核苷类药物抗乙肝病毒转换治疗策略课件

1演讲内容演讲内容为什么要换药？为什么要换药？应换什么药物？应换什么药物？什么时间换药？什么时间换药？1演讲内容为什么要换药？应换什么药物？什么时间换药？12演讲内容演讲内容为什么要换药？为什么要换药？应换什么药物？应换什么药物？什么时间换药？什么时间换药？2演讲内容为什么要换药？应换什么药物？什么时间换药？23我们是否遵循了优选的策略？我们是否遵循了优选的策略？3我们是否遵循了优选的策略？3n2009 AASLD 2009 AASLD 指南指南q由由于于长长期期使使用用中中的的高高耐耐药药发发生生率率，不不主主张张优优先先考考虑虑拉拉米米夫夫定定和和替替比比夫定，除非打算短期使用夫定，除非打算短期使用q推荐将推荐将聚乙二醇干扰素、恩替卡韦和替诺福韦聚乙二醇干扰素、恩替卡韦和替诺福韦作为一线抗病毒药物作为一线抗病毒药物n2009 EASL2009 EASL指南指南qETVETV和和TDFTDF由由于于其其是是强强效效病病毒毒抑抑制制剂剂，且且对对耐耐药药突突变变具具有有高高基基因因屏屏障障，因此可以用于一线抗病毒单药治疗方案因此可以用于一线抗病毒单药治疗方案qADVADV更更贵贵，抗抗病病毒毒效效果果差差，耐耐药药率率高高；LdTLdT强强效效抑抑制制病病毒毒，但但是是低低耐耐药药基基因因屏屏障障，耐耐药药发发生生率率高高；LAMLAM价价廉廉，但但是是单单药药治治疗疗有有很很高高的的耐耐药药发生率发生率q具具有有最最理理想想耐耐药药数数据据的的最最强强效效抑抑制制病病毒毒作作用用的的药药物物，即即TDFTDF和和ETVETV应应作为一线抗病毒药物使用作为一线抗病毒药物使用我们是否遵循了一线选药的原则？我们是否遵循了一线选药的原则？2009 AASLD 指南我们是否遵循了一线选药的原则？45为什么要换药？为什么要换药？n初治选择了高耐药或低效核苷类药物初治选择了高耐药或低效核苷类药物n某些核苷类药物的负面效果逐渐显现某些核苷类药物的负面效果逐渐显现n其他因素推动调整方案其他因素推动调整方案5为什么要换药？初治选择了高耐药或低效核苷类药物56为什么要换药？为什么要换药？n初治选择了高耐药或低效核苷类药物初治选择了高耐药或低效核苷类药物n某些核苷类药物的负面效果逐渐显现某些核苷类药物的负面效果逐渐显现n其他因素推动调整方案其他因素推动调整方案6为什么要换药？初治选择了高耐药或低效核苷类药物67初治选择了高耐药或低效核苷类药物初治选择了高耐药或低效核苷类药物nLAMLAM是第一个上市的抗乙肝病毒核苷类药物，迄今是第一个上市的抗乙肝病毒核苷类药物，迄今仍然有大量慢性乙型肝炎患者仍然有大量慢性乙型肝炎患者使用着使用着LAMLAM，中国仍，中国仍然有大量患者然有大量患者继续初始使用继续初始使用LAMLAM，而欧美和日本肝，而欧美和日本肝病学会指南均把病学会指南均把LAMLAM和和ADVADV确定为非一线药物。确定为非一线药物。n中国现状与发达国家有同亦有别：中国现状与发达国家有同亦有别：q相同：相同：n在没有抑制病毒更强、耐药率更低的药物时使用拉米夫定在没有抑制病毒更强、耐药率更低的药物时使用拉米夫定q区别：区别：n地区发展不平衡，经济条件决定了必须继续首选拉米夫定地区发展不平衡，经济条件决定了必须继续首选拉米夫定n患者不知晓，医生主导下单用患者不知晓，医生主导下单用LMVLMV或或ADVADVn很多地区初始联合使用很多地区初始联合使用LAMLAM和和ADVADV7初治选择了高耐药或低效核苷类药物LAM是第一个上市的抗乙肝78为什么要换药？为什么要换药？n初治选择了高耐药或低效核苷类药物初治选择了高耐药或低效核苷类药物n某些核苷类药物的负面效果逐渐显现某些核苷类药物的负面效果逐渐显现n其他因素推动调整方案其他因素推动调整方案8为什么要换药？初治选择了高耐药或低效核苷类药物89n某些核苷类药物治疗后某些核苷类药物治疗后应答不佳应答不佳的比例较高的比例较高n某些核苷类药物治疗后耐药发生的比例较高某些核苷类药物治疗后耐药发生的比例较高某些核苷类药物的负面效果逐渐显现某些核苷类药物的负面效果逐渐显现9某些核苷类药物治疗后应答不佳的比例较高某些核苷类药物的负面910治疗治疗4848周病毒学应答不佳率很高周病毒学应答不佳率很高Lampertico P.Journal of Hepatology,2009(50):644-64710治疗48周病毒学应答不佳率很高Lampertico P.10112424周周HBV DNA3logHBV DNA3log，2 2年耐药率依然较高年耐药率依然较高治疗治疗2424周时血清周时血清 HBV DNA HBV DNA 水平水平HBeAg(+)HBeAg(+)HBeAg(-)HBeAg(-)203 146 57 63 83 79 115 175 178 157 18 20 16 24 10 23 n=发生耐药的患者比例（发生耐药的患者比例（%）4252930212206092441455650560102030405060704 4替比夫定拉米夫定Lai CL,et al.57th Annual Meeting of AASLD，2006;Abstract 91.1124周HBV DNA3log，2年耐药率依然较高治疗21112早期应答不佳后续耐药危险很高早期应答不佳后续耐药危险很高Yun-Fan Liao:Antiviral Therapy.2009;14:13-22 12早期应答不佳后续耐药危险很高Yun-Fan Liao:A1213YunFanLiawReviewAntiviralTherapy.2009 “研究表明，核苷类药物治疗早期应答不佳者，存在潜在的耐药危险，需要在治疗过程中调整治疗方案，这对那些由于经济因素初治患者广泛选择拉米夫定的国家（或地区）来说尤其应如此。”