线粒体与帕金森病课件

线粒体与帕金森病线粒体与帕金森病主讲：主讲：线粒体与帕金森病主讲：1 帕金森病（帕金森病（Parkinsons disease，PD）又称）又称震颤震颤麻痹麻痹、巴金森氏症或柏金逊症，多在、巴金森氏症或柏金逊症，多在60岁以后发病。岁以后发病。什么是帕金森病？什么是帕金森病？是老年人中第四位最常见的神经变性疾病，在是老年人中第四位最常见的神经变性疾病，在 65岁岁人群中，人群中，1%患有此病；在患有此病；在40岁人群中则为岁人群中则为0.4%.本病也可在儿童期或青春期发病。本病也可在儿童期或青春期发病。帕金森病（Parkinsons disease，PD）2帕金森病的研究历史帕金森病的研究历史 1817年英国医师年英国医师James Parkinson 首次报道了首次报道了“震颤麻痹震颤麻痹”并未将帕金森病与其他以并未将帕金森病与其他以“震颤震颤”和和“麻痹麻痹”为主要临床特征的疾病区分开来为主要临床特征的疾病区分开来 1868年年Jean Martin Charcot 提出将该病更名为提出将该病更名为“帕金森病帕金森病”补充了一项重要体征补充了一项重要体征“肌强直肌强直”，并明确提出该病为一个独立的疾病，并明确提出该病为一个独立的疾病 1913年，年，Lewy等发现帕金森病患者脑内有嗜酸性等发现帕金森病患者脑内有嗜酸性包涵体包涵体(Lewy body)。1919年证实其病理损害主要在年证实其病理损害主要在黑质黑质。帕金森病的研究历史 1817年英国医师James Park3 1957年，年，Carlsson等制作出动物帕金森病模型，并等制作出动物帕金森病模型，并明确了帕金森病患者主要是由于明确了帕金森病患者主要是由于多巴胺多巴胺(DA)神经递质神经递质所所起的作用。起的作用。1960年，年，Birkmayer和和Hornykiewicz等发现帕金森病等发现帕金森病患者脑中纹状体和黑质的患者脑中纹状体和黑质的DA含量大幅度减少，试用含量大幅度减少，试用DA的前体左旋多巴作为外源性补充纹状体的前体左旋多巴作为外源性补充纹状体DA含量而取得成含量而取得成功，由此引出功，由此引出多巴替代疗法多巴替代疗法。1967年，年，Cotzias等以口服大量左旋多巴治疗帕金森等以口服大量左旋多巴治疗帕金森病获得明显临床疗效。其后研制出多种病获得明显临床疗效。其后研制出多种DA受体激动剂等受体激动剂等和多巴脱羧酶抑制剂与和多巴脱羧酶抑制剂与L旋多巴复方制剂。旋多巴复方制剂。80年代，人们应用单胺氧化酶年代，人们应用单胺氧化酶B(MAOB)抑制剂来抑制剂来阻止细胞内氧化应激过度，以达到细胞保护作用。阻止细胞内氧化应激过度，以达到细胞保护作用。近来又研制出儿茶酚胺氧位甲基转移酶近来又研制出儿茶酚胺氧位甲基转移酶(COMT)抑制剂抑制剂等药物，以求延缓等药物，以求延缓DA的降解而加强多巴的疗效。的降解而加强多巴的疗效。1957年，Carlsson等制作出动物帕金森病模型，4帕金森病的主要表现帕金森病的主要表现静止性震颤静止性震颤肌强直肌强直运动迟缓运动迟缓姿势和步态姿势和步态异常异常帕金森病的主要表现静止性震颤肌强直运动迟缓姿势和步态异常5帕金森病的发病机制帕金森病的发病机制尚不清楚尚不清楚线粒体功能障碍线粒体功能障碍中脑黑质致密中脑黑质致密部多巴胺神经部多巴胺神经元选择性变性元选择性变性死亡、纹状体死亡、纹状体多巴胺减少多巴胺减少帕金森病帕金森病发病机制发病机制是什么导致了线粒是什么导致了线粒体功能的障碍呢？体功能的障碍呢？线粒体功能障碍为线粒体功能障碍为什么会导致黑质细什么会导致黑质细胞的死亡呢胞的死亡呢?