血小板动脉粥样硬化血栓形成课件

血小板血小板动脉粥脉粥样硬化血栓形成硬化血栓形成第一页，编辑于星期三：十四点 八分。血小板动脉粥样硬化血栓形成血小板动脉粥样硬化血栓形成血小板动1什么是动脉粥样硬化血栓形成什么是动脉粥样硬化血栓形成?Atherothrombosis:a systemic,inflammatory disease.动脉粥样硬化血栓形成的特动脉粥样硬化血栓形成的特征是动脉粥样硬化斑块突然征是动脉粥样硬化斑块突然不可预知破裂破裂或不可预知破裂破裂或侵蚀，导致血小板激活以侵蚀，导致血小板激活以及血栓形成及血栓形成斑块破裂斑块破裂11.Falk E et al.Circulation 1995;92:65771.2.Arbustini E et al.Heart 1999;82:26972.心绞痛心绞痛:稳定性稳定性 不稳定性不稳定性心肌心肌堵塞堵塞外周动脉疾病外周动脉疾病:间歇性跛行间歇性跛行 静息痛静息痛 坏疽坏疽 坏死坏死卒中卒中和和 TIA第二页，编辑于星期三：十四点 八分。什么是动脉粥样硬化血栓形成?Atherothrombos斑块破裂斑块破裂血小板活化和聚集血小板活化和聚集非闭塞性血栓非闭塞性血栓急性综合征急性综合征:冠状动脉冠状动脉脑血管脑血管外周血管外周血管闭塞性血栓闭塞性血栓斑块愈合和斑块愈合和血栓溶解血栓溶解斑块生长斑块生长动脉粥样血栓形成的进展动脉粥样血栓形成的进展 一种普遍而开展的疾病过程一种普遍而开展的疾病过程Adapted from:Drouet L.Cerebrovasc Dis 2002;13(suppl 1):16.第三页，编辑于星期三：十四点 八分。斑块破裂血小板活化和聚集非闭塞性血栓急性综合征:闭塞性血栓斑动脉粥样血栓形成通常发现于一处以上的动脉粥样血栓形成通常发现于一处以上的动脉血管床动脉血管床*1*11.Coccheri S.Eur Heart J 1998;19(suppl):P1268.冠状动脉疾病冠状动脉疾病脑血管疾病脑血管疾病外周动脉疾病外周动脉疾病25%4%12%30%3%7%19%*资料来自资料来自 CAPRIE 研究研究(n=19,185)26%26%26%的患者有一处以上的动脉的患者有一处以上的动脉血管床发现血管床发现动脉粥样血栓形成动脉粥样血栓形成第四页，编辑于星期三：十四点 八分。动脉粥样血栓形成通常发现于一处以上的动脉血管床*11.动脉粥样硬化血栓形成动脉粥样硬化血栓形成*是是全世界的主导死因全世界的主导死因11.世界卫生报告世界卫生报告 2001.日内瓦日内瓦:WHO;2001.死亡率死亡率(%)*心血管疾病、缺血性心脏病和脑血管疾病心血管疾病、缺血性心脏病和脑血管疾病全世界的定义是全世界的定义是WHO成员国的各区域成员国的各区域(非洲、美洲、中东、欧洲、东南亚和西太平洋非洲、美洲、中东、欧洲、东南亚和西太平洋)第五页，编辑于星期三：十四点 八分。动脉粥样硬化血栓形成*是全世界的主导死因11.世界卫生动脉粥脉粥样硬化血栓形成硬化血栓形成显著著缩短寿命短寿命Analysis of data from the Framingham Heart StudyAMI=急性心肌堵塞急性心肌堵塞安康心血管疾病史AMI病史卒中史1.Peeters et al.Eur Heart J 2002;23:458466在在60岁以上的病人，以上的病人，动脉粥脉粥样硬化血栓形成硬化血栓形成约缩短短预期寿命期寿命812年年1Average remaining life expectancy at age 60(men)02468101214161820Years-7.4 年年来自来自Framingham心心脏研究的数据分析研究的数据分析-年年-12年年第六页，编辑于星期三：十四点 八分。动脉粥样硬化血栓形成显著缩短寿命Analysis of da动脉粥样血栓形成中血小板的作用动脉粥样血栓形成中血小板的作用第七页，编辑于星期三：十四点 八分。动脉粥样血栓形成中血小板的作用第七页，编辑于星期三：十四点 初期止血机制 TXA2 ADP纤维蛋白原纤维蛋白原凝血酶凝血酶 PF4 -TGPDGF纤维蛋白纤维蛋白PGI2聚集聚集白色血栓白色血栓释放释放粘附粘附 v WFECSE第八页，编辑于星期三：十四点 八分。初期止血机制 TXA2 ADP纤维蛋白原凝血酶 PF4纤血小板膜糖蛋白与血小板的止血功能血小板膜糖蛋白与血小板的止血功能活化活化 聚集聚集粘附粘附FnFn：纤维结合蛋白，：纤维结合蛋白，CollColl：胶原，：胶原，EcEc：内皮细胞：内皮细胞第九页，编辑于星期三：十四点 八分。