应答不佳者应在治疗中调整治疗方案应答不佳者应在治疗中调整治疗方案Yun-Fan Liao:Antiviral Therapy.2009;14:13-22 13Yun Fan Liaw “研究表明，核苷类药物治1314n某些核苷类药物治疗后应答不佳的比例较高某些核苷类药物治疗后应答不佳的比例较高n某些核苷类药物治疗后某些核苷类药物治疗后耐药发生耐药发生的比例较高的比例较高某些核苷类药物的负面效果显现某些核苷类药物的负面效果显现14某些核苷类药物治疗后应答不佳的比例较高某些核苷类药物的负14151.Locarnini S.Hepatol Int.2008;2:147-51.2.Lai CL,et al.N Engl J Med,2007;357:2576-8;3.Liaw YF,et al.Gastroenterology 1.Locarnini S.Hepatol Int.2008;2:147-51.2.Lai CL,et al.N Engl J Med,2007;357:2576-8;3.Liaw YF,et al.Gastroenterology 2009;136:486-95.4.Snow-LVDpart A,et al.AASLD Oct 31Nov 4,2008,San Francisco,USA.Oral Presentation 977 Hepatology 2009;136:486-95.4.Snow-LVDpart A,et al.AASLD Oct 31Nov 4,2008,San Francisco,USA.Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A.5.D.J.Tenney,et al 2008;48:745A.5.D.J.Tenney,et al 恩替卡韦恩替卡韦 MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract#20.6.Tenney et al.EASL April 2226,2009,Copenhagen,Denmark,Oral Presentation 1761.EASL 2009 annual meeting Abstract#20.6.Tenney et al.EASL April 2226,2009,Copenhagen,Denmark,Oral Presentation 1761.LAM1ETV*5 5LdT2,3ADV1TDF4 第72周时HBV DNA 400 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。5,6*耐药的累积概率;初治HBeAg(+);初治 HBeAg(-);N/A 无法获得第第3年年1.2%55%11%第第4年年1.2%71%18%第第2年年1%0%46%3%25%第第1年年1%0%23%0%5%第第5年年80%29%1.2%第第6年年 1.2%用药用药5 5年后年后80%80%的极高耐药率令人担忧的极高耐药率令人担忧151.Locarnini S.Hepatol Int.15耐药可抵消抗病毒治疗的长期获益耐药可抵消抗病毒治疗的长期获益1613%13%0 6 12 18 24 30 360 6 12 18 24 30 36月月安慰剂安慰剂(n=215)YMDD变异变异(n=209)49%野生株野生株(n=221)耐药可抵消抗病毒治疗的长期获益1613%0 61617耐药负担不仅仅是经济负担耐药负担不仅仅是经济负担 缪晓辉 中国实用内科杂志 2011,31(6):424-426 17耐药负担不仅仅是经济负担 缪晓辉 中国实用内科杂志 201718耐药负担不仅仅是经济负担耐药负担不仅仅是经济负担治疗相关的交通、误工、误餐等其他费用多次或反复出现病毒学或生化学反弹，可导致疾病进展耐药患者产生的心理负担增加，超过病情长期稳定者除直接经济成本除直接经济成本以外的经济负担以外的经济负担疾病进展疾病进展心理负担心理负担48.缪晓辉 中国实用内科杂志 2011,31(6):424-426 缪晓辉 中国实用内科杂志 2011,31(6):424-426 18耐药负担不仅仅是经济负担治疗相关的交通、误工、误餐等其他1819为什么要换药？为什么要换药？n初治选择了高耐药或低效核苷类药物初治选择了高耐药或低效核苷类药物n某些核苷类药物的负面效果逐渐显现某些核苷类药物的负面效果逐渐显现n其他因素推动调整方案其他因素推动调整方案19为什么要换药？初治选择了高耐药或低效核苷类药物1920其他因素推动调整方案其他因素推动调整方案n中国中国慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南解读和宣传带来的效果解读和宣传带来的效果n中国各地区医保政策发生了变化中国各地区医保政策发生了变化n关关键键因因素素：在在具具有有高高效效、低低耐耐药药抗抗病病毒毒药药物物存存在在的的前前提提下下，LAMLAM等等高高耐耐药药率率核核苷苷类类药药物物给给后后续续治治疗疗带带来来很很多多困困难难，病病人获益逐年减少，很难实现抗病毒治疗的最终目标人获益逐年减少，很难实现抗病毒治疗的最终目标!n患患者者对对药药物物的的了了解解和和对对耐耐药药的的担担忧忧，希希望望接接受受更更合合适适自自己己的治疗方案的治疗方案20其他因素推动调整方案中国慢性乙型肝炎防治指南解读和宣2021演讲内容演讲内容为什么要换药？