的的反反应越越严重重，更更需需要要褪褪黑素的供黑素的供给，以加速机体，以加速机体对新新环境的适境的适应。4、倒班作业引起的睡眠障碍、倒班作业引起的睡眠障碍2021/4/2720 倒班作业引起的睡眠障碍，是指夜里上班白天休息的人 盲人由于不能感受外界光盲人由于不能感受外界光-暗周期性变化，其各项生理活动暗周期性变化，其各项生理活动的昼夜节律的昼夜节律(包括睡眠包括睡眠-觉醒节律觉醒节律)是体内生物钟自激推动的，不是体内生物钟自激推动的，不能与环境周期同步。因为生物钟的自激昼夜周期大于能与环境周期同步。因为生物钟的自激昼夜周期大于24h，于，于是褪黑素的分泌及入睡的时间都要逐日向后推迟，与正常人不是褪黑素的分泌及入睡的时间都要逐日向后推迟，与正常人不一样，从而导致睡眠障碍。每晚服用褪黑素一样，从而导致睡眠障碍。每晚服用褪黑素5mg，连服，连服31天，天，可将入睡时间稳定在傍晚，从而消除白天睡眠的现象。可将入睡时间稳定在傍晚，从而消除白天睡眠的现象。5、盲人的睡眠障碍、盲人的睡眠障碍2021/4/2721 盲人由于不能感受外界光-暗周期性变化，其各项生理活动 各种疾病，特别是老年病往往伴随着睡眠不佳，其病因和疾各种疾病，特别是老年病往往伴随着睡眠不佳，其病因和疾病类型虽然不同，但褪黑素对各种睡眠障碍均有一定的改善。病类型虽然不同，但褪黑素对各种睡眠障碍均有一定的改善。(1)老年痴呆老年痴呆(AD)症症 用褪黑素治疗睡眠紊乱，病人睡前口服褪黑素用褪黑素治疗睡眠紊乱，病人睡前口服褪黑素3mg，连续，连续21天。结果发现，治疗天。结果发现，治疗23天后，睡眠质量提高，觉醒次数减天后，睡眠质量提高，觉醒次数减少，少，AD病人夜间不安、白天抑郁的症状明显缓解。在另一项病人夜间不安、白天抑郁的症状明显缓解。在另一项继发性回顾性研究中，继发性回顾性研究中，14例例AD病人每日接受病人每日接受9mg褪黑素，连褪黑素，连续续2235个月，可见睡眠质量明显改善，说明褪黑素可用于治个月，可见睡眠质量明显改善，说明褪黑素可用于治疗老年失眠和疗老年失眠和AD病人的睡眠紊乱。病人的睡眠紊乱。(2)应用用受体阻断受体阻断剂引起的睡眠障碍引起的睡眠障碍 应用用抗抗高高血血压受受体体阻阻滞滞剂这一一类药物物，例例如如服服用用普普萘洛洛尔尔后后，所所有有的的高高血血压患患者者，由由于于血血液液中中褪褪黑黑素素平平均均浓度度降降低低且且夜夜间高高峰峰消消失失，而而产生生失失眠眠。研研究究揭揭示示，这种种现象象可可视为该类药物物的的副副作作用用。在在对老老年年人人及及应用用受受体体阻阻滞滞剂者者而而引引起起睡睡眠眠障障碍碍患患者者的的治治疗中中，口口服服褪褪黑黑素素可可使使其其自自然然昼昼夜夜节律律恢恢复复，从从而而得到治得到治疗。6、与疾病相关的睡眠障碍、与疾病相关的睡眠障碍2021/4/2722 各种疾病，特别是老年病往往伴随着睡眠不佳，其病因和谢谢谢谢