血液学多发性骨髓瘤学习课件

多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤 (multiple myeloma，MM)1多发性骨髓瘤(multiplemyeloma，M浆细胞病 l骨髓瘤（孤立性、多发性、髓外骨髓瘤、浆细胞性白血病）；l原发性巨球蛋白血症；l重链病（、及）；l原发性淀粉样变性；l反应性单株免疫球蛋白质增多症，可继发于慢性炎症，自体免疫性疾病和肿瘤；l意义未明的单克隆免疫球蛋白血症。后者除有M蛋白外并无临床表现。病情可能是良性的，也有个别多年后转化为骨髓瘤或巨球蛋白血症（macroglobulinemia）。2浆细胞病骨髓瘤（孤立性、多发性、髓外骨髓瘤、浆细胞性白血27岁男性，主诉纳差乏力3个月，夜尿增多1月余入院。患者3月前无明显诱因自觉食欲不佳，伴心慌乏力。1月余来夜尿增多，3-4次/夜。超声：双肾大小正常，皮质回声增强，膀胱壁毛糙。为进一步诊治入住我院。患者自发病以来，精神可，食欲差，睡眠不佳，大便正常，小便如前述，体重3月来降低8公斤。既往史、个人史及家族史：无特殊。入院查体：腹软无压痛，肝脏肋下3指可及，质软无触痛。病例分析病例分析327岁男性，病例分析3血常规：WBC17.39109/L，Hb64g/L，PLT384109/L，网织红细胞1.58%。尿常规：比重1.015，BLD80/uL，PRO1g/L，LEU70/uL，PH6.0。尿沉渣：异型RBC30%，WBC344/uL；肝功：正常；肾功：K4.94mmol/L，P2.68mmol/L，Cr1144umol/L，BUN24.60mmol/L，Glu3.5mmol/L；血脂：TCHO3.72mmol/L，TG2.71mmHg，LDL-C1.93mmol/L；血沉：31mm/h；凝CRP：10.3mg/L；血气分析：PH7.37，PO296mmHg，PCO234mmHg，HCO319.7mmol/L,SO297%；PT：正常；乙肝：HBSAg（+），HBeAg（+），HBcAb（+）；免疫球蛋白：IgG4.47g/L，IgA0.275g/L，IgM0.174g/L；血轻链：KAP312mg/dL，LAM2180mg/dL；血蛋白电泳：16.3%，211.3%，28.5%，M蛋白（9.2%）；PSA：正常；胸片：未见明显异常。4血常规：WBC17.39109/L，Hb64g/L，P入院以后行骨髓穿刺涂片检查：骨髓增生活跃，G=56%，E=1%，G/E=56：1。骨髓瘤细胞占32.5%。胞体大，核圆或椭圆，偏位，染色质均匀，核仁多为1个，胞浆量多，初浆区消失。粒系无明显异常。红系各阶段比例明显减少，红细胞呈缗钱状排列。淋巴细胞比例，形态大致正常。颅骨片：提示颅骨穿凿样改变。5入院以后行骨髓穿刺涂片检查：5【概述概述】多多发发性性骨骨髓髓瘤瘤 (MM)(MM)是是骨骨髓髓内内一一种种浆浆细胞株克隆恶性增生的恶性肿瘤细胞株克隆恶性增生的恶性肿瘤 6【概述】多发性骨髓瘤(MM)是骨髓内一种浆细胞株克 发病情况：发病情况：l发发病病率率:我我国国 1/101/10万万 ,美美国国白白人人 4/104/10万万 ,美国黑人美国黑人 9/109/10万万 lMMMM发发病病年年龄龄大大多多在在 50-6050-60岁岁之之间间,4040岁岁以以下少见下少见 ,男女之比约为男女之比约为2:12:17发病情况：7lMMMM占占所所有有癌癌症症比比例例 1%1%,而而在在血血液液系肿瘤中占系肿瘤中占10%10%左右左右8MM占所有癌症比例1%,而在血液系肿瘤中占10%左右80100002000040000300005000060000病例数病例数1999年美国东部血液系统肿瘤新发病例年美国东部血液系统肿瘤新发病例56800137001010078007200470045003100NHL