肿瘤的转移与侵袭课件

侵袭与转移-肿瘤防治的关键方方伟岗北京大学医学部北京大学医学部侵袭与转移1World Cancer Report(2008)2008年新年新发发生生肿肿瘤病人瘤病人1240万，死亡万，死亡760万万除皮肤癌以外，最常除皮肤癌以外，最常见肿见肿瘤瘤为为：发发病：肺癌病：肺癌,乳腺癌乳腺癌,大大肠肠癌癌死亡：肺癌死亡：肺癌,胃癌胃癌,肝癌肝癌在在过过去去30年中翻一番年中翻一番预计预计2000-2020年年间间翻一番，翻一番，至至2030年年为为3 倍倍 共有共有7500万，其中新增万，其中新增2700万，死亡万，死亡1700万万。WorldCancerReport(2008)20082前十位前十位恶性性肿瘤死亡率瘤死亡率(合合计计)顺位顺位2004-20051990-19921973-19751 肺癌肺癌30.83 胃癌胃癌25.16 胃癌胃癌19.54 2 肝癌肝癌26.26 肝癌肝癌20.37 食管癌食管癌18.83 3 胃癌胃癌24.71 肺癌肺癌17.54 肝癌肝癌12.54 4 食管癌食管癌15.21 食管癌食管癌17.38 肺癌肺癌7.09 5 结直肠癌结直肠癌7.25 结直肠癌结直肠癌5.30 子宫颈癌子宫颈癌5.23 6 白血病白血病3.84 白血病白血病3.64 结直肠癌结直肠癌4.60 7 脑瘤脑瘤3.13 子宫颈癌子宫颈癌1.89 白血病白血病2.72 8 女性乳腺癌女性乳腺癌2.90 鼻咽癌鼻咽癌1.74 鼻咽癌鼻咽癌2.32 9 胰腺癌胰腺癌2.62 女性乳腺癌女性乳腺癌1.72 女性乳腺癌女性乳腺癌1.65 恶性肿瘤总计恶性肿瘤总计169.19 恶性肿瘤总计恶性肿瘤总计134.91 恶性肿瘤总计恶性肿瘤总计96.31 前十位恶性肿瘤死亡率(合计)顺位2004-20051990-3肿瘤的转移与侵袭课件45年生存率乳腺癌乳腺癌:早期诊断早期诊断:98%:98%局部播散局部播散:83%:83%远处转移远处转移:26%:26%前列腺癌前列腺癌:早期诊断早期诊断:100%:100%远处转移远处转移:33%:33%大肠癌大肠癌JemalA.CACancerJClin2007;57:4366.5年生存率乳腺癌:前列腺癌:大肠癌JemalA.CA5关键问题关键问题肿瘤致死的主要是瘤致死的主要是恶性性肿瘤瘤恶性性肿瘤致死的主要原因是其能瘤致死的主要原因是其能够侵侵袭和和转移移目前目前对侵侵袭和和转移的移的认识尚不全面，治尚不全面，治疗方法不方法不够成熟成熟关键问题肿瘤致死的主要是恶性肿瘤6CACancerJClin2008美国肿瘤学会美国肿瘤学会(ACS)制制定的目标是：定的目标是：1992 2015年间将肿瘤发生率年间将肿瘤发生率降低降低 25%.CACancerJClin2008美国肿瘤学会(A7淋巴路转移淋巴路转移血行转移血行转移种植性转移:腹膜及胸膜表面的转移。卵巢癌，胃癌，肺癌淋巴路转移血行转移种植性转移:腹膜及胸膜表面的转移。8肿瘤转移的器官亲和性机体内最常机体内最常见的的转移靶器官包括移靶器官包括:肺肺(2054%)(2054%)肝肝(3070%)(3070%)骨骨(20%)(20%)脑(1572%)(1572%)肾上腺上腺(1050%)(1050%)如果如果仅限于乳腺限于乳腺,前前列腺列腺,肺肺,甲状腺癌甲状腺癌那么骨那么骨转移高达移高达 70%70%肿瘤转移的器官亲和性机体内最常见的转移靶器官包括:9肿瘤的转移与侵袭课件10胃癌转移至双侧卵巢胃癌转移至双侧卵巢胃癌转移至双侧卵巢11肿瘤的转移与侵袭课件12肿瘤的转移与侵袭课件13Langley RR and Fidler IJ.Endocrine Rev 2007原发部位肿瘤细胞脱离原发瘤原发部位肿瘤细胞脱离原发瘤侵袭穿越基底膜并向周围间质浸润侵袭穿越基底膜并向周围间质浸润性生长性生长穿越局部毛细血管穿越局部毛细血管/淋巴管壁进入管淋巴管壁进入管腔腔与血小板聚集或形成小瘤栓与血小板聚集或形成小瘤栓,随血液随血液 /淋巴液运输淋巴液运输到达靶器官毛细血管床到达靶器官毛细血管床,与该部位的与该部位的血管血管 /淋巴管内皮细胞发生粘附淋巴管内皮细胞发生粘附穿越管壁和基底膜进入周围间质穿越管壁和基底膜进入周围间质不断增殖形成转移瘤不断增殖形成转移瘤.