血小板膜糖蛋白与血小板的止血功能活化 聚集粘附Fn：纤维Leukocyte Platelet InteractionLPSGL-1TFP-SelPLT第十页，编辑于星期三：十四点 八分。Leukocyte Platelet Interaction第十一页，编辑于星期三：十四点 八分。第十一页，编辑于星期三：十四点 八分。动脉粥样硬化形成动脉粥样硬化形成“损伤反响损伤反响 假说假说平滑肌增生是动脉粥样硬化的关键根底平滑肌增生是动脉粥样硬化的关键根底.(1973,Ross&Glomset)内皮损伤是动脉粥样硬化的起始环节内皮损伤是动脉粥样硬化的起始环节.(1986,Ross)内皮和平滑肌的各种损伤导致炎症性纤维增生反响内皮和平滑肌的各种损伤导致炎症性纤维增生反响(1993,1999,Ross)炎症反响炎症反响内皮剥蚀和内皮剥蚀和/或功能障碍或功能障碍对血浆成分对血浆成分脂质和血细胞的通透性增高脂质和血细胞的通透性增高激活单核细胞和血小板激活单核细胞和血小板平滑肌细胞迁移和增生平滑肌细胞迁移和增生动脉粥样斑块形成动脉粥样斑块形成第十二页，编辑于星期三：十四点 八分。动脉粥样硬化形成“损伤反响 假说第十二页，编辑于星期三：十动脉粥样硬化的发生LDL氧化的LDL细胞粘附在内膜上接着侵入动脉壁内膜功能障碍及渗透性增强生长因子如.PDGF,FGF,TGF-b平滑肌细胞的增殖第十三页，编辑于星期三：十四点 八分。动脉粥样硬化的发生LDL细胞粘附在内膜上内膜功能障碍生长因动脉粥样硬化形成(atherogenesis)过程的主要步骤a平滑肌细胞增殖.且移行入内膜层第十四页，编辑于星期三：十四点 八分。动脉粥样硬化形成(atherogenesis)过程的主要步骤a(过-)氧化形成泡沫细胞酯化Esterification动脉粥样硬化形成(atherogenesis)过程的主要步骤第十五页，编辑于星期三：十四点 八分。a(过-)氧化形成泡沫细胞酯化Esterification一个动脉粥样硬化病灶a示意图内膜平滑肌细胞泡沫巨噬细胞形成血栓中膜(平滑肌细胞)淋巴细胞第十六页，编辑于星期三：十四点 八分。一个动脉粥样硬化病灶a示意图内膜平滑肌细胞泡沫巨噬细胞形成血致病病灶致病病灶(culprit lesion)以外的不稳定斑块以外的不稳定斑块 79的患者有1个致病病灶以外的斑块破裂12.5%的患者在所有3条动脉有1个斑块破裂致病病灶以外的破裂斑块数24名首次发生名首次发生ACS的患者的患者患者第十七页，编辑于星期三：十四点 八分。致病病灶(culprit lesion)以外的不稳定斑块 7动脉粥样硬化是一种以动脉管腔内的凸起斑块为主要病动脉粥样硬化是一种以动脉管腔内的凸起斑块为主要病理特征的血管内占位性疾病。理特征的血管内占位性疾病。冠冠状状动动脉脉粥粥样样硬硬化化临临床床事事件件的的发发生生主主要要决决定定于于斑斑块块的的病病理生理学特性理生理学特性破裂倾向和诱发血栓形成。破裂倾向和诱发血栓形成。第二十页，编辑于星期三：十四点 八分。动脉粥样硬化是一种以动脉管腔内的凸起斑块为主要病理特征的血管第二十一页，编辑于星期三：十四点 八分。第二十一页，编辑于星期三：十四点 八分。新的治疗靶点：斑块稳定性新的治疗靶点：斑块稳定性“稳定稳定”斑块斑块“脆弱脆弱”斑块斑块纤维帽纤维帽脂肪池脂肪池巨噬细胞巨噬细胞淋巴细胞淋巴细胞薄纤维帽大脂肪池许多炎症细胞很少平滑肌细胞厚纤维帽小脂肪池很少症性细胞胞外基质厚第二十二页，编辑于星期三：十四点 八分。新的治疗靶点：斑块稳定性“稳定”斑块“脆弱”斑块纤维帽脂肪池脆性斑块的病理学特征脆性斑块的病理学特征 以液态胆固醇酯为主的脂质核较大，占斑块以液态胆固醇酯为主的脂质核较大，占斑块40%40%以上；以上；多为偏心性病变；多为偏心性病变；纤维帽较薄，其厚度小于纤维帽较薄，其厚度小于150m150m；局局部部炎炎症症细细胞胞浸浸润润较较重重，包包括括巨巨噬噬细细胞胞、T T淋淋巴巴细细胞胞、肥肥大细胞等；大细胞等；纤维帽中平滑肌细胞极少；纤维帽中平滑肌细胞极少；斑块基底部有大量新生微血管等等。斑块基底部有大量新生微血管等等。第二十三页，编辑于星期三：十四点 八分。脆性斑块的病理学特征 以液态胆固醇酯为主的脂质核较大，占斑块决决定定斑斑块块脆脆性性主主要要是是核核的的大大小小、帽帽的的厚厚度度和炎性浸润三个因素。