MMAML CLL HD其他其他ALCML ALL9010000200004000030000500006000【病因及发病机制病因及发病机制】电离辐射和化学制品电离辐射和化学制品 遗传学突变遗传学突变 细胞因子细胞因子 人类疱疹病毒人类疱疹病毒8（HHV-8）肿瘤血管形成肿瘤血管形成12【病因及发病机制】电离辐射和化学制品12【MMMM特征特征】l骨髓被恶性浆细胞取代骨髓被恶性浆细胞取代l骨质被破坏、异常免疫球蛋白大量生成骨质被破坏、异常免疫球蛋白大量生成l通过多种机制产生临床症状与体征通过多种机制产生临床症状与体征13【MM特征】骨髓被恶性浆细胞取代13【临床表现临床表现】14【临床表现】14l早期无症状早期无症状 l 瘤细胞达瘤细胞达0.21012个（个（200g）l 每天分泌每天分泌M蛋白蛋白26gl症状明显时症状明显时 l 瘤细胞达瘤细胞达11012个（个（1000g）l 每天分泌每天分泌M蛋白蛋白1060gl 晚晚 期期 l M蛋白蛋白80g/L15早期无症状15l一、一、骨髓浸润而引起的症状骨髓浸润而引起的症状l 1.骨骼疼痛骨骼疼痛l 2.骨骼肿块骨骼肿块l 3.病理性骨折病理性骨折18一、骨髓浸润而引起的症状18二、瘤细胞分泌副蛋白引起的症状二、瘤细胞分泌副蛋白引起的症状1.感染感染 19二、瘤细胞分泌副蛋白引起的症状19二、瘤细胞分泌副蛋白引起的症状二、瘤细胞分泌副蛋白引起的症状2.肾功能不全肾功能不全20二、瘤细胞分泌副蛋白引起的症状202121二、瘤细胞分泌副蛋白引起的症状二、瘤细胞分泌副蛋白引起的症状3.高粘滞血症综合症高粘滞血症综合症4.出血倾向出血倾向22二、瘤细胞分泌副蛋白引起的症状22三、浆细胞恶性增生引起的症状三、浆细胞恶性增生引起的症状1.贫血贫血2.继发浆细胞白血病继发浆细胞白血病 3.高钙血症高钙血症4.中枢神经系统症状中枢神经系统症状23三、浆细胞恶性增生引起的症状23【检验检验】一、血象一、血象 1.正细胞、正色素性贫血正细胞、正色素性贫血 成熟红细胞成熟红细胞 呈呈缗钱状排列缗钱状排列 24【检验】一、血象242.白细胞正常或偏低白细胞正常或偏低淋巴细胞相对增高，可见到瘤细胞，多淋巴细胞相对增高，可见到瘤细胞，多5%若瘤细胞绝对值若瘤细胞绝对值2109/L,诊断为浆细胞白血诊断为浆细胞白血病病3.血小板正常或减少血小板正常或减少252.白细胞正常或偏低淋巴细胞相对增高，可见到瘤细胞，多二、骨髓象二、骨髓象l骨髓瘤细胞占有核细胞总数骨髓瘤细胞占有核细胞总数10%-15%以上以上l瘤细胞在骨髓内可呈弥漫性分布，也可呈瘤细胞在骨髓内可呈弥漫性分布，也可呈灶性、斑片状分布灶性、斑片状分布l需要多次多部位特别是疼痛部位的穿刺才需要多次多部位特别是疼痛部位的穿刺才能协助诊断。能协助诊断。26二、骨髓象骨髓瘤细胞占有核细胞总数10%-15%以上26弥漫性分布弥漫性分布27弥漫性分布27灶性、斑片状分布灶性、斑片状分布28灶性、斑片状分布28瘤细胞形态特点瘤细胞形态特点29瘤细胞形态特点29303031313232333334343535火焰状细胞是浆细胞内沉集了一些免疫球蛋白，且火焰状细胞是浆细胞内沉集了一些免疫球蛋白，且多见于多见于IgA型多发性骨髓瘤。型多发性骨髓瘤。363737Russell小体是浆细胞浆内的圆形小体，是浆细胞中分泌免小体是浆细胞浆内的圆形小体，是浆细胞中分泌免疫球蛋白的一种小体。如胞浆内充满此小体，核常被挤到疫球蛋白的一种小体。如胞浆内充满此小体，核常被挤到一傍，称为葡萄细胞一傍，称为葡萄细胞(grape cell)或称或称mott细胞细胞(桑椹状细胞桑椹状细胞)。