药物性肾损害培训ppt课件

药药物性物性肾损肾损害害药物性肾损害1n n我国近年来每年约有19.2万人死于药物不良反应（卫生部药品不良反应监测中心）。n n1988年1999年：肾实质性ARF194例中药物相关者占29.9%；1990年1月2001年12月：104例中37.5%与药物因素相关（北京大学第一医院资料）。2药物性肾损害我国近年来每年约有19.2万人死于药物不良反应（卫生部药品不2药物性肾损害认识不足认识不足认识不足认识不足,尤其是对尤其是对尤其是对尤其是对中药中药中药中药各种抗生各种抗生各种抗生各种抗生素的广泛素的广泛素的广泛素的广泛应用或非应用或非应用或非应用或非合理滥用合理滥用合理滥用合理滥用药物药物药物药物 肾脏解肾脏解肾脏解肾脏解剖生理剖生理剖生理剖生理特点特点特点特点 肾脏血流丰富肾脏耗氧量大肾髓质中逆流浓缩系统的作用肾小管细胞对多种药物分泌和重吸收作用肾衰竭时药物半寿期延长肾衰竭时药物半寿期延长低蛋白血症血循环中游离型药低蛋白血症血循环中游离型药物浓度增加物浓度增加 肾血流量不足的影响肾血流量不足的影响肾储备力不足肾储备力不足,如在小儿或老人如在小儿或老人3药物性肾损害药物性肾损害认识不足,尤其是对中药各种抗生素的广泛应用或非3发病机制发病机制肾损害直接直接肾毒肾毒性性免疫免疫炎症炎症反应反应梗阻梗阻性病性病变变代谢代谢紊乱紊乱血流动血流动力学影力学影响响药物4药物性肾损害发病机制肾损害直接肾毒性 免疫炎症反应 梗阻性病变 代谢紊乱4类型类型类型类型代表药物代表药物代表药物代表药物临床表现临床表现临床表现临床表现病理表现病理表现病理表现病理表现急性肾小急性肾小急性肾小急性肾小管损伤管损伤管损伤管损伤/坏坏坏坏死死死死 氨基糖甙类抗生素、头氨基糖甙类抗生素、头孢霉素（一代头孢为主）孢霉素（一代头孢为主）、万古霉素、二性霉素、万古霉素、二性霉素B B、造影剂、顺铂、磺胺、造影剂、顺铂、磺胺类等类等 ARFARF，多为非少尿型，多为非少尿型肾小管肿胀、空泡变性、肾小肾小管肿胀、空泡变性、肾小管上皮细胞脱落、严重者可致管上皮细胞脱落、严重者可致肾小管上皮细胞坏死肾小管上皮细胞坏死急性间质急性间质急性间质急性间质性肾炎性肾炎性肾炎性肾炎半合成青霉素、头孢霉半合成青霉素、头孢霉素、非甾体类抗炎药、素、非甾体类抗炎药、环孢素、利福平、万古环孢素、利福平、万古霉素、磺胺类等。霉素、磺胺类等。用药后两周发生用药后两周发生用药后用药后2-602-60日内发生日内发生临床表现为急性过敏临床表现为急性过敏性间质性肾炎综合征性间质性肾炎综合征肾间质高度水肿肾间质高度水肿,多数嗜酸性细多数嗜酸性细胞、淋巴胞、淋巴-单核细胞浸润单核细胞浸润,也可也可有浆细胞和嗜碱性细胞浸润。有浆细胞和嗜碱性细胞浸润。病程后期肾间质出现纤维化。病程后期肾间质出现纤维化。肾小球和血管无异常病理学改肾小球和血管无异常病理学改变。变。IFIF为阴性，有时可见为阴性，有时可见IgGIgG、C3C3沿肾小管基底膜呈线样沉积。沿肾小管基底膜呈线样沉积。慢性间质慢性间质慢性间质慢性间质性肾炎性肾炎性肾炎性肾炎 非甾体类抗炎药、顺铂、非甾体类抗炎药、顺铂、锂、汞、环孢素、雷帕锂、汞、环孢素、雷帕霉素、他克莫司、硝基霉素、他克莫司、硝基化合物及中药木通、马化合物及中药木通、马兜铃、防已、厚朴等。兜铃、防已、厚朴等。镇痛剂为最常见。镇痛剂为最常见。缺乏特异性，可表现缺乏特异性，可表现为慢性肾功能衰竭或为慢性肾功能衰竭或肾乳头坏死。肾乳头坏死。多灶性或弥漫性肾间质纤维化多灶性或弥漫性肾间质纤维化为本病特征，病变区域肾小管为本病特征，病变区域肾小管及肾小球常呈继发性损害：肾及肾小球常呈继发性损害：肾小管萎缩，基底膜增厚，肾间小管萎缩，基底膜增厚，肾间质灶状淋巴及单核细胞浸润，质灶状淋巴及单核细胞浸润，肾小球缺血性皱缩及硬化，严肾小球缺血性皱缩及硬化，严重者可致局灶或完全肾小球硬重者可致局灶或完全肾小球硬化。化。免疫荧光检查一般阴性，免疫荧光检查一般阴性，电镜检查也无特殊发现。电镜检查也无特殊发现。5药物性肾损害类型代表药物临床表现病理表现急性肾小管损伤/坏死 氨基糖甙类5类型类型类型类型代表药物代表药物代表药物代表药物临床表现临床表现临床表现临床表现病理表现病理表现病理表现病理表现肾小球疾肾小球疾肾小球疾肾小球疾病病病病非甾体类抗炎药等非甾体类抗炎药等急性肾炎综合征或肾急性肾炎综合征或肾病综合征病综合征，蛋白尿、，蛋白尿、血尿、血压升高及水血尿、血压升高及水肿，少数病例呈肾病肿，少数病例呈肾病综合征表现。综合征表现。微小病变肾病微小病变肾病金、汞制剂和青霉胺金、汞制剂和青霉胺等等膜性肾病膜性肾病海洛因、帕米膦酸钠海洛因、帕米膦酸钠等等局灶节段肾小球硬化局灶节段肾小球硬化青霉胺、利福平等青霉胺、利福平等 急进性肾小肾炎急进性肾小肾炎 新月体肾炎新月体肾炎梗阻性梗阻性梗阻性梗阻性ARF ARF ARF ARF 阿昔洛韦、磺胺类、甲阿昔洛韦、磺胺类、甲氨喋呤、二甲麦角新硷氨喋呤、二甲麦角新硷等等 ARFARF：突然无尿及迅：突然无尿及迅速血尿素氮升高速血尿素氮升高药物结晶阻塞肾小管或集合管引药物结晶阻塞肾小管或集合管引起肾内梗阻，可在肾小管内见到起肾内梗阻，可在肾小管内见到药物结晶药物结晶 肾小管功肾小管功肾小管功肾小管功能损害能损害能损害能损害 四环素、环孢素、他克四环素、环孢素、他克莫司、利尿剂、链脲霉莫司、利尿剂、链脲霉素等素等 电解质和酸碱平衡失电解质和酸碱平衡失调，如低钾血症、高调，如低钾血症、高钾血症、低钠血症、钾血症、低钠血症、低镁血症、肾小管性低镁血症、肾小管性酸中毒等酸中毒等 血容量严血容量严血容量严血容量严重不足或重不足或重不足或重不足或肾血管收肾血管收肾血管收肾血管收缩缩缩缩 非甾体类抗炎药、利尿非甾体类抗炎药、利尿剂、环孢素、造影剂等，剂、环孢素、造影剂等，肾前性肾前性ARFARF6药物性肾损害类型代表药物临床表现病理表现肾小球疾病非甾体类抗炎药等急性6类型类型类型类型代表药物代表药物代表药物代表药物临床表现临床表现临床表现临床表现病理表现病理表现病理表现病理表现肾血管病肾血管病肾血管病肾血管病变变变变 环孢素环孢素AA血压增高和肾功能损伤血压增高和肾功能损伤肾小动脉和毛细血管玻璃样变性肾小动脉和毛细血管玻璃样变性氟脲嘧啶、丝裂霉素氟脲嘧啶、丝裂霉素 微血管病变和溶血性贫微血管病变和溶血性贫血，酷似溶血性尿毒症血，酷似溶血性尿毒症综合征。