线粒体功能障碍线粒体功能障碍帕金森病的发病机制尚不清楚线粒体功能障碍中脑黑质致密部多巴胺6PD患者线粒体功能异常的原因患者线粒体功能异常的原因 遗传因素遗传因素决定线粒体酶复合体的基因发生突变决定线粒体酶复合体的基因发生突变复合体复合体活性活性线粒体功能障碍线粒体功能障碍 内外环境因素内外环境因素1 1、毒物毒物 如百枯草、某些杀虫剂、如百枯草、某些杀虫剂、DHBT-1DHBT-1等等复合体复合体活性活性线粒体功能障碍线粒体功能障碍2 2、衰老及氧化应激衰老及氧化应激 衰老衰老黑质黑质-纹状体通路上的氧化纹状体通路上的氧化应激应激自由基和活性离子自由基和活性离子损害损害mtDNAmtDNA复合体复合体活性活性线粒体功能障碍线粒体功能障碍线粒体线粒体呼吸链呼吸链PD患者线粒体功能异常的原因 遗传因素 内外环境因素线粒7mtDNA易发生突变易发生突变酶复合体酶复合体 呼吸链中最大的复合体呼吸链中最大的复合体 含有含有7个由个由mtDNA编码的亚单位编码的亚单位 mtDNA缺乏有效的修复系统及组蛋白的保护，缺乏有效的修复系统及组蛋白的保护，加之加之mtDNA位于线粒体的内膜，很容易受自由基侵害而位于线粒体的内膜，很容易受自由基侵害而发生突变发生突变 线粒体编码基因排列紧凑、无间隔区且部分区域存在重线粒体编码基因排列紧凑、无间隔区且部分区域存在重叠，因此，任何突变都会累及到基因组中的重要功能区域叠，因此，任何突变都会累及到基因组中的重要功能区域膜结构和功能受到损害，活性膜结构和功能受到损害，活性mtDNA易发生突变酶复合体 呼吸链中最大的复合体 含8广泛研究发现广泛研究发现PD患者多存在线粒体呼吸链复合酶活性的降低。患者多存在线粒体呼吸链复合酶活性的降低。线粒体呼吸链（主、次）线粒体呼吸链（主、次）广泛研究发现PD患者多存在线粒体呼吸链复合酶活性的降低。线粒9线粒体功能障碍导致线粒体功能障碍导致黑质细胞死亡的机制黑质细胞死亡的机制能量衰竭能量衰竭只有当机体产生足够的能量，细胞才能维持正常的代谢只有当机体产生足够的能量，细胞才能维持正常的代谢线线粒粒体体功功能能障障碍碍ATPATP合成合成障碍障碍糖酵解糖酵解酸中毒酸中毒细胞内外细胞内外离子失衡离子失衡NaNa+、ClCl内流内流细细胞胞水水肿肿CaCa2+2+-ATPase-ATPase功能丧失功能丧失CaCa2+2+内流内流黑黑质质细细胞胞死死亡亡线粒体功能障碍导致黑质细胞死亡的机制能量衰竭线粒体ATP糖10酶复合体酶复合体异常异常自由基自由基mtDNA能量合能量合成障碍成障碍细胞膜和细胞膜和溶酶体膜溶酶体膜细胞死亡细胞死亡损损害害损害损害 氧化应激增加氧化应激增加线粒体呼吸链是体内产生自由基的主要场所，呼吸链线粒体呼吸链是体内产生自由基的主要场所，呼吸链中任何部位受到抑制都会使自由基生成增多中任何部位受到抑制都会使自由基生成增多酶复合体异常自由基mtDNA能量合成障碍细胞膜和溶酶体膜11 细胞凋亡细胞凋亡尽管尽管PDPD患者黑质细胞死亡的确切机制尚不清楚，但患者黑质细胞死亡的确切机制尚不清楚，但越来越多的证据表明越来越多的证据表明PDPD患者存在黑质细胞的凋亡。患者存在黑质细胞的凋亡。大量研究发现线粒体呼吸链抑制剂（如：大量研究发现线粒体呼吸链抑制剂（如：MPP+）可以导致黑质细胞的凋亡可以导致黑质细胞的凋亡 PD患者黑质细胞中线粒体功能障碍可能会引患者黑质细胞中线粒体功能障碍可能会引起黑质细胞的凋亡起黑质细胞的凋亡 细胞凋亡 大量研究发现线粒体呼吸链抑制剂（如：MPP+12总总 结结 遗传因素遗传因素 内外环境因素内外环境因素线粒体线粒体功能障碍功能障碍 能量衰竭能量衰竭 氧化应激增加氧化应激增加 细胞凋亡细胞凋亡黑质细黑质细胞死亡胞死亡帕金帕金森病森病总 结 遗传因素线粒体 能量衰竭黑质细胞死亡13Thanks!Thanks!Thanks!1415写在最后写在最后成功的基础在于好的学习习惯成功的基础在于好的学习习惯The foundation of success lies in good habits15写在最后成功的基础在于好的学习习惯谢谢聆听 学习就是为了达到一定目的而努力去干,是为一个目标去战胜各种困难的过程,这个过程会充满压力、痛苦和挫折Learning Is To Achieve A Certain Goal And Work Hard,Is A Process To Overcome Various Difficulties For A Goal谢谢聆听Learning Is To Achieve A C16