Russell小体在染色中有时会溶解，以致染成淡黄色或形小体在染色中有时会溶解，以致染成淡黄色或形成空泡成空泡。38Russell小体是浆细胞浆内的圆形小体，是浆细胞中分泌免疫3939DutcherDutcher小体是一种含于核内的小体是一种含于核内的PASPAS阳性包涵体，阳性包涵体，经染色后，较核染色为淡，可在约经染色后，较核染色为淡，可在约7%7%的骨髓瘤患的骨髓瘤患者中见到，以者中见到，以IgAIgA型骨髓瘤较多见型骨髓瘤较多见40Dutcher小体是一种含于核内的PAS阳性包涵体，经染色后4141瘤细胞分型瘤细胞分型l原始细胞型原始细胞型 l幼稚细胞型幼稚细胞型 l中间或过度型中间或过度型l小浆细胞型小浆细胞型42瘤细胞分型原始细胞型42原始浆细胞43原始浆细胞43幼稚浆细胞44幼稚浆细胞44成熟浆细胞45成熟浆细胞45三、病理活检切片检查三、病理活检切片检查46三、病理活检切片检查464747浆细胞增殖种类l间质型l簇片间质型l结节间质型l结节型l塞实型48浆细胞增殖种类间质型48四、血清及尿液四、血清及尿液M蛋白检验蛋白检验49四、血清及尿液M蛋白检验49 【病理生理病理生理】M蛋白有三种类型：蛋白有三种类型：(1)完整的免疫球蛋白分子，其轻链完整的免疫球蛋白分子，其轻链 具有一种抗原性具有一种抗原性,不是不是即为即为链链 (2)仅有过剩的重链片段而无相应轻链仅有过剩的重链片段而无相应轻链,产生产生“重链病重链病”(3)游离的游离的或或链，即链，即B-J蛋白蛋白50【病理生理】50 1.血清蛋白电泳血清蛋白电泳 高球蛋白血症是本病重要特点之一高球蛋白血症是本病重要特点之一,是是M蛋蛋白白（monoclone protein）增增高高所所致致。在在电电泳泳的的区区带带之之前前(间间)或或 、2 间间可可见见单峰。单峰。511.血清蛋白电泳51525253535454 5555血清蛋白电泳图血清蛋白电泳图正常肾病综合症肝硬化-桥肝硬化不典型-桥骨髓瘤IgG型骨髓瘤IgA型56血清蛋白电泳图正常肾病综合症肝硬化-桥肝硬化不典型-多发性骨髓瘤血清蛋白电泳多发性骨髓瘤血清蛋白电泳58多发性骨髓瘤血清蛋白电泳58MM血清免疫固定电泳：血清免疫固定电泳：SP普通琼脂糖凝胶普通琼脂糖凝胶电泳在电泳在区出现浓重的区出现浓重的M蛋白带。蛋白带。G、A、M、区带为血清蛋白免疫固定电泳：在区带为血清蛋白免疫固定电泳：在区区（链）出现阳性区带，为链）出现阳性区带，为轻链型轻链型MM。59MM血清免疫固定电泳：SP普通琼脂糖凝胶电泳在区出现浓重的2.尿蛋白电泳和免疫电泳尿蛋白电泳和免疫电泳 可检出可检出B-J蛋白蛋白和鉴别和鉴别链及链及链链,结结 果与血清蛋白电泳相符果与血清蛋白电泳相符.特点特点:敏感性高、特异性强，除不分泌型敏感性高、特异性强，除不分泌型 外，几乎所有患者均为阳性。外，几乎所有患者均为阳性。602.尿蛋白电泳和免疫电泳60 通过免疫电泳可将通过免疫电泳可将M成分分为：成分分为：1.IgG 型：型：2.IgA 型型:3.IgD 型型:4.IgE 型型:5.轻链型轻链型:6.双克隆或多克隆免疫球蛋白型：双克隆或多克隆免疫球蛋白型：7.不分泌型不分泌型:血清中无血清中无M成分成分,尿中无尿中无B-J蛋白蛋白62通过免疫电泳可将M成分分为：1.IgG型：6五、其他检验五、其他检验1.血清钙：血清钙：血清磷：晚期血清磷：晚期 碱性磷酸酶：碱性磷酸酶：、2.2微球蛋白：微球蛋白：血清乳酸脱氢酶活力：血清乳酸脱氢酶活力：l 可作为判断预后与治疗效果的指标可作为判断预后与治疗效果的指标63五、其他检验血清钙：血清磷：晚期碱性磷酸酶：3.肾功能检验肾功能检验4.血液流变学检测血液流变学检测5.