和炎性浸润三个因素。第二十四页，编辑于星期三：十四点 八分。决定斑块脆性主要是核的大小、帽的厚度和炎性浸润三个因素。第二血小板产生的炎症调节因子血小板产生的炎症调节因子1.Libby P,Simon DI.Circulation 2001;103:171820.2.von Hundelshausen P et al.Circulation 2001;103:17727.3.Wever RMF et al.Circulation 1998;97:10812.4.Hermann A et al.Platelets 2001;12:7482.5.Robbie L,Libby P.Ann N Y Acad Sci 2001;947:16779.转化生长因子转化生长因子-5刺激平滑肌细胞生物合刺激平滑肌细胞生物合成成一氧化氮一氧化氮(NO)3作用于单核细胞、白细胞、内作用于单核细胞、白细胞、内皮细胞和平滑肌细胞皮细胞和平滑肌细胞CD154(CD40 配体配体)1,4调节巨噬细胞和平滑调节巨噬细胞和平滑肌细胞功能肌细胞功能RANTES2影响巨噬细胞粘附于内皮影响巨噬细胞粘附于内皮细胞细胞血小板第血小板第4因子因子4介导抵抗力的内皮细胞捕获介导抵抗力的内皮细胞捕获单核细胞单核细胞血小板血小板血小板源生长因子血小板源生长因子(PDGF)1 诱导平滑肌细胞增殖诱导平滑肌细胞增殖血栓反响蛋白血栓反响蛋白TSP1与细胞外表受体相互作用与细胞外表受体相互作用第二十五页，编辑于星期三：十四点 八分。血小板产生的炎症调节因子1.Libby P,Simon 针对稳定斑块的可能的治疗策略针对稳定斑块的可能的治疗策略 钝化内皮钝化内皮 减少血管壁上的减少血管壁上的LDL 积极降低血清积极降低血清LDL 增加反向胆固醇转运增加反向胆固醇转运 抑制抑制LDL氧化氧化 抑制细胞因子表达抑制细胞因子表达 抑制血小板抑制血小板 Forrester JS.Ann Intern Med.2002;137:823-833第二十八页，编辑于星期三：十四点 八分。针对稳定斑块的可能的治疗策略 钝化内皮Forrester血小板不仅是动脉血栓形成得主要成分，血小板不仅是动脉血栓形成得主要成分，而且是动脉粥样硬化炎症因子的主要来源。而且是动脉粥样硬化炎症因子的主要来源。第二十九页，编辑于星期三：十四点 八分。血小板不仅是动脉血栓形成得主要成分，而且是动脉粥样硬化炎症因长期抗血小板治疗以减少长期抗血小板治疗以减少动脉粥样血栓形成事件动脉粥样血栓形成事件Therapeutic targeting of platelets has two objectives:1.Prevention of vessel occlusion;2.Block the contribution of platelet-induced inflammation 3.in the progression of atherosclerotic disease 4.J Thromb Haemost 2005,3:1577-89第三十页，编辑于星期三：十四点 八分。长期抗血小板治疗以减少动脉粥样血栓形成事件Therapeu抗血小板药物抗血小板药物 药物药物 作用环节作用环节 第一代第一代 阿司匹林阿司匹林 环氧酶抑制剂环氧酶抑制剂 临床应用临床应用 Ticlopidine ADP活化抑制剂活化抑制剂 临床应用临床应用第二代第二代 Reopro GPIIb-IIIa受体抑制剂受体抑制剂 临床应用临床应用第三代第三代 JAQ1 GPVI胶原受体抑制剂胶原受体抑制剂 动物实验动物实验 AjvW2,6B4 “vWF-GPIb抑制剂抑制剂 动物实验动物实验 82D6A3 “vWF-胶原胶原 抑制剂抑制剂 动物实验动物实验第三十一页，编辑于星期三：十四点 八分。抗血小板药物 药物 12341.Thrombin inhibitors;2.GPIIb/IIIa antagonists;3.P2Y12 antagonists;4.Inhibitor of TXA2 production.Current therapeutic strategies for the treatment of arterial thrombosisPhillips DR.et al,J Thromb Haemost,2005;3:1577.第三十二页，编辑于星期三：十四点 八分。