血栓性微血管病之介绍培训讲义课件

血栓性微血管病之介绍血栓性微血管病之介绍血栓性微血管病之介血栓性微血管病之介绍绍1血栓性微血管病(TMA)v一组疾病构成的临床综合征n微血管病性溶血n血小板消耗n其它脏器受累血栓性微血管病血栓性微血管病(TMA)一一组组疾病构成的疾病构成的临临床床综综合征合征分成两大类分成两大类v病因明确v病因不确切，与临床症状相关分成两大分成两大类类病因明确病因明确TMA的分类的分类v病因明确病因明确v感染诱发感染诱发大肠杆菌，志贺毒素大肠杆菌，志贺毒素Verotoxin相关相关v肺炎链球菌肺炎链球菌v补体调节功能障碍补体调节功能障碍v遗传性遗传性补体补体H因子，因子，I因子，因子，膜共同因子蛋白膜共同因子蛋白v获得性获得性如抗如抗H因子抗因子抗体体vVMF裂解酶裂解酶ADAMTSI3缺乏缺乏v家族性家族性ADAMTSI3缺乏缺乏v获得性获得性ADAMTSI3缺乏自身缺乏自身免疫性免疫性药物诱导药物诱导v维生素维生素B12代谢缺陷代谢缺陷v奎宁奎宁TMA的分的分类类病因明确病因明确v病因不确切，与临床症状相关病因不确切，与临床症状相关HIV感染感染肿瘤及肿瘤化疗和放疗肿瘤及肿瘤化疗和放疗移植和神经钙蛋白抑制剂移植和神经钙蛋白抑制剂妊娠、妊娠、HELLP综合征、口服避孕药综合征、口服避孕药系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征肾小球肾炎肾小球肾炎家族性（不包括病因明确）家族性（不包括病因明确）未分类未分类病因不确切，与病因不确切，与临临床症状相关床症状相关血栓性微血管病之介血栓性微血管病之介绍绍培培训讲义课训讲义课件件HUS微血管内皮损伤微血管内皮损伤TTPSLE硬皮病硬皮病妊娠妊娠恶性恶性高血压高血压血管炎血管炎肿瘤肿瘤/化疗化疗其它其它移植移植血栓性微血管病血栓性微血管病TMAHUS微血管内皮微血管内皮损伤损伤TTPSLE硬皮病妊娠硬皮病妊娠恶恶性血管炎性血管炎肿肿瘤瘤/化化H因子可识别自体细胞并与之结合LDH、网织、间胆、游离Hb、结合珠蛋白最常见的主诉是黑便、呕血、无尿、少尿或血尿。血栓性微血管病（TMA）主要是早期诊断，早期治疗水及电解质紊乱，及早控制高血压，尽早进行腹膜透折及血液透析。YuF,etal.vWF与ADAMTS13异常降解的vWF易于结合到PLT受体，血栓形成coliO157:H7优势无胃肠炎前驱症状者死亡率明显较高。获得性ADAMTSI3缺乏自身免疫性药物诱导应强调严格控制入量，积极治疗高血压，适当给静脉高营养。HeterozygousFH:couldnotbindC3firmly它们存在同一细胞的WeibelPalade小体内，受刺激后释放入血，并存于血小板a颗粒内。ExpressedbutdysfunctionalVerotoxin相关的典型HUS（D+HUS）肾脏病理1主要病变在肾脏；Liver,plasma严重水负荷过重如充血性心力衰竭及容量性高血压而对速尿无反应者；发病机制发病机制损伤血管的因素损伤血管的因素感染：病毒和病毒感染：病毒和病毒抗体和免疫复合物抗体和免疫复合物药物药物易感性易感性补体系统异常：补体系统异常：C3或或H因子因子降低降低vWF异常异常LossofendothelialthromboresistanceLeukocyteadhesiontodamagedendotheliumComplementconsumptionEnhancedvascularshearstressAbnormalvWFfragmentation血栓性微血管病（血栓性微血管病（TMA）H因子可因子可识别识别自体自体细细胞并与之胞并与之结结合合发发病机制病机制损伤损伤血管的因素易感性血管的因素易感性L内皮细胞损伤的机制v致病微生物v大肠杆菌v肺炎链球菌vvWF剪切蛋白酶ADAMTS13缺陷v基因突变v自身抗体v补体成分活性下降v基因突变v自身抗体vsFLT1v其它抗体及免疫复合物v药物内皮内皮细细胞胞损伤损伤的机制致病微生物的机制致病微生物家族性（不包括病因明确）微血管内皮细胞有更多的verotoxin（志贺毒素，ShigTOXIN,ST）受体，更易造成PLT活化和血栓形成TsaiJASN2003;14:1072-1081Heterozygotes(haploinsufficienct)（杂合体）intravascularthrombosisandtissueinjury肾小球毛细血管内皮细胞肿胀前驱期后经过数日或数周间歇期，随即急性起病，数小时内即有严重表现包括溶血性贫血、急性肾功能衰竭及出血倾向等。