综合征。丙基硫氧嘧啶、肼苯丙基硫氧嘧啶、肼苯哒嗪、别嘌呤醇、二哒嗪、别嘌呤醇、二甲胺四环素、青霉胺、甲胺四环素、青霉胺、苯妥英、异维甲酸和苯妥英、异维甲酸和甲氨喋呤等。甲氨喋呤等。系统性血管炎，致坏死系统性血管炎，致坏死性肾小球肾炎和性肾小球肾炎和ARFARFACEIACEI有效肾小球滤过压下降，有效肾小球滤过压下降，肾局部缺血、急性小管肾局部缺血、急性小管坏死，肾前性坏死，肾前性ARFARF。合用利尿药物或过度限合用利尿药物或过度限制钠盐伴低钠血症、血制钠盐伴低钠血症、血容量不足者易发容量不足者易发*多种类型肾损害交叉、混合存在多种类型肾损害交叉、混合存在7药物性肾损害类型代表药物临床表现病理表现肾血管病变 环孢素A 血压增高和7常见有肾损害倾向的药物分类常见有肾损害倾向的药物分类n n抗生素类抗生素类抗生素类抗生素类:氨基糖甙类、头孢菌素类、青霉素类等。氨基糖甙类、头孢菌素类、青霉素类等。n n非甾体类消炎药非甾体类消炎药非甾体类消炎药非甾体类消炎药:水杨酸类如乙酰水杨酸，类胺类如乙酰胺基酚，吡唑水杨酸类如乙酰水杨酸，类胺类如乙酰胺基酚，吡唑酮类如保泰松，有机酸类如吲哚美辛、布洛芬等。酮类如保泰松，有机酸类如吲哚美辛、布洛芬等。n n生物制品生物制品生物制品生物制品:a:a一干扰素、疫苗、血清、免疫球蛋白等。一干扰素、疫苗、血清、免疫球蛋白等。n n抗肿瘤药抗肿瘤药抗肿瘤药抗肿瘤药:顺铂、别嘌呤醇、甲氨蝶呤、环磷酰胺等。顺铂、别嘌呤醇、甲氨蝶呤、环磷酰胺等。n n重金属重金属重金属重金属:汞、铅、锂、金、砷等。汞、铅、锂、金、砷等。n n利尿剂利尿剂利尿剂利尿剂:氨苯蝶啶、呋噻米、噻嗪类、甘露醇、低分子右旋糖酐等。氨苯蝶啶、呋噻米、噻嗪类、甘露醇、低分子右旋糖酐等。n n抗惊厥药抗惊厥药抗惊厥药抗惊厥药:苯妥英钠、卡马西平等。苯妥英钠、卡马西平等。n n止痛剂止痛剂止痛剂止痛剂:吗啡、哌替啶等。吗啡、哌替啶等。n n免疫抑制剂免疫抑制剂免疫抑制剂免疫抑制剂:环孢素、他可莫司等。环孢素、他可莫司等。n n抗甲状腺功能亢进药物抗甲状腺功能亢进药物抗甲状腺功能亢进药物抗甲状腺功能亢进药物:丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑等。丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑等。n n中草药及中药制剂中草药及中药制剂中草药及中药制剂中草药及中药制剂 :含马兜铃酸类中药如关木通、广防己、青木香、含马兜铃酸类中药如关木通、广防己、青木香、马钱子、雷公藤、龙胆泻肝丸、朱砂莲等。马钱子、雷公藤、龙胆泻肝丸、朱砂莲等。8药物性肾损害常见有肾损害倾向的药物分类抗生素类:氨基糖甙类、头孢菌素类、8药物性肾损害的诊断药物性肾损害的诊断n n用药史用药史:种类、剂量、疗程种类、剂量、疗程n n全身表现全身表现:如急性过敏性间质性肾炎等。但一般药物性肾损害，如急性过敏性间质性肾炎等。但一般药物性肾损害，特别是慢性特别是慢性DINDIN，比较隐袭、不典型、易忽视。，比较隐袭、不典型、易忽视。n n肾脏表现肾脏表现:少尿和无尿少尿和无尿,蛋白尿和管型尿蛋白尿和管型尿,镜下或肉眼血尿，结镜下或肉眼血尿，结晶尿晶尿,原因不明的水肿原因不明的水肿,原因不明的高血压等。原因不明的高血压等。n n实验室检查实验室检查:1.1.尿酶增高、肾小管性蛋白尿是尿酶增高、肾小管性蛋白尿是DINDIN早期敏感指标。早期敏感指标。2.2.近端小管功能障碍：糖尿、氨基酸尿和小管性蛋白尿等近端小管功能障碍：糖尿、氨基酸尿和小管性蛋白尿等3.3.远端小管功能障碍：尿渗透压降低、多尿及低比重尿、碱性尿远端小管功能障碍：尿渗透压降低、多尿及低比重尿、碱性尿n n肾活检肾活检 如临床表现不典型如临床表现不典型,无法确诊时，可考虑作肾活检。无法确诊时，可考虑作肾活检。9药物性肾损害药物性肾损害的诊断用药史:种类、剂量、疗程9药物性肾损害9治疗原则治疗原则n n停用或减量肾毒性药物。停用或减量肾毒性药物。n n多饮水，保持尿量，调节尿多饮水，保持尿量，调节尿pHpH值，增加药物的排泄。值，增加药物的排泄。n n针对针对ROSROS系统：抗氧自由基药物如谷胱甘肽，有一定疗效。系统：抗氧自由基药物如谷胱甘肽，有一定疗效。n n必要时以透析疗法挽救病人生命。必要时以透析疗法挽救病人生命。n n应用激素或免疫抑制剂：对免疫炎性肾损害有较好的疗效，应用激素或免疫抑制剂：对免疫炎性肾损害有较好的疗效，对马兜铃酸肾病，可阻止肾损害进展。对于丙硫氧嘧啶、对马兜铃酸肾病，可阻止肾损害进展。对于丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑引起血管炎，病理表现为新月体肾炎，甲泼尼龙甲硫咪唑引起血管炎，病理表现为新月体肾炎，甲泼尼龙冲击联合细胞毒药物，有较好疗效。冲击联合细胞毒药物，有较好疗效。n nACEIACEI及血管紧张素受体抑制剂：抗炎及抗纤维化作用及血管紧张素受体抑制剂：抗炎及抗纤维化作用10药物性肾损害治疗原则停用或减量肾毒性药物。10药物性肾损害10预防原则预防原则n n严格掌握药物使用的适应症，防止滥用或用药种类过多。严格掌握药物使用的适应症，防止滥用或用药种类过多。n n对有肾损害高危因素者，药物应慎用或减量。如婴幼儿、对有肾损害高危因素者，药物应慎用或减量。如婴幼儿、营养状况差、肾功能不全者应尽量避免使用本类药物，必营养状况差、肾功能不全者应尽量避免使用本类药物，必须要用的应根据具体情况，减量或延长给药问隔时问，要须要用的应根据具体情况，减量或延长给药问隔时问，要做好监测工作，加强对肾损害预防，防止不可逆损害。