12341.Thrombin inhibitors;2.ADP receptors:The ATP-gated channel P2X1;Two G Protein-coupled P2Y1&P2Y12-P1X1&P2Y1 are involved in platelet shape change and weak activation.-P2Y12 is responsible for the completed aggregation and targeted by 波立波立维第三十三页，编辑于星期三：十四点 八分。ADP receptors:The ATP-gated P2Y12 and clopidogrelP2Y12P2Y1ADPinitiationamplificationN3H COOCSClHClopidogrel(Plavix)=prodrugN3H COOCHSOHOClHActive metaboliteCytochromP450 3A4 Ca2+AMPcSavi et al.,Thromb Haemost 2000Savi et al.,BBRC 2001CCCC第三十四页，编辑于星期三：十四点 八分。P2Y12 and clopidogrelP2Y12P2Y1波立维和阿司匹林之间的作用互补波立维和阿司匹林之间的作用互补COX,环氧化酶环氧化酶;ADP,二磷酸腺苷二磷酸腺苷;TxA2,血栓烷血栓烷A2 Schafer AI Am J Med 1996;101:199209波立维波立维GP IIb/IIIa纤维蛋白原受纤维蛋白原受体体胶原胶原凝血酶凝血酶血栓素血栓素A2激活激活第三十五页，编辑于星期三：十四点 八分。波立维和阿司匹林之间的作用互补COX,环氧化酶;ADP,波立波立维临床研究床研究简表表研究研究人群人群治治疗方案方案结果果CAPRIEACS+IS+PADPlavix与与 ASA对照照Plavix 优于于 ASACUREUA/NQMIPlavix+ASA 对照照 ASAPlavix+ASA优于于ASACREDOPCIPlavix+ASA 与与 ASA对照照Plavix+ASA优于于ASAMATCHIS/TIA对ASA的研究：的研究：ASA+Plavix 与与 Plavix对照照ASA未未带来来额外收益外收益：Plavix+ASA不不优于于Plavix第三十六页，编辑于星期三：十四点 八分。波立维临床研究简表研究人群治疗方案结果CAPRIEACS+I氯氯吡格雷抗炎作用的吡格雷抗炎作用的现有有临床床证据据(Atherothrombosis and inflammation)第三十七页，编辑于星期三：十四点 八分。氯吡格雷抗炎作用的现有临床证据(Atherothrom动脉粥脉粥样硬化血栓形成硬化血栓形成:全身性炎性疾病全身性炎性疾病动脉粥脉粥样硬化血栓形成是血管多种病硬化血栓形成是血管多种病变引起的复引起的复杂的炎症反响的最的炎症反响的最终结果，涉及果，涉及:内皮炎症性激活内皮炎症性激活炎性白炎性白细胞胞,血栓形成刺激的来源血栓形成刺激的来源平滑肌平滑肌细胞胞,血栓形成血栓形成过程中凝血前体物和炎症程中凝血前体物和炎症反响放大的来源反响放大的来源血小板作血小板作为炎症介炎症介质1Libby P,Simon DI.Circulation 2001;103:17181720.第三十八页，编辑于星期三：十四点 八分。动脉粥样硬化血栓形成:全身性炎性疾病动脉粥样硬化血栓形成血小板激活后炎症和血栓形成的血小板激活后炎症和血栓形成的级链反响反响粗体字粗体字:关键关键的炎症作用物的炎症作用物/标记物标记物TF=组织因子组织因子;ICAM-1=细胞间黏附分子细胞间黏附分子-1;Mac-1=白白细胞整合素细胞整合素(CD11b/CD18)第三十九页，编辑于星期三：十四点 八分。血小板激活后炎症和血栓形成的级链反响粗体字:关键的炎症作用抗人抗人P-选择素选择素GMP-140单克隆抗体单克隆抗体Nouv Rev Fr Hematol 1990;32;231-5名称：名称：SZ-51SZ-51种属：种属：Balb/cBalb/c小鼠小鼠类型：类型：IgG1IgG1免疫用抗原：凝血酶活化人血小板免疫用抗原：凝血酶活化人血小板注：注：-该抗体识别复原及非复原该抗体识别复原及非复原P-P-选择素选择素 -该抗体靶向该抗体靶向CD62pCD62p并经第并经第5 5届人白细胞届人白细胞 分化抗原大会证实分化抗原大会证实 19931993年年1111月波士顿月波士顿第四十页，编辑于星期三：十四点 八分。