为什么要换药？应换什么药物？应换什么药物？什么时间换药？什么时间换药？21演讲内容为什么要换药？应换什么药物？什么时间换药？2122各种核苷类药物可以互换吗？各种核苷类药物可以互换吗？n低耐药和高耐药核苷类药物低耐药和高耐药核苷类药物互换互换？n核苷类和核苷酸类互换？核苷类和核苷酸类互换？nOr，随意互换？，随意互换？22各种核苷类药物可以互换吗？低耐药和高耐药核苷类药物互换？2223ETV治疗有效者转换为治疗有效者转换为LAM？James Fungus,et al:Hepatology.2011;53:1148-115323ETV治疗有效者转换为LAM？James Fungus,2324研究背景研究背景James Fungus,et al:Hepatology.2011;53:1148-1153n早期获得理想的病毒抑制可以降低耐药变异的危险早期获得理想的病毒抑制可以降低耐药变异的危险nETVETV强强效效低低耐耐药药，理理论论上上，一一旦旦获获得得病病毒毒抑抑制制，转转换换为为相相对弱效的对弱效的LAMLAM当可维持疗效当可维持疗效n由由于于慢慢性性乙乙型型肝肝炎炎需需要要长长期期治治疗疗，从从经经济济学学角角度度考考虑虑，“先强效后弱效先强效后弱效”是一种选择是一种选择24研究背景James Fungus,et al:Hepa2425试验设计：试验设计：病人流向病人流向James Fungus,et al:Hepatology.2011;53:1148-1153试验设计：试验设计：病人特征病人特征转转换换治治疗疗后后4 4、1212、2424、4848、7272、9696周周分分别别检检测测HBV HBV DNADNA和和生化指标生化指标参数参数ETV n=25ETV n=25LAM n=25LAM n=25年龄年龄49(23-56)49(23-56)50(22-62)50(22-62)性别性别(男性男性%)%)20(80%)20(80%)16(64%)16(64%)肝硬化肝硬化3(12%)3(12%)1(4%)1(4%)HBeAg+HBeAg+5(20%)5(20%)4(16%)4(16%)SBSB（umol/Lumol/L）9(2-46)9(2-46)10(7-16)10(7-16)ALT(U/L)ALT(U/L)27(12-45)27(12-45)22(13-38)22(13-38)Alb(g/L)Alb(g/L)45(40-48)45(40-48)46(42-49)46(42-49)PLT(10PLT(109 9/L)/L)187(101-466)187(101-466)193(54-256)193(54-256)HBV DNAHBV DNA(cps/ml)(cps/ml)6060606M6MALTALT正常正常&HBV DNA&HBV DNA不可测不可测1 1：1 1随机随机继续继续ETV 0.5mg/dETV 0.5mg/d治疗治疗(n=25)(n=25)换为换为LAM LAM 100mg/d100mg/d(n=25)(n=25)无反跳无反跳继续继续ETVETV治疗治疗（n=25n=25）无反跳无反跳反跳反跳继续继续LAMLAM治疗治疗（n=19n=19）继续继续LAMLAM治疗治疗（n=1n=1）换换ETVETV（n=4n=4）加加ADVADV（n=1)n=1)25试验设计：病人流向James Fungus,et al:2526结果出乎意料结果出乎意料James Fungus,et al:Hepatology.2011;53:1148-1153nETV-ETVETV-ETV组在所有观察时间段维持疗效，未发生耐药变异组在所有观察时间段维持疗效，未发生耐药变异nETV-LAMETV-LAM组组在在12-9612-96周周之之间间，有有6 6例例（6/25,34%6/25,34%）发发生生了了病病毒反弹，毒反弹，HBV DNAHBV DNA水平大于最低检测限水平大于最低检测限nETV-LAMETV-LAM组组发发生生病病毒毒反反弹弹的的6 6例例中中,有有3 3例例检检出出耐耐LAMLAM突突变变位位点，点，2 2例为例为M204I,1M204I,1例为例为M204VM204Vn结论：对结论：对ETVETV的早期理想应答者转换为的早期理想应答者转换为LAMLAM并不并不 能减轻经济负担能减轻经济负担再转换为恩替卡韦？再转换为恩替卡韦？26结果出乎意料James Fungus,et al:He2627耐耐LAMLAM之后换之后换ETVETV累积耐药变异率高达累积耐药变异率高达51%51%耐药发生率（耐药发生率（%）4301651%！DJ.Tenney,et al.APASL 2008 abstract PL02Colonno,et al AASLD 200627耐LAM之后换ETV累积耐药变异率高达51%耐药发生率（2728LAM应答不佳者转换为应答不佳者转换为LdT？Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al:Liver Int.2011:667-675全球随机、双盲、多中心研究，全球随机、双盲、多中心研究，中国有多家医院参与中国有多家医院参与28LAM应答不佳者转换为LdT？