急期可出现各种急性肾功能衰竭的并发症如充血性心力衰竭、肺水肿、高血压脑病、高钾血症、代谢性酸中毒等。获得性ADAMTSI3缺乏自身免疫性药物诱导HeterozygousFH:couldnotbindC3firmly支持、对症为主，不需血浆治疗4%5%pregnancyworldwideThrombocytopeniacoliO157:H7vWF剪切蛋白酶ADAMTS13缺陷ADAMTS13的自身抗体应强调严格控制入量，积极治疗高血压，适当给静脉高营养。(2)抗血小板凝聚药阿斯匹林和潘生丁可缩短血小板减少的时间。intravascularthrombosisandtissueinjury获得性ADAMTSI3缺乏自身免疫性药物诱导Liver,plasmaArthritisRheumat2008;58:2460-9vWF剪切蛋白酶ADAMTS13缺陷前驱期后经过数日或数周间歇期，随即急性起病，数小时内即有严重表现包括溶血性贫血、急性肾功能衰竭及出血倾向等。正常人血浆有抗TF抗原的抗体抗凝治疗现尚无统一的有效疗法。肾小球毛细血管内皮细胞肿胀86%100%有少尿，30%病人无尿（持续4天数周）。LDH、网织、间胆、游离Hb、结合珠蛋白Verotoxin相关的典型HUS（D+HUS）ArthritisRheumat2008;58:2460-9抑制自身抗体激素和免疫抑制剂？一组疾病构成的临床综合征MoakeNEJM2002它们存在同一细胞的WeibelPalade小体内，受刺激后释放入血，并存于血小板a颗粒内。VerotoxinproducingE.LDH、网织、间胆、游离Hb、结合珠蛋白(3)提高血中抗血小板凝聚剂PGI2水平有报道用PGI2静脉持续输入，3050ng/（kgmin)，输新鲜冻血浆（恢复PGI2活性）或血浆置换疗法（补充刺激PGI2生成）所需血浆因子或除去血浆中抑制PGI2的物质），初步观察可升高血小板，并有利尿及改善肾功能的作用，尚应进一步研究。一、致病微生物大肠杆菌vVerotoxinproducingE.coli(VTEC)感染感染vE.coliO157:H7有腹泻、出血性结肠炎的有腹泻、出血性结肠炎的HUS（D+HUS）90%为为VTEC感染感染其中其中70%为为O157:H7家族性（不包括病因明确）家族性（不包括病因明确）intravascularthroVTECVerotoxin与粘膜细胞受体结合与粘膜细胞受体结合细胞死亡腹泻粘膜血管网O157:H7出血性结肠炎Verotoxin进入肠道血进入肠道血循环与粒细胞结合循环与粒细胞结合血管内皮系统HUSVTECVerotoxin与粘膜与粘膜细细胞受体胞受体结结合合细细胞死亡腹泻粘膜胞死亡腹泻粘膜内皮细胞损伤的效应v微血管内皮细胞有更多的verotoxin（志贺毒素，ShigTOXIN,ST）受体，更易造成PLT活化和血栓形成v血小板粘附v白细胞粘附v消耗补体vVonWillebrandFactor（vWF）异常v异常释放超大分子v降解片段异常v剪切力使vWF暴露蛋白酶切位点v异常降解的vWF易于结合到PLT受体，血栓形成内皮内皮细细胞胞损伤损伤的效的效应应微血管内皮微血管内皮细细胞有更多的胞有更多的verotoxin（未分类TF抗原被N乙酰神经氨酸酶所覆盖与年龄相关5岁为6.见于70%80%散发TTP55ml/(kg次)，在24小时内缓慢输入。急期可出现各种急性肾功能衰竭的并发症如充血性心力衰竭、肺水肿、高血压脑病、高钾血症、代谢性酸中毒等。血栓性微血管病(TMA)coliO157:H7感染应强调严格控制入量，积极治疗高血压，适当给静脉高营养。已经形成的verotoxin从细菌的释放增加异常降解的vWF易于结合到PLT受体，血栓形成妊娠、HELLP综合征、口服避孕药一组疾病构成的临床综合征内皮细胞损伤引起TMA正常人血浆有抗TF抗原的抗体4%5%pregnancyworldwideArthritisRheumat2008;58:2460-9(3)提高血中抗血小板凝聚剂PGI2水平有报道用PGI2静脉持续输入，3050ng/（kgmin)，输新鲜冻血浆（恢复PGI2活性）或血浆置换疗法（补充刺激PGI2生成）所需血浆因子或除去血浆中抑制PGI2的物质），初步观察可升高血小板，并有利尿及改善肾功能的作用，尚应进一步研究。