转移的基本过程转移的基本过程LangleyRRandFidlerIJ.Endo14Cascade of Tumor MetastasisInteractionsbetweentumorcellsandhostmicroenvironmentarekeydeterminantsintumormetastasiscascade.LiottaL.(2001)NatureCascadeofTumorMetastasisInt15The conceptual framework of metastasisAlbiniA,etal.CancerMetastasisRev(2008)Theconceptualframeworkofme16Frontier of Tumor InvasionZigrinoP.Biochimie87(2005)FrontierofTumorInvasionZigr17KopfsteinL.Cell.Mol.LifeSci.2006ContributionbythetumormicroenvironmentKopfsteinL.Cell.Mol.LifeS18Key steps in cancer metastasisBothhostfactorsandtumorcellcontributetothesekeystepsinmetastasisKeystepsincancermetastasis19Adhesion Molecules黏附分子AdhesionMolecules黏附分子20adhesion molecules implicated in tumor metastasisBacacM.Annu.Rev.Pathol.Mech.Dis.2008.adhesionmoleculesimplicated21Cell adhesion molecule superfamilyWaryKKCell Communic Signaling 2005Celladhesionmoleculesuperfa22CAMs involved in colorectal liver metastasisK.A.Paschos,etal.,Cell.Signal.(2009)CAMsinvolvedincolorectalli23 Loss of adhesion Regulation of proteinase synthesis Survival in blood stream Organ-specific metastasisAdhesion metastasisLossofadhesionAdhesion24Proteolysis and ECM degradation基基质降解降解ProteolysisandECMdegradatio25降解降解降解降解ECMECMECMECM的蛋白水解酶的蛋白水解酶的蛋白水解酶的蛋白水解酶脯脯肽酶糖苷糖苷酶丝氨酸蛋白氨酸蛋白酶半胱氨酸蛋白半胱氨酸蛋白酶天冬氨酸蛋白天冬氨酸蛋白酶基基质金属蛋白金属蛋白酶MMP)MMP)降解ECM的蛋白水解酶脯肽酶26Matrix Metalloproteinases(MMPs)MatrixMetalloproteinases(MMP27MMPfunctionintumorprogressionNatRevCancer2002MMPfunctionintumorprogress28TIMPsTIMPs的抑制作用的抑制作用的抑制作用的抑制作用Tissue Inhibitor of MetalloproteinasesTissue Inhibitor of MetalloproteinasesTIMP-1，-2，-3，-4TIMPs可以同可以同MMPs家族的多数家族的多数成成员形成形成紧密密结合的非共价合的非共价键的的抑制性复合物，从而起到抑制抑制性复合物，从而起到抑制MMPs的作用。的作用。MMPs和和TIMPs既相互作用又保既相互作用又保持着持着动态平衡。两者之平衡。两者之间的比例的比例失衡失衡对肿瘤瘤恶性表型起着关性表型起着关键性性作用之一。作用之一。TIMP-1MMP-3TIMPs的抑制作用TissueInhibitorof29MMP 抑制剂作为抗转移靶点，已经有抑制剂作为抗转移靶点，已经有20多年历史，已进入第多年历史，已进入第三代。目前临床实验结果并不理想。三代。目前临床实验结果并不理想。