做好监测工作，加强对肾损害预防，防止不可逆损害。n n加强对治疗窗小、肾毒性大的药物浓度监测。定期测量肾加强对治疗窗小、肾毒性大的药物浓度监测。定期测量肾毒性大的药物浓度，调整用药，保证适中有效药物质量浓毒性大的药物浓度，调整用药，保证适中有效药物质量浓度。度。n n加强药物不良反应观察，加强药物知识的宣传。提高广大加强药物不良反应观察，加强药物知识的宣传。提高广大患者的用药意识，亦警惕中草药肾损害。患者的用药意识，亦警惕中草药肾损害。n n用药时注意事项：剂量、过敏、身体状态及肾功能情况。用药时注意事项：剂量、过敏、身体状态及肾功能情况。n n注意尿常规、尿蛋白、尿酶、肾功能的监测。注意尿常规、尿蛋白、尿酶、肾功能的监测。11药物性肾损害预防原则严格掌握药物使用的适应症，防止滥用或用药种类过多。111急性过敏性间质性肾炎急性过敏性间质性肾炎12药物性肾损害急性过敏性间质性肾炎12药物性肾损害ThemostcommoncurrentdrugcausesofAINinclude:ThemostcommoncurrentdrugcausesofAINinclude:n nNSAIDsNSAIDs:includingselectiveCOX-2inhibitors:includingselectiveCOX-2inhibitorsn nPenicillinsandcephalosporinsPenicillinsandcephalosporins:Methicillin(upto17%treatedfor:Methicillin(upto17%treatedformorethan10days).morethan10days).n nRifampinRifampin n nSulfonamidesSulfonamides:trimethoprim-sulfamethoxazoletrimethoprim-sulfamethoxazole n nfurosemidefurosemide,bumetanidebumetanide,thiazide-typediureticsthiazide-typediuretics:muchlessoften:muchlessoftenn nCiprofloxacinCiprofloxacin:alesserdegree:alesserdegreen nCimetidineCimetidine(onlyrarecaseshavebeendescribedwithotherH-2(onlyrarecaseshavebeendescribedwithotherH-2blockerssuchasblockerssuchasranitidineranitidine)n nAllopurinolAllopurinol n nProtonpumpinhibitorsProtonpumpinhibitors:omeprazoleomeprazoleandandlansoprazolelansoprazole n nIndinavirIndinavir n n5-aminosalicylates5-aminosalicylates，5-5-氨基水杨酸氨基水杨酸(eg,(eg,mesalaminemesalamine)13药物性肾损害 The most common current dr13n n与剂量无关，若再次使用同类药物症状会再发或加重。与剂量无关，若再次使用同类药物症状会再发或加重。与剂量无关，若再次使用同类药物症状会再发或加重。与剂量无关，若再次使用同类药物症状会再发或加重。n n用药后两周发生，也有报道在用药后用药后两周发生，也有报道在用药后用药后两周发生，也有报道在用药后用药后两周发生，也有报道在用药后2-602-60日内。日内。日内。日内。n n全身过敏反应：药物热，药疹，全身淋巴结肿大及关节酸痛，血嗜酸性粒全身过敏反应：药物热，药疹，全身淋巴结肿大及关节酸痛，血嗜酸性粒全身过敏反应：药物热，药疹，全身淋巴结肿大及关节酸痛，血嗜酸性粒全身过敏反应：药物热，药疹，全身淋巴结肿大及关节酸痛，血嗜酸性粒细胞升高，血细胞升高，血细胞升高，血细胞升高，血lgElgE升高。升高。升高。升高。n n无菌性白细胞尿或白细胞管型，嗜酸细胞尿无菌性白细胞尿或白细胞管型，嗜酸细胞尿无菌性白细胞尿或白细胞管型，嗜酸细胞尿无菌性白细胞尿或白细胞管型，嗜酸细胞尿n n肾小管功能损害：肾小管功能损害：肾小管功能损害：肾小管功能损害：Fanconi Fanconi 综合症、肾小管酸中毒、综合症、肾小管酸中毒、综合症、肾小管酸中毒、综合症、肾小管酸中毒、Normal or only Normal or only mildly increased protein excretion(mildly increased protein excretion(=1 g/day)in most patients 1 g/day)in most patients n n重症可致急性肾衰。重症可致急性肾衰。重症可致急性肾衰。重症可致急性肾衰。临临 床床 和和 病病 理理 特特 点点14药物性肾损害与剂量无关，若再次使用同类药物症状会再发或加重。临 床 和 14病病 理：理：肾间质水肿肾间质水肿,多数嗜酸性多数嗜酸性细胞、淋巴细胞、淋巴-单核细胞浸润单核细胞浸润,也可有浆细胞和嗜碱性细也可有浆细胞和嗜碱性细胞浸润。胞浸润。病程后期肾间质出现纤维病程后期肾间质出现纤维化。化。肾小球和血管无异常病肾小球和血管无异常病理学改变。理学改变。免疫荧光检查为阴性，免疫荧光检查为阴性，但有时可见但有时可见IgG及及C3沿肾沿肾小管基底膜呈线样沉积。小管基底膜呈线样沉积。