抗人P-选择素GMP-140单克隆抗体Nouv Re检测方法：流式细胞术。参考值：15.38.5PLA/L瑞典报道。临床意义：动物实验和临床研究说明，血小板-白细胞聚集物是更敏感和更特异的血栓标志物。胸痛急诊N=93 PLA P-Sel-AMI N=9 34.2*N非AMIN=84 19.3 N Normal(N=10)11.5 N (Circulation 2001;104:1533)血小板血小板-白白细胞聚集体胞聚集体(PLA)检测第四十一页，编辑于星期三：十四点 八分。检测方法：流式细胞术。血小板-白细胞聚集体(PLA关关键的炎症作用物和的炎症作用物和标记物物11Libby P,Simon DI.Circulation 2001;103:17181720.2Bhatt DL,Topol EJ.Nat Rev Drug Discovery 2003;2:1528.激活的血小板激活的血小板激活的内皮激活的内皮激活的白激活的白细细胞胞全身性炎症的全身性炎症的标记标记物物P-选择选择素素(CD62P)可溶性可溶性细细胞胞间间黏附分黏附分子子-1(ICAM-1)Mac-1C-反反应应蛋白蛋白CD40/CD40配体配体信号系信号系统统组织组织因子因子组织组织因子因子血小板血小板-白白细细胞胞（单单核核细细胞胞/中性中性粒粒细细胞）聚集胞）聚集第四十二页，编辑于星期三：十四点 八分。关键的炎症作用物和标记物11Libby P,Simon D安康志愿者安康志愿者氯吡格雷抑制血小板吡格雷抑制血小板CD40LCD40L表达表达CD40LCD40L是一个关是一个关键的炎症的炎症调节因子因子Hermann A et al.Platelets 2001;12:7482.ADP,30 mM对健康志愿者的体外作用对健康志愿者的体外作用*p 0.05 与与 ADP-诱导的对照相比诱导的对照相比0.50.40.30.20.10CD40L(Mn X)对照ASA氯吡格雷氯吡格雷+ASA对照*第四十三页，编辑于星期三：十四点 八分。安康志愿者氯吡格雷抑制血小板 CD40L表达CD40L是安康志愿者安康志愿者安康志愿者安康志愿者氯氯吡格雷抑制吡格雷抑制吡格雷抑制吡格雷抑制ADPADP诱导诱导的的的的P-P-选择选择素表达素表达素表达素表达和血小板和血小板和血小板和血小板-白白白白细细胞聚集的形成胞聚集的形成胞聚集的形成胞聚集的形成Klinkhardt U et al.Clin Pharmacol Ther 2002;71:176185.*第 1天负荷量150 mg;第 26天 75 mg/天血血小板单核细胞聚集小板单核细胞聚集120100806040200%第1天 基线氯吡格雷第6 天 p 0.01P-选择素表达选择素表达120100806040200%第1天 基线氯吡格雷第6 天p 0.01氯氯吡格雷吡格雷*治疗治疗 6 天天后后:ADP诱导的诱导的P-选择素表达显选择素表达显著降低著降低ADP诱导的血小板诱导的血小板-单核细胞单核细胞聚集形成显著减少聚集形成显著减少第四十四页，编辑于星期三：十四点 八分。安康志愿者Klinkhardt U et al.Clin ACS 患者患者氯氯吡格雷抑制血小板吡格雷抑制血小板-白白细胞相互作用胞相互作用Xiao Z et al.Circulation 2002;106(Suppl II):Abstract 905.在在ACS患患者者,300 mg 氯氯吡格雷负荷量吡格雷负荷量显著降低显著降低:ADP刺激后，血小板与单核细胞的刺激后，血小板与单核细胞的结合数和比例结合数和比例ADP刺激后，血小板与中性粒细胞的刺激后，血小板与中性粒细胞的结合数和比例结合数和比例TRAP刺激血小板后，观察到类似的作用刺激血小板后，观察到类似的作用TRAP=凝凝血酶受体激活肽血酶受体激活肽血小板结合白细胞血小板结合白细胞100806040200%给药前给药前氯吡格雷氯吡格雷p6040200%给药前给药前氯吡格雷氯吡格雷p血小板结合白细胞血小板结合白细胞10 m mM ADP10 m mM ADP第四十五页，编辑于星期三：十四点 八分。ACS 患者Xiao Z et al.Circulatio急性卒中患者急性卒中患者氯氯吡格雷抑制吡格雷抑制P-选择选择素、素、C-反响蛋白且伴反响蛋白且伴临临床改善床改善Cha JK et al.J Thromb Thrombolysis 2002;14:145150.