血清白细胞介素血清白细胞介素-6(IL-6)及可溶性及可溶性IL-6受体受体(SIL-6R)五、其他检验五、其他检验643.肾功能检验五、其他检验64l6.聚合酶链反应聚合酶链反应(PCR)检测检测 用以检测免疫球蛋白重链基因重排用以检测免疫球蛋白重链基因重排,作为作为 单克隆单克隆 B细胞细胞-浆细胞恶性增生的标记浆细胞恶性增生的标记l7.血沉血沉:明显增快明显增快五、其他检验五、其他检验656.聚合酶链反应(PCR)检测五、其他检验65六、六、X线检查线检查l1.弥漫性骨质疏松弥漫性骨质疏松l2.穿凿状或鼠咬状骨质缺损穿凿状或鼠咬状骨质缺损l3.病理性骨折病理性骨折66六、X线检查1.弥漫性骨质疏松666767【诊断诊断】1.骨髓中浆细胞骨髓中浆细胞 15%，并有异常浆细胞，并有异常浆细胞 (骨髓瘤细胞骨髓瘤细胞)或组织活检证实为浆细胞瘤或组织活检证实为浆细胞瘤2.血清中出现大量单克隆球蛋白血清中出现大量单克隆球蛋白 (M蛋白蛋白)IgG 3 5 g/L;IgA 2 0g/L;IgD 2.0g/L;IgE 2.0g/L;IgM 1 5 g/L 或或 B-J蛋白尿蛋白尿1.0g/24 h 少数病例可出现双克隆或多克隆少数病例可出现双克隆或多克隆3.无其他原因的溶骨病变或广泛性骨质疏松无其他原因的溶骨病变或广泛性骨质疏松68【诊断】1.骨髓中浆细胞15%，并有异常浆细胞68骨髓瘤国内诊断标准是什么？骨髓瘤国内诊断标准是什么？69骨髓瘤国内诊断标准是什么？69多发性骨髓瘤的多发性骨髓瘤的WHO诊断标准诊断标准 70多发性骨髓瘤的WHO诊断标准70l在发生慢性炎症、伤寒、红斑狼疮、肝硬化、转移癌等疾病时可有反应性浆细胞增多。但在此种情况下其浆细胞一般均小于10，且多为成熟浆细胞，无形态学异常，借此可将此类疾病与骨髓瘤相鉴别。l在炎症、肝硬化、多克隆免疫球蛋白病时，患者免疫球蛋白的增加以多克隆为主，呈现为一宽底的峰，常在区内。【鉴别诊断鉴别诊断】71在发生慢性炎症、伤寒、红斑狼疮、肝硬化、转移癌等疾病时可有反【鉴别诊断鉴别诊断】反应性浆细胞增多症：反应性浆细胞增多症：l慢性炎症、伤寒、红斑狼疮、肝硬化、转移慢性炎症、伤寒、红斑狼疮、肝硬化、转移癌等疾病癌等疾病l浆细胞一般均小于浆细胞一般均小于1010，且多为成熟浆细胞，且多为成熟浆细胞，无形态学异常。无形态学异常。72【鉴别诊断】反应性浆细胞增多症：72浆细胞白血病：浆细胞白血病：l外周血浆细胞外周血浆细胞20%l绝对值绝对值2.0109/L 浆浆细细胞胞性性白白血血病病可可由由骨骨髓髓瘤瘤、淋淋巴巴瘤瘤等等发发展而来展而来73浆细胞白血病：73l患者血蛋白电泳发现M蛋白，骨髓涂片骨髓瘤细胞占32.5%，伴有骨质破坏，已达到多发性骨髓瘤诊断标准。l骨髓瘤已累及肾脏，造成肾功能衰竭，预后较差，应在透析治疗的同时行化疗l多发性骨髓瘤多见于中老年人，确诊时中位年龄为6065岁，只有2%的患者确诊年龄不到40岁，l多发性骨髓瘤在临床上以各种表现起病的都有，应引起重视l患者起病时有的是贫血，有的是肾衰，有的是骨痛，有的是高粘滞综合症，也有的是高钙血症，临床表现多种多样。74患者血蛋白电泳发现M蛋白，骨髓涂片骨髓瘤细胞占32.5%，伴l思考题：思考题：1.多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤,哪项最有诊断价值？哪项最有诊断价值？2.多发性骨髓瘤由异常免疫球蛋白增多引多发性骨髓瘤由异常免疫球蛋白增多引 起的表现包括哪些？起的表现包括哪些？3.多发性骨髓瘤引起贫血的原因？多发性骨髓瘤引起贫血的原因？4.多发性骨髓瘤主要的检验指标包括哪些？多发性骨髓瘤主要的检验指标包括哪些？75思考题：75