15药物性肾损害病 理：15药物性肾损害1516药物性肾损害16药物性肾损害16drug-inducedAINHE400drug-inducedAINPAS250drug-inducedATNHE250NSAID-inducedAINHE25017药物性肾损害drug-induced AIN HE 400drug-i17治治 疗疗n n及时停药及时停药及时停药及时停药n n应用泼尼松及免疫抑制剂：应用泼尼松及免疫抑制剂：应用泼尼松及免疫抑制剂：应用泼尼松及免疫抑制剂：实验和临床资料显示实验和临床资料显示实验和临床资料显示实验和临床资料显示 steroid and cytotoxic steroid and cytotoxic therapy therapy 可能有效。无对照试验。可能有效。无对照试验。可能有效。无对照试验。可能有效。无对照试验。PrednisonePrednisone ：1 mg/kg per day or 2 mg/kg every other day.1 mg/kg per day or 2 mg/kg every other day.in patients with severe renal failure in patients with severe renal failure：Pulse intravenous Pulse intravenous methylprednisolonemethylprednisolone(1 g/day for three days).(1 g/day for three days).C Cyclophosphamideyclophosphamide or other immunosuppressive agent or other immunosuppressive agent(eg,MMF):(eg,MMF):1.No improvement in the SCr after 2-3 wks of steroid therapy 1.No improvement in the SCr after 2-3 wks of steroid therapy 2.CTX:2 mg/kg per day 2.CTX:2 mg/kg per day 3.diagnosis should be confirmed by renal biopsy.3.diagnosis should be confirmed by renal biopsy.4.little documented evidence to support the efficacy of 4.little documented evidence to support the efficacy of immunosuppressive agents other than immunosuppressive agents other than corticosteroidscorticosteroids and their use is and their use is rarely required.rarely required.DurationDuration:generally 2-3 mons,with gradual tapering being begun after the :generally 2-3 mons,with gradual tapering being begun after the plasma creatinine concentration has returned to or near the previous plasma creatinine concentration has returned to or near the previous baseline.baseline.Advanced chronic diseaseAdvanced chronic disease(Marked interstitial fibrosis,tubular atrophy,(Marked interstitial fibrosis,tubular atrophy,and little acute inflammation):Immunosuppressive therapy is not likely and little acute inflammation):Immunosuppressive therapy is not likely to be effective and probably should be withheld.to be effective and probably should be withheld.18药物性肾损害治 疗及时停药18药物性肾损害18n nPlasmapheresis:Plasmapheresis:n nprednisoneandcyclophosphamideprednisoneandcyclophosphamide治疗的补充治疗的补充n n 指征：指征：intherarepatientwithintherarepatientwiththeinterstitialnephritisseemstobeinducedbydepositionofcirculatingtheinterstitialnephritisseemstobeinducedbydepositionofcirculatingantibodiesagainstthetubularbasementmembranesantibodiesagainstthetubularbasementmembranesIFIF：IgGIgG线样沿肾小管基底膜沉积线样沿肾小管基底膜沉积n nNoproofthatthismodalityiseffectiveinthissetting.Noproofthatthismodalityiseffectiveinthissetting.n n大多患者在停用可疑药物，或使用大多患者在停用可疑药物，或使用prednisoneprednisone治疗后可恢治疗后可恢复。复。n n大多在开始的大多在开始的6868周内有所恢复。周内有所恢复。