Rifeat Safadi2829研究背景研究背景nLdTLdT的的期期临临床床研研究究结结果果显显示示了了其其比比LAMLAM更更强强的的抗抗乙肝病毒效果和更低的耐药发生率乙肝病毒效果和更低的耐药发生率n本本研研究究为为bb研研究究，观观察察LAMLAM治治疗疗后后HBV HBV DNADNA仍仍在在可可检测水平检测水平的患者转换为的患者转换为LdTLdT后的疗效后的疗效Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al:Liver Int.2011:667-67529研究背景LdT的期临床研究结果显示了其比LAM更强的抗2930研究设计研究设计Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al:Liver Int.2011:667-675LAM 100mg/dLAM 100mg/d治疗治疗3-123-12月月继续继续LAM 100mg/dLAM 100mg/d基线基线随机（随机（1 1：1 1）换换LdT 600mg/dLdT 600mg/d2424周周初始分析初始分析5252周周分析分析N=122N=122N=124N=12430研究设计Rifeat Safadi,Qing Xie.,3031研究结果研究结果Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al:Liver Int.2011:667-67524W52WLdT N=122LAMN=124P值值LdTN=122LAMN=124P值值HBVDNA（log10cps/ml)(SE)3.8(0.19)5.1(0.26)0.0014.2(0.25)5.9(0.30)0.001HBV DNA不可测不可测,n/N(%)49/121(40)39/124(31)0.09756/121(46)38/124(31)0.005HBV DNA下降值下降值(log10cps/ml)(SE)-1.9(0.18)-0.9(0.27)0.001-1.5(0.28)-0.1(0.31)0.001HBeAg消失消失 n/N(%)8/81(10)7/81(9)0.56915/81(19)11/84(14)0.277HBeAg 血清转换血清转换 n/N(%)8/81(10)6/81(7)0.36412/81(15)8/84(10)0.095ALT复常复常 n/N(%)26/53(49)36/53(68)0.06732/53(60)27/53(51)0.001治疗失败治疗失败n/N(%)-6/122(5)25/124(20)0.00131研究结果Rifeat Safadi,Qing Xie.,3132研究结果研究结果Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al:Liver Int.2011:667-67524W52WLdT N=122LAMN=124P值值LdTN=122LAMN=124P值值HBVDNA（log10cps/ml)(SE)3.8(0.19)5.1(0.26)0.0014.2(0.25)5.9(0.30)0.001HBV DNA不可测不可测,n/N(%)49/121(40)39/124(31)0.09756/121(46)38/124(31)0.005HBV DNA下降值下降值(log10cps/ml)(SE)-1.9(0.18)-0.9(0.27)0.001-1.5(0.28)-0.1(0.31)0.001HBeAg消失消失 n/N(%)8/81(10)7/81(9)0.56915/81(19)11/84(14)0.277HBeAg 血清转换血清转换 n/N(%)8/81(10)6/81(7)0.36412/81(15)8/84(10)0.095ALT复常复常 n/N(%)26/53(49)36/53(68)0.06732/53(60)27/53(51)0.001治疗失败治疗失败n/N(%)-6/122(5)25/124(20)0.00132研究结果Rifeat Safadi,Qing Xie.,3233研究结果研究结果Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al:Liver Int.2011:667-67524W52WLdT N=122LAMN=124P值值LdTN=122LAMN=124P值值HBVDNA（log10cps/ml)(SE)3.8(0.19)5.1(0.26)0.0014.2(0.25)5.9(0.30)0.001HBV DNA不可测不可测,n/N(%)49/121(40)39/124(31)0.09756/121(46)38/124(31)0.005HBV DNA下降值下降值(log10cps/ml)(SE)-1.9(0.18)-0.9(0.27)0.001-1.5(0.28)-0.1(0.31)0.001HBeAg消失消失 n/N(%)8/81(10)7/81(9)0.56915/81(19)11/84(14)0.277HBeAg 血清转换血清转换 n/N(%)8/81(10)6/81(7)0.36412/81(15)8/84(10)0.095ALT复常复常 n/N(%)26/53(49)36/53(68)0.06732/53(60)27/53(51)0.001治疗失败治疗失败n/N(%)-6/122(5)25/124(20)0.00133研究结果Rifeat Safadi,Qing Xie.,3334研究结果研究结果Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al:Liver