LDH、网织、间胆、游离Hb、结合珠蛋白coliO157:H7感染见于70%80%散发TTPLiver,plasma前驱症状多是胃肠炎，表现为腹痛、呕吐及腹泻，可为血性腹泻，极似溃疡性结肠炎，了有报道似急腹症者。一、致病微生物产神经氨酸酶（neuraminidase）肺炎链球菌vRBC、PLT和内皮细胞膜均有TF（ThomsenFriedenreich）抗原vTF抗原被N乙酰神经氨酸酶所覆盖v正常人存在IgM抗TF抗原的抗体v神经氨酸酶降解N乙酰神经氨酸酶使TF抗原裸露神经氨酸酶RBC PLT 内皮细胞病内皮细胞病HUS未分未分类类一、致病微生物一、致病微生物产产神神经经氨酸氨酸酶酶（neuraminidas内皮细胞损伤的机制v致病微生物v大肠杆菌v肺炎链球菌vvWF剪切蛋白酶ADAMTS13缺陷v基因突变v自身抗体v补体成分活性下降v基因突变v自身抗体vsFLT1v其它抗体及免疫复合物v药物内皮内皮细细胞胞损伤损伤的机制致病微生物的机制致病微生物vWF因子v主要储存在内皮细胞和血小板的WeibelPalade小体v单体225kD，细胞内为多聚体v是一多聚体糖蛋白，绝大多数有血管内皮细胞合成（99%）,骨髓巨核细胞产生约1%。它们存在同一细胞的WeibelPalade小体内，受刺激后释放入血，并存于血小板a颗粒内。v分泌后被剪切酶降解v可作为内皮细胞的标志分子v内皮细胞损伤时可释放vWFv参与血栓形成vWF因子主要因子主要储储存在内皮存在内皮细细胞和血小板的胞和血小板的WeibelPaladvWF因子的功能v发挥因子载体蛋白的作用v在受损毛细血管壁内皮下组织介导血小板黏附，并在高切变应力条件下介导血小板聚集，形成血小板血栓vWF因子的功能因子的功能发挥发挥因子因子载载体蛋白的作用体蛋白的作用vWF剪切酶vADAMTS13vanewmemberofADAMTS(adisintegrinandmetalloproteasewiththrombospondintype1motifs)zincmetalloproteasefamilyv基因定位9(q34),编码1427aav调节vWF活性TsaiJASN2003;14:1072-1081vWF剪切剪切酶酶ADAMTS13TsaiJASN2003;vWF与ADAMTS13vWF与与ADAMTS13MoakeNEJM2002MoakeNEJM2002血栓性微血管病之介血栓性微血管病之介绍绍培培训讲义课训讲义课件件A：正常人：正常人ADAMTSI3分分子活性正常，子活性正常，可裂解超大分可裂解超大分子的子的VWF多聚多聚体；体；B：TTP患患者者ADAMTSI3活性极低，不活性极低，不能裂解大分子能裂解大分子的的VWF多聚体，多聚体，从而引起血小从而引起血小板聚集，形成板聚集，形成血小板和血小板和VWF为主的微血栓。为主的微血栓。血栓性微血管病之介血栓性微血管病之介绍绍培培训讲义课训讲义课件件血栓性微血管病之介血栓性微血管病之介绍绍培培训讲义课训讲义课件件vWF剪切酶的活性与疾病活动相关vWF剪切剪切酶酶的活性与疾病活的活性与疾病活动动相关相关ADAMTS13活性下降v主要见于TTPv其它SLE？vADAMTS13的自身抗体v见于70%80%散发TTPv基因突变v遗传性、家族性v多个突变已经被发现ADAMTS13活性下降主要活性下降主要见见于于TTPCohanetal.Arthritis Rheumat2008;58:2460-9Cohanetal.ArthritisRheumatTMAinLNYuF,etal.Nephrol Dial TransplantRevisionLN+TTP-HUSLN-IV-GPvalueNoofpatients755HGB(g/L)75.622.495.621.60.022Thrombocytopenia7(100%)8(14.5%)0.001PLT(x109/L)64.723.0161.972.20.001AKI(%)6(85.8)6(10.9)0.001AP(%)1(14.3)9(16.4)1.0SLEDAI21.47.117.55.20.087ADAMTS-13activity40.77.34%81%13%（n）0.001IgGADAMTS-13Ab6/70/50(n)AECA6/70/50(n)AIscore11.73.110.92.80.494CIscore4.862.542.711.760.005TMAinLNYuF,etal.Nephrol内皮细胞损伤的机制v致病微生物v大肠杆菌v肺炎链球菌vvWF剪切蛋白酶ADAMTS13缺乏v基因突变v自身抗体v补体成分活性下降v基