n n可能是不完全恢复，即血肌酐持续在基础值之上。可能是不完全恢复，即血肌酐持续在基础值之上。n n 复习发表的文献，在随访结束时血肌酐小于复习发表的文献，在随访结束时血肌酐小于1.21.2和和1.71.7mg/dL(110mg/dL(110和和 150mol/L)150mol/L)仅仅 49%49%和和68%68%。（。（itisnotitisnotclearwhatthebaselinevalueswereclearwhatthebaselinevalueswere）(Rossert,J.Drug-induced acute interstitial nephritis.Kidney Int 2001;60:804.)(Rossert,J.Drug-induced acute interstitial nephritis.Kidney Int 2001;60:804.)预预 后后19药物性肾损害Plasmapheresis:大多患者在停用可疑药物，或使19抗菌药物引起的肾损害抗菌药物引起的肾损害 n n氨基糖甙类氨基糖甙类氨基糖甙类氨基糖甙类n n青霉素类青霉素类青霉素类青霉素类n n头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类n n磺胺类药物磺胺类药物磺胺类药物磺胺类药物 n n利福平利福平利福平利福平 n n二性霉素二性霉素二性霉素二性霉素B B 20药物性肾损害抗菌药物引起的肾损害 氨基糖甙类20药物性肾损害20特特 点点n n约约90%90%以上以原形经肾小球滤过排出，正常其半以上以原形经肾小球滤过排出，正常其半衰期为衰期为2-3h2-3h，当肾功能减退时显著延长。血液透，当肾功能减退时显著延长。血液透析可清除大部分药物及代谢产物，但腹膜透析对析可清除大部分药物及代谢产物，但腹膜透析对其清除作用较弱。其清除作用较弱。(耳毒性耳毒性!)!)n n与剂量和疗程相关与剂量和疗程相关n n毒性的大小顺序：庆大霉素毒性的大小顺序：庆大霉素 妥部霉素妥部霉素 阿米卡星阿米卡星 奈替米星奈替米星n n临床特点：用药后临床特点：用药后5 57 7日起病，日起病，7 71010日肾毒性最日肾毒性最强；非少尿型强；非少尿型ARFARF；肾功能恢复慢（；肾功能恢复慢（2-52-5周）；近周）；近端小管功能损伤（酶尿、蛋白尿和糖尿）；低镁、端小管功能损伤（酶尿、蛋白尿和糖尿）；低镁、钙、钾血症钙、钾血症n n病理：病理：ATNATN21药物性肾损害特 点约90%以上以原形经肾小球滤过排出，正常其半衰期为221Fig:Relationshipbetweendurationofdaysofaminoglycosideadministrationandpercentageofpatientsdevelopingnephrotoxicity.(JASN1993,4(1):81-90)37604834154722药物性肾损害Fig:Relationship between dur22易感因素易感因素 n n用药的剂量和持续时间用药的剂量和持续时间：大剂量、较长时间（大：大剂量、较长时间（大于于1010日）及重复用药日）及重复用药 n n高龄高龄 n n原已存在肾脏疾病原已存在肾脏疾病 n n原已存在肝功能不全原已存在肝功能不全 n n合并应用其他肾毒性药物合并应用其他肾毒性药物 n n水、电解质紊乱：水、电解质紊乱：脱水、血容量减少、低钠、钾脱水、血容量减少、低钠、钾或低镁血症或低镁血症 n n利尿剂尤其是襻利尿剂合用利尿剂尤其是襻利尿剂合用n n肥胖肥胖 23药物性肾损害易感因素 用药的剂量和持续时间：大剂量、较长时间（大于1023防治措施防治措施 n n用药前纠正水、电解质紊乱及酸碱失衡，防治低血容量状用药前纠正水、电解质紊乱及酸碱失衡，防治低血容量状态及低钾血症、低镁血症。态及低钾血症、低镁血症。n n对高龄患者需慎用对高龄患者需慎用n n注意患者原有无肝、肾病变注意患者原有无肝、肾病变n n尽量选用肾毒性较小的抗生素。根据肾功能及血药浓度来尽量选用肾毒性较小的抗生素。根据肾功能及血药浓度来调节用药剂量。延长给药间期。不与有肾毒性的药物合用。调节用药剂量。延长给药间期。不与有肾毒性的药物合用。n n对用药后怀疑发生肾毒性者应及时停用药物；碱化尿液。对用药后怀疑发生肾毒性者应及时停用药物；碱化尿液。ARFARF时密切观察有无水、电解质平衡紊乱，给予适当的支时密切观察有无水、电解质平衡紊乱，给予适当的支持治疗，必要时予透析治疗。持治疗，必要时予透析治疗。n n钙是一种氨基苷抗生素与生物膜结合的有效竞争抑制剂。钙是一种氨基苷抗生素与生物膜结合的有效竞争抑制剂。实验研究证实，钙负荷疗法能对抗庆大霉素的肾毒性，保实验研究证实，钙负荷疗法能对抗庆大霉素的肾毒性，保护肾功能，但不改变庆大霉素在肾皮质的峰值。护肾功能，但不改变庆大霉素在肾皮质的峰值。24药物性肾损害防治措施 用药前纠正水、电解质紊乱及酸碱失衡，防治低血容量状24抗菌药物引起的肾损害抗菌药物引起的肾损害 n n氨基糖甙类氨基糖甙类氨基糖甙类氨基糖甙类n n青霉素类青霉素类青霉素类青霉素类n n头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类n n磺胺类药物磺胺类药物磺胺类药物磺胺类药物 n n利福平利福平利福平利福平 n n二性霉素二性霉素二性霉素二性霉素B B 25药物性肾损害抗菌药物引起的肾损害 氨基糖甙类25药物性肾损害25特点特点n n主要经肾脏排泄，但其半衰期短不易在体内蓄积。主要经肾脏排泄，但其半衰期短不易在体内蓄积。n n无直接肾毒性作用，主要因过敏引起间质性肾炎，无直接肾毒性作用，主要因过敏引起间质性肾炎，也可致急性过敏性血管炎及肾小球肾炎。也可致急性过敏性血管炎及肾小球肾炎。n n与药物剂量无关与药物剂量无关n n发生率发生率1%-2%1%-2%n n多为可逆性多为可逆性n n停药可痊愈，若停药可痊愈，若ARFARF，则需透析和短期用糖皮质激，则需透析和短期用糖皮质激素治疗素治疗。