MMP抑制剂作为抗转移靶点，已经有20多年历史，已进入30Plasminogen Activator(PA)SystemPlasminogenActivator(PA)Sys31migration细胞游走胞游走migration细胞游走32Different strategies of tumor invasion YilmazM2007protease-dependentDifferentstrategiesoftumor33肿瘤的转移与侵袭课件34肿瘤的转移与侵袭课件35angiogenesis肿瘤血管生成瘤血管生成angiogenesis肿瘤血管生成36血管生成的调节是动态平衡的血管生成的调节是动态平衡的37肿瘤的转移与侵袭课件38肿瘤血管生成抑制瘤血管生成抑制剂的的临床床应用用到到目目前前为止止,肿瘤瘤血血管管生生成成抑抑制制剂的的临床床实验尚尚未未取取得得预期期效效果果.但但这并并不不意意味味着着肿瘤瘤血血管管生生成成抑抑制制剂的的失失败.修修改改应用用策策略略及及选择适适宜宜的的病病人人可可能能会会取取得得更更好好的的临床床效果效果.肿瘤血管生成抑制剂的临床应用到目前为止,39肿瘤瘤细胞在靶器官的附着及生胞在靶器官的附着及生长是是肿瘤侵瘤侵袭转移全移全过程的限速步程的限速步骤肿瘤细胞在靶器官的附着及生长40Aguirre-GhisoJA.NatRevCancer2007肿瘤细胞在靶器官的休眠肿瘤细胞在靶器官的休眠Aguirre-GhisoJA.NatRevCanc41Metastasis-associated genes肿瘤转移相关基因Metastasis-associatedgenes肿瘤转42CancerBiolTher2005CancerBiolTher200543Metastasis suppressor genes suppress metastasis multiple steps in the processHORAKCE.APMIS 2008KISS1Kai1MKK4/7 Nm23-H1Metastasissuppressorgenessu44NM23-H1与与肿瘤瘤转移移负相关：负相关：黑色素瘤，肺癌，乳腺癌，卵巢癌，肝癌，前列腺黑色素瘤，肺癌，乳腺癌，卵巢癌，肝癌，前列腺癌，结肠癌？，上尿道癌，喉癌，等。癌，结肠癌？，上尿道癌，喉癌，等。正相关：正相关：淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，白血病，胰腺癌。淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，白血病，胰腺癌。无关：无关：直肠癌，鼻咽癌，等。直肠癌，鼻咽癌，等。NM23-H1与肿瘤转移负相关：45Newconceptoforgan-specificmetastasis“pre-metastatic nicheNewconceptoforgan-specific46“Seed and Soil theory By Paget S.The distribution of secondary growth in cancer of the breastLancet,1889Seed:tumor cell with metastatic potentialSoil:microenviroment“SeedandSoiltheory47肿瘤的转移与侵袭课件48Kaplan,CancerRes2007Pre-metastaticNicheKaplan,CancerRes2007Pre-met49Premetastatic niche conditioningBidard FC.Cancer Metastasis Rev(2008)Premetastaticnicheconditioni50肿瘤骨转移肿瘤骨转移(1)骨骨组织是体内第三个最易是体内第三个最易发生生肿瘤瘤转移移的器官，的器官，仅次于肺和肝。次于肺和肝。