因突变v自身抗体vsFLT1v其它抗体及免疫复合物v药物内皮内皮细细胞胞损伤损伤的机制致病微生物的机制致病微生物补体异常与补体异常与aHUSvComplementmutationsnHeterozygotes(haploinsufficienct)（杂合体）nReducedexpressionnExpressedbutdysfunctionaln10%combinedFactorHLiver,plasma20%-30%MCP(CD46)cell10%-20%FactorILiver,plasma5%-15%C3Liver,plasma10%-15%FBLiver,plasma5%补补体异常与体异常与aHUSComplementmutationsFvC3转换酶（C3bBb）的调节蛋白v抑制形成v加速降解vH因子可识别自体细胞并与之结合v防止补体的裂解作用vH因子活性下降vC3bBb不能及时灭活补体持续活化v不能抑制内皮细胞上补体的活化v内皮细胞损伤引起TMAH因子补体替代途径主要的调节蛋白因子补体替代途径主要的调节蛋白Ferreiraetal.ScandJImmunol2003;58:572-577C3转换转换酶酶（C3bBb）的）的调节调节蛋白蛋白H因子因子补补体替代途径主要的体替代途径主要的调调正常人血浆有抗TF抗原的抗体C3bBb不能及时灭活补体持续活化Liver,plasmasFLT1与preeclampsiaRBC、PLT和内皮细胞膜均有TF（ThomsenFriedenreich）抗原家族性ADAMTSI3缺乏ADAMTS13的自身抗体治疗过程由PLT和LDH监测Liver,plasma潘生丁量宜大510mg/(kgd)。家族性（不包括病因明确）ScandJImmunol2003;58:572-577vWF与ADAMTS13vWF剪切蛋白酶ADAMTS13缺陷维生素B12代谢缺陷应强调严格控制入量，积极治疗高血压，适当给静脉高营养。Ticlopidine内皮下到GBM疏松、细绒线样、细颗粒样物质正常人血正常人血浆浆有抗有抗TF抗原的抗体抗原的抗体H因子、补体活化与TMA的关系H因子、因子、补补体活化与体活化与TMA的关系的关系H因子下降的原因v基因突变nH因子缺乏n可为常染色体显性或隐性遗传v自身抗体n散发性TTP/aHUSnSLE?Dragon-DureyMA,etal.JAmSocNephrol2005;16:555-63H因子下降的原因基因突因子下降的原因基因突变变Dragon-DureyMA,eFH相关疾病相关疾病vHeterozygousFH:couldnotbindC3firmlyFactorHdysregulationaHUSAMDDDDFH相关疾病相关疾病HeterozygousFH:couldn内皮细胞损伤的机制v致病微生物v大肠杆菌v肺炎链球菌vvWF剪切蛋白酶ADAMTS13缺陷v基因突变v自身抗体v补体成分活性下降v基因突变v自身抗体vsFLT1v其它抗体及免疫复合物v药物内皮内皮细细胞胞损伤损伤的机制致病微生物的机制致病微生物sFLT1与与preeclampsiav4%5%pregnancyworldwidevFailureofremodelingofuterinespiralarteriesvMaternalsystemicresponseFLT-1ECVEGFsFLT-1(sVEFGFR-1)VEGF胎盘血管生成不良先兆子痫sFLT1与与preeclampsia4%5%pregnanJEM2006JEM2006内皮细胞损伤的机制v致病微生物v大肠杆菌v肺炎链球菌vvWF剪切蛋白酶ADAMTS13缺乏v基因突变v自身抗体v补体成分活性下降v基因突变v自身抗体vsFLT1v其它抗体及免疫复合物v药物内皮内皮细细胞胞损伤损伤的机制致病微生物的机制致病微生物抗体及免疫复合物v抗体及免疫复合物可造成内皮细胞损伤v同种异体器官移植的急性排异v自身免疫性疾病如SLEv肿瘤诱发的HUSv抗内皮细胞抗体？