急性卒中后，氯吡格雷急性卒中后，氯吡格雷*(+ASA)治治疗疗 7 天天:显著降低显著降低P-选择素表达选择素表达显著降低显著降低C-反响蛋白血浆水平反响蛋白血浆水平益处伴临床改善益处伴临床改善(NIH 中风评分中风评分)肝素肝素+ASA未观察到这种作用未观察到这种作用*第第1天天300 mg氯氯吡格雷负荷量，吡格雷负荷量，随随后后 75 mg/天天；ASA 100 mg/天天653102mg/dl24 h*p 0.05 vs 24 hC-反应蛋白反应蛋白7 days124*16014010060400平均荧光素亮度平均荧光素亮度24 h72 h*p 0.01 vs 24 hP-选择素选择素7 days2080120氯吡格雷氯吡格雷+ASA*肝素肝素+ASA第四十六页，编辑于星期三：十四点 八分。急性卒中患者Cha JK et al.J Thromb T小小 结炎症和炎症和动动脉粥脉粥样样硬化血栓形成硬化血栓形成血管炎症与血管炎症与动动脉粥脉粥样样硬化血栓形成事件相关硬化血栓形成事件相关炎症生物炎症生物标记标记可用于可用于标记动标记动脉粥脉粥样样硬化血栓形成硬化血栓形成风险风险氯氯吡格雷吡格雷75mg在各种在各种动动脉床，脉床，氯氯吡格雷一致具有抗炎症益吡格雷一致具有抗炎症益处处氯氯吡格雷降低血管炎症吡格雷降低血管炎症标记标记物物停停顿氯顿氯吡格雷治吡格雷治疗疗，抗炎益，抗炎益处处可逆，再次可逆，再次强强调调了了长长期期氯氯吡格雷治吡格雷治疗疗的重要性的重要性在在动动脉粥脉粥样样硬化血栓形成上，硬化血栓形成上，氯氯吡格雷比吡格雷比ASA更有益更有益联联合合疗疗法法(氯氯吡格雷吡格雷+ASA)显显示示对对抗炎症作用有益抗炎症作用有益第四十七页，编辑于星期三：十四点 八分。小 结炎症和动脉粥样硬化血栓形成第四十七页，编辑于星期抗血小板药物抗血小板药物 药物药物 作用环节作用环节 第一代第一代 阿司匹林阿司匹林 环氧酶抑制剂环氧酶抑制剂 临床应用临床应用 Ticlopidine ADP活化抑制剂活化抑制剂 临床应用临床应用第二代第二代 Reopro GPIIb-IIIa受体抑制剂受体抑制剂 临床应用临床应用第三代第三代 JAQ1 GPVI胶原受体抑制剂胶原受体抑制剂 动物实验动物实验 AjvW2,6B4 “vWF-GPIb抑制剂抑制剂 动物实验动物实验 82D6A3 “vWF-胶原胶原 抑制剂抑制剂 动物实验动物实验第四十八页，编辑于星期三：十四点 八分。抗血小板药物 药物 GP IIb/IIIa 拮抗剂拮抗剂GPIIb-IIIa是血小板聚集最终共同途径的关键要素，因而阻断血小板膜是血小板聚集最终共同途径的关键要素，因而阻断血小板膜GPIIb-IIIa受受体是治疗与预防血栓性疾病的重要环节体是治疗与预防血栓性疾病的重要环节 GPIIb-IIIa结合的配体：纤维蛋白原、结合的配体：纤维蛋白原、vwF、纤维连接蛋白、纤维连接蛋白(Fn)、CD40L和玻和玻璃连接蛋白璃连接蛋白(VnGPIIb-IIIa识别序列：精氨酸识别序列：精氨酸-甘氨酸甘氨酸-天冬氨酸天冬氨酸(RGD)及及链链C端端12肽，这肽，这是人工合成的是人工合成的RGD肽或肽或C端端12肽类似物能直接结合肽类似物能直接结合 GPIIb-IIIa，竞争抑制，竞争抑制粘附蛋白与粘附蛋白与 GPIIb-IIIa结合的分子根底。结合的分子根底。第四十九页，编辑于星期三：十四点 八分。GP IIb/IIIa 拮抗剂GPIIb-IIIa是血小板聚GP IIb/IIIa 拮抗剂拮抗剂非肽类非肽类:Lamifiban(R044 9996)(拉米非班拉米非班)、Tirofiban(3K-0383)(替罗非斑替罗非斑)合成肽类：合成肽类：Eptifibatide(Integrelin埃替巴肽，埃替巴肽，MK-852)单克隆抗体单克隆抗体:Abciximab(阿昔单抗，阿昔单抗，Reopro,7E3第五十页，编辑于星期三：十四点 八分。GP IIb/IIIa 拮抗剂非肽类:Lamifiban(美国美国FDA批准的三种静脉注射型批准的三种静脉注射型GPIIba拮抗剂拮抗剂 替罗非斑替罗非斑 一种合成的含一种合成的含RGDRGD肽的酪氨酸类似物，主要肽的酪氨酸类似物，主要 适应证为不适应证为不稳定心绞痛和无稳定心绞痛和无Q Q波心肌梗死。波心肌梗死。