Int.2011:667-675n转换组转换组HBV DNAHBV DNA不可测率为不可测率为46%46%，继续，继续LAMLAM组为组为31%31%n治治疗疗5252周周时时总总治治疗疗失失败败率率，转转换换LdTLdT组组为为5%5%，继继续续LAMLAM组为组为20%20%nLdTLdT组组发发生生治治疗疗失失败败的的病病例例均均是是使使用用LAMLAM超超过过2424周周的患者的患者n治疗失败的原因与治疗失败的原因与“基线基线”耐药耐药有关有关(5/6,83%)(5/6,83%)34研究结果Rifeat Safadi,Qing Xie.,3435拉米夫定拉米夫定阿德福韦阿德福韦V84M/S85AA181V/TV214A/Q215SN236T恩替卡韦恩替卡韦S202IM250V替比夫定替比夫定恩曲他滨恩曲他滨M204V/IL180MAdapted from:Locarnini S.Monothematic Conference,Istanbul,Turkey,October 2005Yuen M-F&Lai C-L.Expert Rev Anti Infect Ther 2005;3:489494Adapted from:Locarnini S,et al.Antivir Ther 2004;9:679693T184G/SLAM和和Ldt有一个共同耐药位点有一个共同耐药位点35拉米夫定阿德福韦V84M/S85AA181V/TV2143536结结 论论Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al:Liver Int.2011:667-675nLAMLAM治治疗疗应应答答不不佳佳者者，在在2424周周前前转转换换为为LdTLdT可可能能改改善患者的结局善患者的结局nLdTLdT与与LAMLAM单单药药序序贯贯治治疗疗的的作作用用有有限限，其其他他联联合合治治疗措施可能是理想选择疗措施可能是理想选择36结 论Rifeat Safadi,Qing Xie.,3637LAMrADVrETV vs LAM+ADVNae-Yun Heoet al.J Hepatology 2010,53:449-454nN=91(LAMrN=91(LAMr换用换用ADVADV后出现后出现ADVr)ADVr)nLAM+ADV:41LAM+ADV:41例例nETV(1.0mg/d)ETV(1.0mg/d)：5050例例n治疗时间：治疗时间：1212月月nHBV DNAHBV DNA检测：检测：PCR(Abbott)(LLQPCR(Abbott)(LLQ：15 IU/ml)15 IU/ml)37LAMrADVrETV vs LAM+ADVNae-3738HBV DNA Reduction(log10 cp/ml)Months of TreatmentLAM+ADV（n=41）ETV（n=50）P0.01-1.491.78-3.472.13两次单药序贯治疗效果远低于初治两次单药序贯治疗效果远低于初治Nae-Yun Heoet al.J Hepatology 2010,53:449-45438HBV DNA Reduction(log10 cp/3839LAM+ADVN=41ETV N=50P值HBV DNA下降M6-1.261.48-3.082.160.01M12-1.491.78-3.472.130.01M6时无病毒学应答21(51.2%)8(16.0%)0.01M6病毒学应答完全应答3(7.3%)7(14.0%)0.01部分应答3(7.3%)18(36.0%)M12病毒学应答完全应答5(12.2%)11(22.0%)0.01部分应答3(7.3%)21(42.0%)M12 ALT正常17(41.5%)29(58.0%)0.12M12 HBeAg消失5/34(14.7%)13/40(32.5%)0.08两次单药序贯治疗效果远低于初治两次单药序贯治疗效果远低于初治39LAM+ADVETV P值HBV DNA下降M6-1.23940不主张耐药后的单药序贯治疗不主张耐药后的单药序贯治疗n已有的循证医学证据表明核苷类药物单药序贯并已有的循证医学证据表明核苷类药物单药序贯并非理想的解决耐药之策略非理想的解决耐药之策略n大多数情况下，换药，不是解决耐药问题的理想大多数情况下，换药，不是解决耐药问题的理想策略策略40不主张耐药后的单药序贯治疗已有的循证医学证据表明核苷类药4041耐耐LAMLAM之后换药，累积耐药率逐年上升之后换药，累积耐药率逐年上升耐药发生率（耐药发生率（%）4301651%！DJ.Tenney,et al.APASL 2008 abstract PL02Colonno,et al AASLD 200641耐LAM之后换药，累积耐药率逐年上升耐药发生率（%）434142不正确的换药思路不正确的换药思路n高基因屏障的药物换为高耐药核苷类高基因屏障的药物换为高耐药核苷类n具有相同耐药位点的核苷类药物互换具有相同耐药位点的核苷类药物互换n发生耐压后单药序贯发生耐压后单药序贯42不正确的换药思路高基因屏障的药物换为高耐药核苷类4243转换治疗方案需要慎重决定！转换治疗方案需要慎重决定！43转换治疗方案需要慎重决定！