v儿童HUSTTP13/14为IgG和IgM型v可以固定补体v抗VEGF抗体v抗血小板抗体抗体及免疫复合物抗体及免疫复合物可造成内皮抗体及免疫复合物抗体及免疫复合物可造成内皮细细胞胞损伤损伤药物v抗肿瘤药物vMitomycin（MMC）2%10%vBleomycinvCisplatinvCysA，FK506v抗血小板药物vTiclopidinev其它药药物抗物抗肿肿瘤瘤药药物物其中70%为O157:H7儿童HUSTTP13/14为IgG和IgM型ComplementmutationsThrombocytopeniaComplementmutations见于70%80%散发TTPH因子补体替代途径主要的调节蛋白小球、动脉及管腔内有FRA、IgM、C3、C1q沉积治疗过程由PLT和LDH监测HeterozygousFH:couldnotbindC3firmlyLDH、网织、间胆、游离Hb、结合珠蛋白ArthritisRheumat2008;58:2460-9治疗过程由PLT和LDH监测肾小球毛细血管内皮细胞肿胀主要决定预后的是肾脏损害的程度。正常人血浆有抗TF抗原的抗体肾脏病理1主要病变在肾脏；微血管内皮细胞有更多的verotoxin（志贺毒素，ShigTOXIN,ST）受体，更易造成PLT活化和血栓形成肾脏病理1主要病变在肾脏；近年来有报道在大脑、肾上腺、肝、脾、心肌及肠曾见到血栓形成及纤维素坏死。v肾小球n内皮细胞肿胀，内皮下增宽，内含疏松物质n管腔狭窄、偶见血栓n儿童肾小球病变重n成人多为小球缺血v小动脉n洋葱皮样改变n节段纤维素样坏死n血管极血管瘤其中其中70%为为O157:H7肾脏肾脏病理病理1主要病主要病变变在在肾脏肾脏；近年来有；近年来有血栓性微血管病之介血栓性微血管病之介绍绍培培训讲义课训讲义课件件血栓性微血管病之介血栓性微血管病之介绍绍培培训讲义课训讲义课件件血栓性微血管病之介血栓性微血管病之介绍绍培培训讲义课训讲义课件件血栓性微血管病之介血栓性微血管病之介绍绍培培训讲义课训讲义课件件妊娠、HELLP综合征、口服避孕药家族性（不包括病因明确）与年龄相关5岁为6.EnhancedvascularshearstressvWF剪切蛋白酶ADAMTS13缺乏ADAMTS-13activityArthritisRheumat2008;58:2460-9某些婴儿病例仅有一过性少尿及尿异常。与年龄相关5岁为6.A：正常人ADAMTSI3分子活性正常，可裂解超大分子的VWF多聚体；在阿根廷及澳大利亚则中枢神经系统症状较常见占28%52%，表现为嗜睡、性格异常、抽搐、昏迷、偏瘫、共济失调等。肾脏病理1主要病变在肾脏；维生素B12代谢缺陷coliO157:H7阳性86%100%有少尿，30%病人无尿（持续4天数周）。86%100%有少尿，30%病人无尿（持续4天数周）。肿瘤及肿瘤化疗和放疗ArthritisRheumat2008;58:2460-9一组疾病构成的临床综合征TiclopidineHeterozygousFH:couldnotbindC3firmly获得性如抗H因子抗体妊娠、妊娠、HELLP综综合征、口服避孕合征、口服避孕药药血栓性微血管病之介血栓性微血管病之介绍绍培培训讲义课训讲义课件件血栓性微血管病之介血栓性微血管病之介绍绍培培训讲义课训讲义课件件v免疫病理v小球、动脉及管腔内有FRA、IgM、C3、C1q沉积v超微病理v肾小球毛细血管内皮细胞肿胀v内皮下到GBM疏松、细绒线样、细颗粒样物质肾脏病理2免疫病理免疫病理肾脏肾脏病理病理2实验室检查vPLT210万/mm3vHb100g/LvLDH、网织、间胆、游离Hb、结合珠蛋白v破碎RBCvCoombstest阴性vS.Pneumoniae相关HUS例外vD+HUSWBC、核左移实验实验室室检查检查PLT210万万/mm3血栓性微血管病之介血栓性微血管病之介绍绍培培训讲义课训讲义课件件vWF剪切蛋白酶ADAMTS13缺乏coliO157:H7阳性前驱期后经过数日或数周间歇期，随即急性起病，数小时内即有严重表现包括溶血性贫血、急性肾功能衰竭及出血倾向等。Heterozygotes(haploinsufficienct)（杂合体）vWF剪切蛋白酶ADAMTS13缺陷小球、动脉及管腔内有FRA、IgM、C3、C1q沉积肿瘤及肿瘤化疗和放疗自身免疫性疾病如SLE某些婴儿病例仅有一过性少尿及尿异常。主要是早期诊断，早期治疗水及电解质紊乱，及早控制高血压，尽早进行腹膜透折及血液透析。TF抗原被N乙酰神经氨酸酶所覆盖正常人血浆有抗TF抗原的抗体使严重HUS的危险增加17倍应强调严格控制入量，积极治疗高血压，适当给静脉高营养。静脉输入球蛋白治疗亦无法。Liver,plasma它们存在同一细胞的WeibelPalade小体内，受刺激后释放入血，并存于血小板a颗粒内。一、致病微生物大肠杆菌HeterozygousFH:couldnotbindC3firmly性别以男性为主，与国外无明显差异。