26药物性肾损害特点主要经肾脏排泄，但其半衰期短不易在体内蓄积。26药物性26抗菌药物引起的肾损害抗菌药物引起的肾损害 n n氨基糖甙类氨基糖甙类氨基糖甙类氨基糖甙类n n青霉素类青霉素类青霉素类青霉素类n n头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类n n磺胺类药物磺胺类药物磺胺类药物磺胺类药物 n n利福平利福平利福平利福平 n n二性霉素二性霉素二性霉素二性霉素B B 27药物性肾损害抗菌药物引起的肾损害 氨基糖甙类27药物性肾损害27特点特点n n主要经肾小管分泌或通过肾小球滤过排泄主要经肾小管分泌或通过肾小球滤过排泄n n 代头孢：头孢噻啶（先锋霉素代头孢：头孢噻啶（先锋霉素）、头孢噻吩钠（先锋霉素）、头孢噻吩钠（先锋霉素）、头孢孟多等肾毒性较大，如每日剂量大于）、头孢孟多等肾毒性较大，如每日剂量大于6-86-8克，可致克，可致ARFARF，头孢噻啶肾毒性最强，有直接肾毒性作用。，头孢噻啶肾毒性最强，有直接肾毒性作用。n n在原有肾功能不全病人，其肾毒性与剂量有关，使用大剂在原有肾功能不全病人，其肾毒性与剂量有关，使用大剂量、与强利尿剂或氨基糖甙类等合用、在失水或休克时使量、与强利尿剂或氨基糖甙类等合用、在失水或休克时使用可加重其肾毒性。一般停药后肾损害可逆转。用可加重其肾毒性。一般停药后肾损害可逆转。n n肾功能不全病人使用应调整药物剂量。肾功能不全病人使用应调整药物剂量。n n头孢与青霉素有交叉反应，故对后者过敏者应慎用或忌用头孢与青霉素有交叉反应，故对后者过敏者应慎用或忌用头孢菌素类。头孢菌素类。28药物性肾损害特点主要经肾小管分泌或通过肾小球滤过排泄28药物性肾损害28抗菌药物引起的肾损害抗菌药物引起的肾损害 n n氨基糖甙类氨基糖甙类氨基糖甙类氨基糖甙类n n青霉素类青霉素类青霉素类青霉素类n n头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类n n磺胺类药物磺胺类药物磺胺类药物磺胺类药物 n n利福平利福平利福平利福平 n n二性霉素二性霉素二性霉素二性霉素B B 29药物性肾损害抗菌药物引起的肾损害 氨基糖甙类29药物性肾损害29主要在肾脏排出，尿中含量高，但尿内溶解度低，可在尿路形成结晶(highlyinsolubleinurinewithapHof5.5orless阻塞性肾损害:尿路刺激症状、肾绞痛、血尿、少尿或无尿，严重者引起ARF与血浆蛋白结合起半抗原作用，引起过敏反应或抗原抗体反应急性间质性肾炎或肾病综合征G-6-PD缺乏者溶血性贫血血红蛋白尿，严重时表现为ARF30药物性肾损害主要在肾脏排出，尿中含量高，但尿内溶解度低，可在尿路形成结晶30Sulfonamidecrystals:needle-shapedcrystals,rosettes,andthoseresemblingshocksofwheat31药物性肾损害Sulfonamide crystals:needle-31防治措施防治措施n n用药期间应多饮水:每天3升以上n n碱化尿液:pH7.15,可增加sulfadiazine溶解度20倍以上。n n使用易溶的磺胺药（如SMZ+TMP）n n过敏或溶血反应立即停药，使用皮质激素，必要时行血液透析治疗。32药物性肾损害防治措施用药期间应多饮水:每天3升以上32药物性肾损害32抗菌药物引起的肾损害抗菌药物引起的肾损害 n n氨基糖甙类氨基糖甙类氨基糖甙类氨基糖甙类n n青霉素类青霉素类青霉素类青霉素类n n头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类n n磺胺类药物磺胺类药物磺胺类药物磺胺类药物 n n利福平利福平利福平利福平 n n二性霉素二性霉素二性霉素二性霉素B B 33药物性肾损害抗菌药物引起的肾损害 氨基糖甙类33药物性肾损害33n n1971Poole1971Pooleet alet al.首次描述。首次描述。n n1971-19951971-1995陆续地报道陆续地报道5454例。例。n n1998DeVrieseAnS1998DeVrieseAnS等案例回顾分析（等案例回顾分析（AmJKidneyDis1998;31:108115AmJKidneyDis1998;31:108115)n n1998RommaniaCovicA1998RommaniaCovicAet alet al.Rifampicin-inducedacuterenalfailure:a.Rifampicin-inducedacuterenalfailure:aseriesof60patients.NephrolDialTransplant1998;13:924929seriesof60patients.NephrolDialTransplant1998;13:924929n n2001Wangetal.4casesreported:acutetubularnecrosisin3casesandacute2001Wangetal.4casesreported:acutetubularnecrosisin3casesandacuteinterstitialnephritisin1case.interstitialnephritisin1case.ZhonghuaNeiKeZaZhi.2001Jun;40(6):370-3.ZhonghuaNeiKeZaZhi.2001Jun;40(6):370-3.n n20011casereportedacuterenalfailurecausedbyrifampicinre-exposurewith20011casereportedacuterenalfailurecausedbyrifampicinre-exposurewith10-yearofinterval.ChangGungMedJ.2001Nov;24(11):729-33.10-yearofinterval.ChangGungMedJ.2001Nov;24(11):729-33.n