43441.Locarnini S.Hepatol Int.2008;2:147-51.2.Lai CL,et al.N Engl J Med,2007;357:2576-8;3.Liaw YF,et al.Gastroenterology 1.Locarnini S.Hepatol Int.2008;2:147-51.2.Lai CL,et al.N Engl J Med,2007;357:2576-8;3.Liaw YF,et al.Gastroenterology 2009;136:486-95.4.Snow-LVDpart A,et al.AASLD Oct 31Nov 4,2008,San Francisco,USA.Oral Presentation 977 Hepatology 2009;136:486-95.4.Snow-LVDpart A,et al.AASLD Oct 31Nov 4,2008,San Francisco,USA.Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A.5.D.J.Tenney,et al 2008;48:745A.5.D.J.Tenney,et al 恩替卡韦恩替卡韦 MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract#20.6.Tenney et al.EASL April 2226,2009,Copenhagen,Denmark,Oral Presentation 1761.EASL 2009 annual meeting Abstract#20.6.Tenney et al.EASL April 2226,2009,Copenhagen,Denmark,Oral Presentation 1761.LAM1ETV*5 5LdT2,3ADV1TDF4 第72周时HBV DNA 400 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。5,6*耐药的累积概率;初治HBeAg(+);初治 HBeAg(-);N/A 无法获得第第3年年1.2%55%11%第第4年年1.2%71%18%第第2年年1%0%46%3%25%第第1年年1%0%23%0%5%第第5年年80%29%1.2%第第6年年 1.2%高耐药核苷类药物何时发生耐药？高耐药核苷类药物何时发生耐药？9 9个月个月6 6个月个月3 3个月个月441.Locarnini S.Hepatol Int.4445演讲内容演讲内容为什么要换药？为什么要换药？应换什么药物？应换什么药物？什么时间换药？什么时间换药？45演讲内容为什么要换药？应换什么药物？什么时间换药？4546何时换药何时换药n确定为应答不佳时换药确定为应答不佳时换药n确定为病毒耐药时换药确定为病毒耐药时换药n维持疗效的情况下换药维持疗效的情况下换药n根据疗效预测时间换药根据疗效预测时间换药46何时换药确定为应答不佳时换药4647何时换药何时换药n确定为应答不佳时换药确定为应答不佳时换药n确定为病毒耐药时换药确定为病毒耐药时换药n维持疗效的情况下换药维持疗效的情况下换药n根据疗效预测时间换药根据疗效预测时间换药47何时换药确定为应答不佳时换药4748应答不佳的定义应答不佳的定义EASLEASL指南关于指南关于NUCNUC治疗应答的定义治疗应答的定义原发无应答原发无应答治治疗疗1212周周时时，HBV HBV DNADNA水水平平较较基基线线降降低低少少于于1 1 loglog1010 IU/mL IU/mL部分病毒学应答部分病毒学应答治治疗疗2424或或4848周周,HBV HBV DNADNA水水平平较较基基线线降降低低1 1 loglog1010 IU/mL IU/mL以上，但实时以上，但实时PCRPCR法仍可检测到法仍可检测到EASL Clinical Practice Guidelines.J Hepatol 2009;50:227-242.48应答不佳的定义EASL指南关于NUC治疗应答的定义原4849基于路线图的换药时机基于路线图的换药时机Keeffe E,et al.Clin Gastroenterol Hepatol.2008;6:1315-41.1212周周 评估原发性无应答评估原发性无应答24周周 评估早期疗效预测因素评估早期疗效预测因素完全病毒学应答完全病毒学应答PCRPCR检测检测HBV DNA HBV DNA 阴性阴性部分病毒学应答部分病毒学应答HBV DNA HBV DNA 60 60 到到 2000 IU/mL2000 IU/mL应答不佳应答不佳(Inadequate)(Inadequate)HBV DNA 2000 IU/mLHBV DNA 2000 IU/mL继续原继续原治疗，治疗，每每6 6个个月监测月监测低基因屏障药物：低基因屏障药物：增加另一种没有交增加另一种没有交叉耐药的药物叉耐药的药物加加用用另另一一种种更更强强效效的的药药物物，每每3 3个月监测个月监测高基因屏障药物：高基因屏障药物：每每3 3个月监测一次，个月监测一次，继续到继续到4848周以后周以后抗病毒疗效中等：抗病毒疗效中等：每每3 3个月监测一次，个月监测一次，直到直到4848周周4848周若完全应答，周若完全应答，继续治疗继续治疗4848周若不完全应答，加用更强周若不完全应答，加用更强效且无交叉耐药的药物效且无交叉耐药的药物49基于路线图的换药时机Keeffe E,et al.C4950何时换药何时换药n确定为应答不佳时换药确定为应答不佳时换药n确定为病毒耐药时换药确定为病毒耐药时换药n维持疗效的情况下换药维持疗效的情况下换药n根据疗效预测时间换药根据疗效预测时间换药50何时换药确定为应答不佳时换药50Adapted from:Locarnini S,et al.Antivir Ther 2004;9:679693病毒学突破病毒学突破血清血清HBV DNAHBV DNA载量比治疗后最载量比治疗后最低值回升低值回升大于大于1 log1 log1010 确认为耐药导致治疗失败确认为耐药导致治疗失败排除依从性差排除依从性差排除检测误差排除检测误差排除药物因素排除药物因素基因耐药位点检测基因耐药位点检测HBV DNA log10最低值最低值核苷类药物治疗核苷类药物治疗1 log10时间时间病毒学突破病毒学突破一旦确认耐药突变立即更改方案一旦确认耐药突变立即更改方案确认了吗？