获得性如抗H因子抗体临床表现vVerotoxin相关的典型HUSv不典型HUSvTTPvWF剪切蛋白剪切蛋白酶酶ADAMTS13缺乏缺乏临临床表床表现现Verotoxi临床表现v本病主要见于婴幼儿，南美及南非，平均年龄18月，北美洲3岁。印度约60%2岁。国内报道1组38例，19例为713岁。性别以男性为主，与国外无明显差异。v前驱症状多是胃肠炎，表现为腹痛、呕吐及腹泻，可为血性腹泻，极似溃疡性结肠炎，了有报道似急腹症者。少数前驱症状为呼吸道感染症状，约占10%15%。前驱期约持续316天（平均7天）。无胃肠炎前驱症状者死亡率明显较高。v前驱期后经过数日或数周间歇期，随即急性起病，数小时内即有严重表现包括溶血性贫血、急性肾功能衰竭及出血倾向等。最常见的主诉是黑便、呕血、无尿、少尿或血尿。患儿苍白、虚弱。高血压占30%60%，近25%病人有充血性心力衰竭及水肿，30%50%病人肝脾肿大，约1/3病人有皮肤瘀斑及皮下血肿，15%30%小儿有黄疸。临临床表床表现现本病主要本病主要见见于于婴婴幼儿，南美及南非，平均年幼儿，南美及南非，平均年龄龄18月，月，临床表现v有些症状因地区而异，如在印度本病常合并于痢疾后起闰。60%有发热。在阿根廷及澳大利亚则中枢神经系统症状较常见占28%52%，表现为嗜睡、性格异常、抽搐、昏迷、偏瘫、共济失调等。v主要决定预后的是肾脏损害的程度。86%100%有少尿，30%病人无尿（持续4天数周）。某些婴儿病例仅有一过性少尿及尿异常。大多数病人肾功能可完全恢复。有的发生慢性肾功能不全及高血压。本病患儿可有复发，复发者预后差。临临床表床表现现有些症状因地区而异，如在印度本病常合并于痢疾后起有些症状因地区而异，如在印度本病常合并于痢疾后起闰闰。Verotoxin相关的典型HUSv多由E.coliO157:H7感染v感染源未煮熟的牛肉v流行性v与年龄相关5岁为6.1/百万；5059岁为0.5/百万vD+HUSv90%可以完全恢复v便培养E.coliO157:H7阳性Verotoxin相关的典型相关的典型HUS多由多由E.coliO157(1)肝素治疗临床上有争议。50年代病死率曾高达40%50%，由于改进了对急性肾功能衰竭的治疗，近年来病死率已下降至15%左右，有的报道低至4.本病主要见于婴幼儿，南美及南非，平均年龄18月，北美洲3岁。透析的适应证24小时无尿；Expressedbutdysfunctional前驱期后经过数日或数周间歇期，随即急性起病，数小时内即有严重表现包括溶血性贫血、急性肾功能衰竭及出血倾向等。正常人血浆有抗TF抗原的抗体神经氨酸酶降解N乙酰神经氨酸酶使TF抗原裸露静脉输入球蛋白治疗亦无法。主要决定预后的是肾脏损害的程度。治疗过程由PLT和LDH监测ADAMTS13活性下降vWF与ADAMTS13少数前驱症状为呼吸道感染症状，约占10%15%。Pneumoniae相关HUS例外系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征H因子可识别自体细胞并与之结合肾脏病理1主要病变在肾脏；见于70%80%散发TTPTF抗原被N乙酰神经氨酸酶所覆盖单体225kD，细胞内为多聚体HeterozygousFH:couldnotbindC3firmly不典型HUSv与D+HUS不同n严重胃肠道症状n急性无尿n恶性高血压n50%ESRDv儿童S.Pneumoniae相关HUS(1)肝素治肝素治疗临疗临床上有争床上有争议议。不典型。不典型HUS与与D+HUS不同不同急性TTPv突发神经症状v紫癜v发烧vHUS三联征急性急性TTP突突发发神神经经症状症状并发症并发症v急期可出现各种急性肾功能衰竭的并发症如充血性心力衰竭、肺水肿、高血压脑病、高钾血症、代谢性酸中毒等。慢性期可出现慢性肾功能不全、神经系统损害后遗症如智力低下、肢代瘫痪、精神行为异常以及癫痫发作等。并并发发症症VerotoxinproducingE.慢性期可出现慢性肾功能不全、神经系统损害后遗症如智力低下、肢代瘫痪、精神行为异常以及癫痫发作等。一、致病微生物产神经氨酸酶（neuraminidase）肺炎链球菌H因子、补体活化与TMA的关系治疗过程由PLT和LDH监测静脉输入球蛋白治疗亦无法。肺炎链球菌微血管内皮细胞有更多的verotoxin（志贺毒素，ShigTOXIN,ST）受体，更易造成PLT活化和血栓形成异常降解的vWF易于结合到PLT受体，血栓形成与年龄相关5岁为6.Pneumoniae相关HUS主要决定预后的是肾脏损害的程度。