埃替巴肽埃替巴肽 它是根据它是根据BarbourinBarbourin蛇毒解离素蛇毒解离素(disintegrin)(disintegrin)KGD(KGD(赖氨酸赖氨酸甘氨酸甘氨酸门冬氨酸门冬氨酸)构造所合成的一种环形七肽，构造所合成的一种环形七肽，主要的适应征为不稳定心绞痛，无主要的适应征为不稳定心绞痛，无Q Q波心肌梗死和波心肌梗死和PCIPCI。阿昔单抗阿昔单抗 一种人鼠嵌合的一种人鼠嵌合的 GPIIb/IIIa GPIIb/IIIa单克隆抗体单克隆抗体7E37E3的的FabFab片片段，主要应用于经皮冠状动脉成形术段，主要应用于经皮冠状动脉成形术PTCAPTCA及支架置入术中。及支架置入术中。第五十一页，编辑于星期三：十四点 八分。美国FDA批准的三种静脉注射型GPIIba拮抗剂 替罗非EPICAbciximab BAbciximab B+1Treatment GroupEPILOGAbciximab LDHAbciximab SDHEPISTENTAbciximab+StentAbciximab+PTCA*IMPACT IIEptifibatide 135/5Eptifibatide 135/75RESTORETirobifanCAPTUREAbciximabRAPPORTAbciximabDeath,MI,or Urgent Revascularization at 30 Days Odds Ratio and 95%Confidence Intervals14GP IIb/IIIa BetterPlacebo BetterComposite 30-day end point(death,myocardial infarction or urgent repeat revascularization)event rates for the 7 GPIIb/IIIa interventional trials.第五十二页，编辑于星期三：十四点 八分。EPICTreatment GroupEPILOGEPIST苏州大学附属第一医院州大学附属第一医院 江江苏省血液研究所省血液研究所813-F(ab)2药效学效学实验结果小果小结(观察给药前后观察给药前后1小时内小时内CFRs发生次数的变化。发生次数的变化。)第五十三页，编辑于星期三：十四点 八分。苏州大学附属第一医院 江苏省血液研究所813-F(aFolts 模型第五十四页，编辑于星期三：十四点 八分。Folts 模型第五十四页，编辑于星期三：十四点 八分。Reopro对对CFRs发生的影响发生的影响 第五十五页，编辑于星期三：十四点 八分。Reopro对CFRs发生的影响 第五十五页，编辑于星期三：813-F(ab)2对对CFRs发生的影响发生的影响6.0ug/ml 813-F(ab)2第五十六页，编辑于星期三：十四点 八分。813-F(ab)2对CFRs发生的影响6.0ug/ml 8813-F(ab)2Reopro813-F(ab)2 Reopro*0.01P*第五十七页，编辑于星期三：十四点 八分。813-F(ab)2Reopro813-F(ab)2 抗血小板药物抗血小板药物 药物药物 作用环节作用环节 第一代第一代 阿司匹林阿司匹林 环氧酶抑制剂环氧酶抑制剂 临床应用临床应用 Ticlopidine ADP活化抑制剂活化抑制剂 临床应用临床应用第二代第二代 Reopro GPIIb-IIIa受体抑制剂受体抑制剂 临床应用临床应用第三代第三代 JAQ1 GPVI胶原受体抑制剂胶原受体抑制剂 动物实验动物实验 AjvW2,6B4 “vWF-GPIb抑制剂抑制剂 动物实验动物实验 82D6A3 “vWF-胶原胶原 抑制剂抑制剂 动物实验动物实验第五十八页，编辑于星期三：十四点 八分。抗血小板药物 药物 抗血小板抗血小板粘附粘附药物的研究药物的研究1 作用于血栓形成的起始点：血小板粘附作用于血栓形成的起始点：血小板粘附 相关的膜胶原受体和粘附蛋白相关的膜胶原受体和粘附蛋白vWF)。2 减少出血倾向。减少出血倾向。第五十九页，编辑于星期三：十四点 八分。抗血小板粘附药物的研究1 作用于血栓形成的起始点：血小板粘抗粘附治疗的理论根底胶原是血管内皮细胞下基质的重要组份，不仅是血小板粘附的主要部位，而且是血小板活化的强诱导剂。血小板外表有两类主要胶原受体：整合素21GP Ia-IIa和血小板糖蛋白VIGPVI，两者直接粘附至胶原GPIb/V/XI复合物那么经vWF介导参与血小板在高剪切力下与胶原的粘附过程 第六十页，编辑于星期三：十四点 八分。抗粘附治疗的理论根底胶原是血管内皮细胞下基质的重要组份，不仅第六十一页，编辑于星期三：十四点 八分。