确认了吗？Adapted from:Locarnini S,et 5152何时换药何时换药n确定为应答不佳时换药确定为应答不佳时换药n确定为病毒耐药时换药确定为病毒耐药时换药n维持疗效的情况下换药维持疗效的情况下换药n根据疗效预测时间换药根据疗效预测时间换药52何时换药确定为应答不佳时换药5253Nao Kurashige,et al:J Gastroenterol.2009;44:861-870n4444例慢性例慢性HBVHBV感染者，感染者，LAM 100mg/dLAM 100mg/d，至少治疗，至少治疗6 6个月个月n转换为转换为ETVETV时的基线情况：时的基线情况：q男性男性2828例，女性例，女性1616例，年龄：例，年龄：33-7933-79岁（平均岁（平均5959岁）岁）qHBeAgHBeAg阳性阳性1717例（例（39%39%）q2727例（例（61%61%）为慢性乙型肝炎，）为慢性乙型肝炎，1111例（例（25%25%）肝硬化，）肝硬化，6 6例（例（14%14%）为）为HCCHCC53Nao Kurashige,et al:J Gastr5354转换时基线转换时基线HBV DNAHBV DNA水平与疗效分析水平与疗效分析Nao Kurashige,et al:J Gastroenterol.2009;44:861-870基线基线 HBV DNA4.0log10cps/ml(n=6)LAM治疗时间（月）治疗时间（月）15(6-73)10(7-42)9(6-32)HBV DNA(log10cps/ml)2.63.1(2.6-3.6)4.6(4.0-5.2)rtM204V/I(无无/NT)23/85/25/1ALT(IU/L)25(11-64)31(13-46)20(17-78)CHB/LC/HCC19/7/54/2/14/2/0ETV治疗时间（月）治疗时间（月）19(10-23)19(10-22)20(16-22)HBV DNA不可测不可测31(100%)7(100%)3(50%)耐耐ETV0(0%)0(0%)1(17%)54转换时基线HBV DNA水平与疗效分析Nao Kuras5455转换时基线转换时基线HBV DNAHBV DNA水平与疗效分析水平与疗效分析Nao Kurashige,et al:J Gastroenterol.2009;44:861-870基线基线 HBV DNA4.0log10cps/ml(n=6)LAM治疗时间（月）治疗时间（月）15(6-73)10(7-42)9(6-32)HBV DNA(log10cps/ml)HBV 4.0logcps/mL,14.0logcps/mL,1例耐药例耐药Nao Kurashige,et al:J Gastroenterol.2009;44:861-87056病毒学应答不佳者发生1例耐ETV(a):7例转换时基线H5657结结 论论n慢慢性性HBVHBV感感染染者者接接受受LAMLAM治治疗疗6 6个个月月以以上上者者，在在出出现现耐药变异之前转换为耐药变异之前转换为ETVETV，疗效显著，疗效显著n转换治疗可以减少后续耐药变异转换治疗可以减少后续耐药变异n对对于于LAMLAM初初治治应应答答不不佳佳的的患患者者，有有可可能能在在转转换换治治疗疗后发生耐后发生耐ETVETVn推论：由拉米夫定转换为恩替卡韦宜尽早实施推论：由拉米夫定转换为恩替卡韦宜尽早实施Nao Kurashige,et al:J Gastroenterol.2009;44:861-87057结 论慢性HBV感染者接受LAM治疗6个月以上者，在出5758Fumitaka Susuki,et al:J Gastroenterol and Hepatology.2010;25:892-898n回顾性分析，回顾性分析，134134例患者，来自日本例患者，来自日本ToranomonToranomon医院医院n20062006年年20082008年年，从从LAM100mgLAM100mg转转换换为为ETV0.5mgETV0.5mg，接接受受ETVETV治治疗至少疗至少6 6个月个月n罗氏罗氏Amplico HBV DNAAmplico HBV DNA最低检测限：最低检测限：2.6lg cps/mL2.6lg cps/mLn观察疗效与病毒变异观察疗效与病毒变异58Fumitaka Susuki,et al:J Gas5859转换为转换为ETVETV后的疗效后的疗效(病毒载量病毒载量)Fumitaka Susuki,et al:J Gastroenterol and Hepatology.2010;25:892-898按基线分组的终点按基线分组的终点疗程疗程6月月1年年2年年HBV