前驱期后经过数日或数周间歇期，随即急性起病，数小时内即有严重表现包括溶血性贫血、急性肾功能衰竭及出血倾向等。严重水负荷过重如充血性心力衰竭及容量性高血压而对速尿无反应者；TF抗原被N乙酰神经氨酸酶所覆盖A：正常人ADAMTSI3分子活性正常，可裂解超大分子的VWF多聚体；本病主要见于婴幼儿，南美及南非，平均年龄18月，北美洲3岁。有的发生慢性肾功能不全及高血压。vWF剪切蛋白酶ADAMTS13缺乏国内报道1组38例，19例为713岁。病因不确切，与临床症状相关诊断诊断v根据先驱症状及突然出现的溶血性贫血、血小板减少及急性肾功能衰竭三大特征不难作出诊断，但应与其他原因引起的急性肾功能衰竭、肾小球肾炎、血小板减少及溶血性贫血等鉴别。VerotoxinproducingE.诊诊断断血栓性微血管病之介血栓性微血管病之介绍绍培培训讲义课训讲义课件件正常人血浆有抗TF抗原的抗体前驱期后经过数日或数周间歇期，随即急性起病，数小时内即有严重表现包括溶血性贫血、急性肾功能衰竭及出血倾向等。TF抗原被N乙酰神经氨酸酶所覆盖coliO157:H7阳性主要决定于肾受累的轻征，个别因神经系统损害导致死亡，无前驱病者、复发者及有家族倾向者，预后差。ArthritisRheumat2008;58:2460-9不能抑制内皮细胞上补体的活化自身免疫性疾病如SLE支持、对症为主，不需血浆治疗Liver,plasmavWF剪切蛋白酶ADAMTS13缺陷YuF,etal.VonWillebrandFactor（vWF）异常本病主要见于婴幼儿，南美及南非，平均年龄18月，北美洲3岁。抑制自身抗体激素和免疫抑制剂？H因子、补体活化与TMA的关系妊娠、HELLP综合征、口服避孕药异常降解的vWF易于结合到PLT受体，血栓形成治疗v冰冻血浆疗法n非典型或成人HUSv针对各种类型的治疗v治疗过程由PLT和LDH监测Prevent or limit the cascade of that cause intravascular thrombosis and tissue injury正常人血正常人血浆浆有抗有抗TF抗原的抗体治抗原的抗体治疗疗冰冰冻冻血血浆疗浆疗法法Prevent治疗治疗1v本病无特殊治疗。主要是早期诊断，早期治疗水及电解质紊乱，及早控制高血压，尽早进行腹膜透折及血液透析。v1.急性肾功能衰竭的治疗与一般急性肾功能衰竭治疗相似（详见急性肾功能衰竭节）。应强调严格控制入量，积极治疗高血压，适当给静脉高营养。v2.透析的适应证24小时无尿；BUN迅速升高；严重水负荷过重如充血性心力衰竭及容量性高血压而对速尿无反应者；电解质及酸碱平衡紊乱对非透析疗法无反应者，如血钾6mmol/L。v3.贫血的纠正应尽可能少输血及输少量血如血红蛋白在50g/L以下，可输洗过三次的新鲜红细胞，2.55ml/(kg次)，在24小时内缓慢输入。由于血小板减少引起的出血可输入血小板。治治疗疗1本病无特殊治本病无特殊治疗疗。主要是早期。主要是早期诊诊断，早期治断，早期治疗疗水及水及电电解解质质v4.抗凝治疗抗凝治疗现尚无统一的有效疗法。现尚无统一的有效疗法。v(1)肝素治疗临床上有争议。因本病基本病理变化是局部血管肝素治疗临床上有争议。因本病基本病理变化是局部血管内凝血，理论上有效，但应早期给予并注意本病的出血倾向，内凝血，理论上有效，但应早期给予并注意本病的出血倾向，宜在严密观察下进行（详见肾静脉血栓形成节）。宜在严密观察下进行（详见肾静脉血栓形成节）。v(2)抗血小板凝聚药阿斯匹林和潘生丁可缩短血小板减少的时抗血小板凝聚药阿斯匹林和潘生丁可缩短血小板减少的时间。但因阿期匹林是前列腺环氧化酶抑制剂，可同时抑制前列间。但因阿期匹林是前列腺环氧化酶抑制剂，可同时抑制前列环素（环素（PGI2）及血栓素）及血栓素A2（TXA2）的生成，炎防止对）的生成，炎防止对PGI2的的抑制，用量应小，抑制，用量应小，13mg/(kgd)。潘生丁量宜大。潘生丁量宜大510mg/(kgd)。v(3)提高血中抗血小板凝聚剂提高血中抗血小板凝聚剂PGI2水平有报道用水平有报道用PGI2静脉持静脉持续输入，续输入，3050ng/（kgmin)，输新鲜冻血浆（恢复，输新鲜冻血浆（恢复PGI2活活性）或血浆置换疗法（补充刺激性）或血浆置换疗法（补充刺激PGI2生成）所需血浆因子或除生成）所需血浆因子或除去血浆中抑制去血浆中抑制PGI2的物质），初步观察可升高血小板，并有利的物质），初步观察可升高血小板，并有利尿及改善肾功能的作用，尚应进一步研究。尿及改善肾功能的作用，尚应进一步研究。