第六十一页，编辑于星期三：十四点 八分。Bar graph showing inhibitory effect of AJvW-2 on neointima formation 14 days after balloon injury.AJvW-2 was administered as a single bolus injection at doses of 0.6 mg/kg(n=11)and 1.8 mg/kg(n=10).*P0.01 vs control(n=11).Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:2303-2308.第六十二页，编辑于星期三：十四点 八分。Bar graph showing inhibitory e 抗VWF A3区单抗 82D6A3 Wu等观察了82D6A3对狒狒动脉血栓形成的抑制效果，使用，可完全抑制股动脉血管内血栓形成，VWF与胶原结合能力抑制96，且该抑制效果持续5小时；实验中血小板数、凝血指标、VWF水平和出血时间均无明显改变。提示对VWF与胶原结合的抑制是抗粘附治疗理想靶点之一，对生理性止血功能影响小。第六十三页，编辑于星期三：十四点 八分。抗VWF A3区单抗 82D6A3 Wu等观察了82D胶原及其受体在血小板粘附中的作用胶原及其受体在血小板粘附中的作用第六十四页，编辑于星期三：十四点 八分。胶原及其受体在血小板粘附中的作用第六十四页，编辑于星期三：十在高剪切力条件下，抗在高剪切力条件下，抗GPVI单抗抑制血小板与胶原外表粘附单抗抑制血小板与胶原外表粘附对照SZ118(抗GPVI单抗)50ug/ml)灌注条件：1000 s-1,灌注时间：5 min，100第六十五页，编辑于星期三：十四点 八分。在高剪切力条件下，抗GPVI单抗抑制血小板与胶原外表粘附对照Flow Chamber:vWF(胶原胶原)包被，观包被，观定单抗对血小板粘附、聚集、血栓形成定单抗对血小板粘附、聚集、血栓形成的影响。的影响。第六十六页，编辑于星期三：十四点 八分。Flow Chamber:vWF(胶原)包被，观定单抗对血抗血小板药物抗血小板药物 药物药物 作用环节作用环节 第一代第一代 阿司匹林阿司匹林 环氧酶抑制剂环氧酶抑制剂 临床应用临床应用 Ticlopidine ADP活化抑制剂活化抑制剂 临床应用临床应用第二代第二代 Reopro GPIIb-IIIa受体抑制剂受体抑制剂 临床应用临床应用第三代第三代 JAQ1 GPVI胶原受体抑制剂胶原受体抑制剂 动物实验动物实验 AjvW2,6B4 “vWF-GPIb抑制剂抑制剂 动物实验动物实验 82D6A3 “vWF-胶原胶原 抑制剂抑制剂 动物实验动物实验第六十七页，编辑于星期三：十四点 八分。抗血小板药物 药物 TOPICS1.Blood Coagulation Mechanisms2.Platelet Physiology and Immunology3.Bleeding Disorders4.Venous Thromboembolism (Management of DVT,DVT in Asia and Western Countries)5.Atherothrombosis in Asia:Aspects Different from Western World6.Update on Anti-Platelet Therapy7.New Developments on Antithrombotic Drugs8.Chinese Herbal Medicine in Anti-Thrombotic Therapy9.Cancer and Thrombosis10.DIC in Asian Countries11.Vascular Inflammation and Hemostasis Abnormalities12.Prevention and Treatmeat of Celebro-Cardiovascular Diseases in Asian Countries第六十八页，编辑于星期三：十四点 八分。TOPICS第六十八页，编辑于星期三：十四点 八分。Thank you第六十九页，编辑于星期三：十四点 八分。Thank you第六十九页，编辑于星期三：十四点 八分。谢谢！第七十页，编辑于星期三：十四点 八分。谢谢！第七十页，编辑于星期三：十四点 八分。70