n2002India2002IndiaMuthukumarTMuthukumarTetal.Acuterenalfailureduetorifampicin:astudyof25etal.Acuterenalfailureduetorifampicin:astudyof25patients.AmJKidneyDis.2002,40(4):690-6patients.AmJKidneyDis.2002,40(4):690-6drug-freeperiod:10daysto6yearsdrug-freeperiod:10daysto6years12patientsbiopsy:7patients(58%)acuteinterstitialnephritis(AIN)12patientsbiopsy:7patients(58%)acuteinterstitialnephritis(AIN)1patientCrescenticglomerulonephritis1patientCrescenticglomerulonephritis3patientsmesangialproliferation3patientsmesangialproliferation34药物性肾损害1971 Poole et al.首次描述。34药物性肾损34DeVrieseAnSDeVrieseAnS等分析法文、英文文献报道等分析法文、英文文献报道4848例例RFPRFP所致所致ARFARF：n n急性肾小管坏死：急性肾小管坏死：3737例（例（77%77%），间歇服药），间歇服药3535例例（35/3735/37），需透析），需透析1919例。几乎都伴有溶血性贫例。几乎都伴有溶血性贫血或血小板减少性紫癜。血或血小板减少性紫癜。n n新月体肾炎：均为连续性使用新月体肾炎：均为连续性使用RFPRFP。n n急性间质性肾炎：急性间质性肾炎：5 5例（例（13%13%）n n轻链蛋白尿：轻链蛋白尿：4 4例（例（8%8%）（Rifampicin-associatedRifampicin-associatedacuteacute renalrenal failurefailure:pathophysiology,immunologicandclinicalfeatures.AmJKidneypathophysiology,immunologicandclinicalfeatures.AmJKidneyDis1998;31:108115Dis1998;31:108115）35药物性肾损害De Vriese An S 等分析法文、英文文献报道48例35CovicACovicA等分析等分析 6060例例 重服重服RFPRFP致致ARFARFn n41M/19F,age2268years,IasiDialysisCentrefrom1987to199541M/19F,age2268years,IasiDialysisCentrefrom1987to1995n n16.6%ofallARFcases16.6%ofallARFcasesn nTheintervalfromthelastRFPtreatmentTheintervalfromthelastRFPtreatment：21days1year.21days1year.n nA0.05%incidenceofpostrifampinARFinall120132casesoftuberculosisA0.05%incidenceofpostrifampinARFinall120132casesoftuberculosistreatedinthesameperiod(19871995)treatedinthesameperiod(19871995)n nClinicalsignsClinicalsigns：appeared2012hafterrestartingtreatment.appeared2012hafterrestartingtreatment.n ngastrointestinalgastrointestinal：abdominalpain,nausea,vomitinganddiarrhoeaabdominalpain,nausea,vomitinganddiarrhoean n flu-like symptomsflu-like symptoms：fever,generalizedachesandpains(100%)fever,generalizedachesandpains(100%)n nHaematological disordersHaematological disorders:anemiaanemia(96%),Leukocytosis(60.6%),(96%),Leukocytosis(60.6%),thrombocytopeniathrombocytopenia(50%),reticulocytosis(100000/ml)(35/57anaemicpts)(50%),reticulocytosis(100000/ml)(35/57anaemicpts)，自身免疫性血管内溶血（发热、贫血、黄疸、血浆游离血红蛋白、总，自身免疫性血管内溶血（发热、贫血、黄疸、血浆游离血红蛋白、总胆红素增高，间接胆红素增高、血红蛋白尿胆红素增高，间接胆红素增高、血红蛋白尿 网织红增高、网织红增高、positivedirectpositivedirectandindirectCoombstests)wasfoundonlyin15cases,10ofwhichalsohadandindirectCoombstests)wasfoundonlyin15cases,10ofwhichalsohadthrombocytopenia.thrombocytopenia.n