v(4)其他疗法肾上腺皮质激素因其有促凝血作用，现已不用。其他疗法肾上腺皮质激素因其有促凝血作用，现已不用。此外，应注意在因肺炎双球菌引起的此外，应注意在因肺炎双球菌引起的HUC，输血浆是禁忌的。，输血浆是禁忌的。静脉输入静脉输入球蛋白治疗亦无法。球蛋白治疗亦无法。4.抗凝治抗凝治疗疗现现尚无尚无统统一的有效一的有效疗疗法。法。血栓性微血管病之介血栓性微血管病之介绍绍培培训讲义课训讲义课件件Verotoxin相关的典型HUS（D+HUS）v支持、对症为主，不需血浆治疗v抗肠动力剂中毒性巨结肠v抗菌素治疗VTEC感染n使严重HUS的危险增加17倍n已经形成的verotoxin从细菌的释放增加n造成肠道E.coli O157:H7优势n部分抗菌药可以诱发verotoxin2的基因并增加肠道中毒素水平Verotoxin相关的典型相关的典型HUS（D+HUS）支持、）支持、对对症症为为非典型HUSv血浆疗法v首选v禁用于S.Pneumoniae相关HUSv正常人血浆有抗TF抗原的抗体v补体成分或ADAMTS13缺陷v补充？v抑制自身抗体激素和免疫抑制剂？vS.Pneumoniae相关HUSv抗生素v洗涤RBCv激素？非典型非典型HUS血血浆疗浆疗法法预后预后v主要决定于肾受累的轻征，个别因神经系统损害导致死亡，无前驱病者、复发者及有家族倾向者，预后差。50年代病死率曾高达40%50%，由于改进了对急性肾功能衰竭的治疗，近年来病死率已下降至15%左右，有的报道低至4.5%预预后后主要决定于主要决定于肾肾受累的受累的轻轻征，个征，个别别因神因神经经系系统损统损害害导导致死亡，无致死亡，无结结论论vTMA是多种不同病因构成的临床病理综合征v发病机理既不完全相同，也存在共同通路v治疗应尽可能针对病因，个体化结结论论TMA是多种不同病因构成的是多种不同病因构成的临临床病理床病理综综合征合征ArthritisRheumat2008;58:2460-9它们存在同一细胞的WeibelPalade小体内，受刺激后释放入血，并存于血小板a颗粒内。coliO157:H7优势无胃肠炎前驱症状者死亡率明显较高。HeterozygousFH:couldnotbindC3firmlycoliO157:H7阳性大多数病人肾功能可完全恢复。vWF与ADAMTS13Pneumoniae相关HUS例外少数前驱症状为呼吸道感染症状，约占10%15%。VerotoxinproducingE.抑制自身抗体激素和免疫抑制剂？治疗应尽可能针对病因，个体化正常人血浆有抗TF抗原的抗体Liver,plasmaPneumoniae相关HUS微血管内皮细胞有更多的verotoxin（志贺毒素，ShigTOXIN,ST）受体，更易造成PLT活化和血栓形成VonWillebrandFactor（vWF）异常Leukocyteadhesiontodamagedendothelium抗凝治疗现尚无统一的有效疗法。vWF与ADAMTS13Ticlopidine但因阿期匹林是前列腺环氧化酶抑制剂，可同时抑制前列环素（PGI2）及血栓素A2（TXA2）的生成，炎防止对PGI2的抑制，用量应小，13mg/(kgd)。A：正常人ADAMTSI3分子活性正常，可裂解超大分子的VWF多聚体；vWF剪切蛋白酶ADAMTS13缺乏ArthritisRheumat2008;58:2460-9ScandJImmunol2003;58:572-577使严重HUS的危险增加17倍Cohanetal.急期可出现各种急性肾功能衰竭的并发症如充血性心力衰竭、肺水肿、高血压脑病、高钾血症、代谢性酸中毒等。单体225kD，细胞内为多聚体Pneumoniae相关HUS见于70%80%散发TTPNephrolDialTransplantRevisionThrombocytopenia透析的适应证24小时无尿；儿童HUSTTP13/14为IgG和IgM型vWF剪切蛋白酶ADAMTS13缺陷可为常染色体显性或隐性遗传TF抗原被N乙酰神经氨酸酶所覆盖主要是早期诊断，早期治疗水及电解质紊乱，及早控制高血压，尽早进行腹膜透折及血液透析。家族性（不包括病因明确）异常降解的vWF易于结合到PLT受体，血栓形成VerotoxinproducingE.HUS微血管内皮损伤微血管内皮损伤TTPSLE硬皮病硬皮病妊娠妊娠恶性恶性高血压高血压血管炎血管炎肿瘤肿瘤/化疗化疗其它其它移植移植血栓性微血管病血栓性微血管病TMAArthritisRheumat2008;58:2460