最易最易发生骨生骨转移的移的肿瘤包括：瘤包括：乳腺，肺，前列腺，甲状腺，乳腺，肺，前列腺，甲状腺，肾等等 多多发性骨髓瘤性骨髓瘤 癌比肉瘤更易癌比肉瘤更易发生骨生骨转移移 中中轴骨脊柱，骨盆，肋骨等比末骨脊柱，骨盆，肋骨等比末端骨更易端骨更易发生骨生骨转移移疼痛，病理性骨折及高疼痛，病理性骨折及高钙血症是骨血症是骨转移移主要主要临床表床表现，也是病人主要，也是病人主要临床并床并发症症肿瘤骨转移(1)骨组织是体内第三个最易发生肿瘤转移的器官，仅51肿瘤骨转移概况肿瘤骨转移概况2具有成骨性具有成骨性转移，溶骨性破骨性移，溶骨性破骨性转移及混合移及混合性三种形式性三种形式乳腺癌以溶骨性乳腺癌以溶骨性转移移为主，因此主，因此临床病理性骨折床病理性骨折多多见前列腺癌以成骨性前列腺癌以成骨性转移移为主，主，临床病理性骨折床病理性骨折25肺癌以溶骨性肺癌以溶骨性转移移为主，但由于生存期短，主，但由于生存期短，临床床病理性骨折相病理性骨折相对少少见肿瘤骨转移概况2具有成骨性转移，溶骨性破骨性转移及混52骨转移的临床并发症骨转移的临床并发症骨髓被破坏而引起的骨髓被破坏而引起的贫血和易感染血和易感染骨增生造成的疼痛，病理性骨折，脊髓骨增生造成的疼痛，病理性骨折，脊髓压迫及迫及瘫痪骨转移的临床并发症骨髓被破坏而引起的贫血和易感染53肿瘤的转移与侵袭课件54双膦酸盐对骨转移的治疗作用可附着在骨羟基磷灰石结晶表面，取代骨基质的焦膦酸盐，抑制破骨细胞诱导的骨吸收抑制破骨细胞生成前体破骨细胞抑制破骨细胞活化未成熟成熟直接抑制破骨细胞活性抑制肿瘤细胞对骨基质的黏附与侵袭抑制肿瘤细胞增殖，促进凋亡双膦酸盐对骨转移的治疗作用可附着在骨羟基磷灰石结晶表面，取代55大肠癌转移约1/4 病人初次就病人初次就诊时已有肝已有肝转移移有无肝有无肝转移决定病人生存期移决定病人生存期不能及不能及时治治疗,肝肝转移病人平均移病人平均5个月内死亡个月内死亡,没有没有5年生存者年生存者.即使只有即使只有单个个转移灶移灶,也能决定病人的生存也能决定病人的生存大肠癌转移约1/4病人初次就诊时已有肝转移56结直肠癌肝转移临床治疗的进步外科手外科手术切除肝切除肝转移灶移灶:已成已成为标准治准治疗手段手段5年生存率达到年生存率达到25-40%,OS 30-40个月个月Memorial SloanKettering Cancer Center报告年以告年以上生存者上生存者为Tomlinson JS,et al.J Clin Oncol 2007;25:4575.Unresectable to resectable新的化新的化疗及生物治及生物治疗方法方法中位中位总生存生存(median overall survival):20 个月个月Targeting TGF-b b signaling in liver metastasis of colon cancer.B.Zhang et al.,Cancer Lett.(2009)结直肠癌肝转移临床治疗的进步外科手术切除肝转移灶:57早期早期转移癌的移癌的检测及及临床床预后判断后判断Early detection of metastasis and pridiction of prognosis早期转移癌的检测及临床预后判断Earlydetect58前哨淋巴结活检前哨淋巴结活检59骨髓穿刺活检骨髓穿刺活检60利用芯片技术进行利用芯片技术进行转移癌表达谱研究转移癌表达谱研究利用芯片技术进行转移癌表达谱研究61转移是肿瘤进展过程中转移是肿瘤进展过程中的早期事件的早期事件 microarrayandCGHstudiesBacacM.Annu.Rev.Pathol.Mech.Dis.2008转移是肿瘤进展过程中BacacM.Annu.Rev.62器官特异性器官特异性转移移 目前至少已目前至少已经在在乳腺癌中乳腺癌中发现,转移移到肺到肺,骨骨,脑等器官的等器官的肿瘤瘤细胞其基因表达胞其基因表达谱有明有明显区区别,其中其中某些基因可能在某些基因可能在肿瘤瘤细胞向哪个器官胞向哪个器官转移移时起决定作用起决定作用.HorakC,CancerCell(2005)器官特异性转移目前至少已经在乳腺癌中发现,转移到肺,63转移癌的移癌的临床治床治疗经典典手手术切除切除肺肺转移移:骨肉瘤骨肉瘤,大大肠癌癌,肾癌癌 脑转移移:非小非小细胞肺癌胞肺癌,乳腺癌乳腺癌,黑色素瘤黑色素瘤肝肝转移移:大大肠癌癌 放射治放射治疗化化疗转移癌的临床治疗经典手术切除64转移癌的移癌的临床治床治疗新方法新方法靶向治靶向治疗生物治生物治疗免疫治免疫治疗基因治基因治疗综合治疗，个性化治疗是方向综合治疗，个性化治疗是方向转移癌的临床治疗新方法靶向治疗65Stage-specific targeting of the metastatic microenvironmentpre-metastaticmicrometastaticmacrometastaticPsaila B.Nat Rev cancer 2009Stage-specifictargetingofth66谢谢67