nRenal injuryRenal injury:54patients(96%)were54patients(96%)wereanuricanuric,durationoftheanuricphasewas,durationoftheanuricphasewasonaverage11.47days.Fourcaseshadtubulointerstitialnephritisandoneonaverage11.47days.Fourcaseshadtubulointerstitialnephritisandonetubularnecrosis;noglomerularlesionswereseenandIFwasnegative.tubularnecrosis;noglomerularlesionswereseenandIFwasnegative.n nHepatic injuryHepatic injury:25%:25%n n死亡率死亡率:1.6%.RFP:1.6%.RFP致致ARFARF在在3030天内恢复为天内恢复为40%,9040%,90天内达天内达96%.96%.NephrolDialTransplant(1998)13:924929NephrolDialTransplant(1998)13:92492936药物性肾损害Covic A 等分析 60 例 重服RFP致ARF36药物36机机 制制n n尚未明，可能与RFP相关抗体的产生有关n n文献报道，RFP治疗肺结核过程中出现抗RFP抗体，但主要见于间歇或中断给药治疗者。n n连续给药RFP相关抗体阳性率为2%。每周1次给药为55%，明显高于每周2次给药（40%）n n抗RFP相关抗体滴度高低与RFP副反应的发生呈正相关。37药物性肾损害机 制尚未明，可能与RFP相关抗体的产生有关37药物性肾损害37诊断依据诊断依据n n间歇或中断服用RFP(报道的最长中断服FRP达22年),连续给药发病率低.n n服用RFP2-3天内出现流感样症状,胃肠道症状n n肾损害：少尿、ARFn n血液系统表现:自身免疫性溶血、血小板减少、贫血、DIC等n n肝损害n nRFP抗体（+）38药物性肾损害诊断依据间歇或中断服用RFP(报道的最长中断服FRP达22年38肾损害的临床和病理特点肾损害的临床和病理特点n n急性肾小管坏死：最常见，临床上以间歇或中断急性肾小管坏死：最常见，临床上以间歇或中断服药为其常见原因，但其预后好。服药为其常见原因，但其预后好。n n新月体肾炎：均为连续性使用新月体肾炎：均为连续性使用RFPRFP，临床上多无，临床上多无明显发热、恶心、腹泻及溶血等症状，但肾功能明显发热、恶心、腹泻及溶血等症状，但肾功能进行性下降，预后差。进行性下降，预后差。n n急性间质性肾炎：急性间质性肾炎：continuous,non-interruptedmodecontinuous,non-interruptedmodeofadministrationofrifampicinofadministrationofrifampicinn n轻链蛋白尿：无明显临床症状，以尿蛋白异常为轻链蛋白尿：无明显临床症状，以尿蛋白异常为主主39药物性肾损害肾损害的临床和病理特点急性肾小管坏死：最常见，临床上以间歇或39治疗治疗n n立即停用RFPn n按ARF处理n n对抗RFP抗体滴度高的可考虑血浆置换。n n激素和免疫抑制剂：对新月体肾炎和急性间质性肾炎可应用。预预 后后新月体型尽管透析能改善症状，但预后仍差；而急性肾小管坏死，肾功能多可恢复。40药物性肾损害治疗立即停用RFP40药物性肾损害40抗菌药物引起的肾损害抗菌药物引起的肾损害 n n氨基糖甙类氨基糖甙类氨基糖甙类氨基糖甙类n n青霉素类青霉素类青霉素类青霉素类n n头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类n n磺胺类药物磺胺类药物磺胺类药物磺胺类药物 n n利福平利福平利福平利福平 n n二性霉素二性霉素二性霉素二性霉素B B 41药物性肾损害抗菌药物引起的肾损害 氨基糖甙类41药物性肾损害41n n常用来治疗重症、危及生命的真菌感染。随着常用来治疗重症、危及生命的真菌感染。随着AIDSAIDS和器官移植患者和器官移植患者增加，应用有增加趋势。增加，应用有增加趋势。n n肾损害：肾损害：1.1.发生率：发生率：5%-80%5%-80%2.2.临床表现：肾功能不全；临床表现：肾功能不全；肾小管功能损害肾小管功能损害:远端肾小管酸中毒和肾性远端肾小管酸中毒和肾性尿崩症；尿崩症；尿钾排泄增多尿钾排泄增多,低钾血症；尿镁排泄增多低钾血症；尿镁排泄增多,低镁血症。低镁血症。3.3.机制机制:直接作用于髓袢升支、远端小管和集合管，偶可损害近端小管直接作用于髓袢升支、远端小管和集合管，偶可损害近端小管及血管内皮细胞。及血管内皮细胞。n n预防：预防：1.1.避免发生二性霉素避免发生二性霉素B B 肾损害的危险因素：较大剂量、同时使用其他肾损害的危险因素：较大剂量、同时使用其他肾毒性药物，如氨基糖甙类或环孢素。肾毒性药物，如氨基糖甙类或环孢素。2.2.盐负荷：在使用二性霉素盐负荷：在使用二性霉素B B 之前或过程中补足生理盐水（之前或过程中补足生理盐水（1literof1literofisotonicoverthe60minutesisotonicoverthe60minutes）3.3.使用二性霉素使用二性霉素B B 其他剂型，如其他剂型，如lipidformulationsofamphotericinBlipidformulationsofamphotericinB或或liposome-encapsulatedamphotericinBliposome-encapsulatedamphotericinB。或对一些真菌感染可选用非二。或对一些真菌感染可选用非二性霉素性霉素B B 的其他抗真菌药。的其他抗真菌药。