DNALLQ,n/N(%)2.6log10cps/ml90/92(96%)89/89(100%)32/32(100%)LAM治疗史治疗史3年年45/47(96)45/45(100)13/13(100)2.6-5.0log10cps/ml24/25(96%)23/24(96%)12/13(92%)LAM治疗史治疗史3年年15/16(94)14/15(93)7/8(88)5.0log10cps/ml5/17(29%)7/17(41%)4/9(44%)LAM治疗史治疗史3年年1/4(25)1/4(25)0/1(0)59转换为ETV后的疗效(病毒载量)Fumitaka Sus5960转换为转换为ETVETV后的疗效后的疗效(转氨酶转氨酶)Fumitaka Susuki,et al:J Gastroenterol and Hepatology.2010;25:892-898按基线分组的终点按基线分组的终点疗程疗程6月月1年年2年年ALT复常率复常率5.0log10cps/ml14/17(82%)13/17(76%)9/10(90%)60转换为ETV后的疗效(转氨酶)Fumitaka Susu6061n暴露于拉米夫定的时间越长，耐药变异越高暴露于拉米夫定的时间越长，耐药变异越高n“基线基线”时病毒载量越高，耐药变异越高时病毒载量越高，耐药变异越高Fumitaka Susuki,et al:J Gastroenterol and Hepatology.2010;25:892-898 LAM治疗时间，年治疗时间，年11-33所有患者所有患者按基线分治疗组按基线分治疗组5.0log10cps/ml3/6(50%)6/7(86%)4/4(100%)76%所有患者所有患者24%29%52%-转换为转换为ETVETV后的疗效后的疗效(耐药变异耐药变异)61暴露于拉米夫定的时间越长，耐药变异越高Fumitaka 6162结结 论论n基基线线病病毒毒载载量量越越大大，转转换换为为ETVETV后后抑抑制制病病毒毒复复制制的的效果越差，耐药发生率越高效果越差，耐药发生率越高n使使用用拉拉米米夫夫定定治治疗疗时时间间越越长长，转转换换为为ETVETV后后抑抑制制病病毒复制的效果越差，耐药发生率越高毒复制的效果越差，耐药发生率越高n转转换换时时不不存存在在LAMLAM相相关关耐耐药药位位点点，是是ETVETV治治疗疗有有效效（6 6个个月月内内HBV HBV DNADNA降降至至不不可可测测）的的独独立立预预测测因因素素之一之一Fumitaka Susuki,et al:J Gastroenterol and Hepatology.2010;25:892-89862结 论基线病毒载量越大，转换为ETV后抑制病毒复制的效6263设计（来自日本设计（来自日本ETV 2ETV 2期临床研究）：期临床研究）：ETV-047 ETV-047方案：方案：LAM100mgLAM100mg，3434例，例，治疗治疗2424周周 ETV-060 ETV-060方案：方案：ETV0.5mgETV0.5mg，3333例，治疗至少例，治疗至少9696周周Tatsuya Ide,et al:Hepatol Int,2010;4:594-60063Tatsuya Ide,et al:Hepatol 6364患者基线特征患者基线特征Tatsuya Ide,et al:Hepatol Int,2010;4:594-600特征特征ETV 047/060 LAM-ETVETV 047/060 LAM-ETVN=33N=33年龄年龄42.742.7男性（男性（%）27(82)27(82)日本人，日本人，n n（%）33(100)33(100)ETVETV治疗时间，均数（范围）治疗时间，均数（范围）(周周)105.9(25-141)105.9(25-141)HBeAg+HBeAg+，n%n%30(91)30(91)HBV DNA(log10cps/ml)(SD)HBV DNA(log10cps/ml)(SD)7.9(0.80)7.9(0.80)ALT(IU/L),ALT(IU/L),均数均数(SD)(SD)184.8(132.9)184.8(132.9)64患者基线特征Tatsuya Ide,et al:He6465HBV DNA400cps/mLHBV DNA400cps/mL的比例的比例Tatsuya Ide,et al:Hepatol Int,2010;4:594-60065HBV DNA33年年HBV DNA 2.6logcps/mlHBV DNA 2.6logcps/ml(n=27)(n=27)随机对照试验随机对照试验LAM 100mg/dLAM 100mg/d(n=15)(n=15)ETV 0.5mg/dETV 0.5mg/d(n=12)(n=12)由于副作用退出由于副作用退出(n=1)(n=1)终点终点病毒学突破病毒学突破生化学突破生化学突破随访时间随访时间(243(243月月)71Kentaro Matsuura,et al:Hep7172转换为转换为ETV后后2年没有病毒学突破年没有病毒学突破Kentaro Matsuura,et al:Hepatology Research.2011;41:505-51172转换为ETV后2年没有病毒学突破Kentaro Mats72731.Locarnini S.Hepatol Int.2008;2:147-51.2.Lai CL,et al.N Engl J Med,2007;357:2576-8;3.Liaw YF,et al.Gastroenterology 1.Locarnini S.Hepatol Int.2008;2:147-51.2.Lai CL,et al.N Engl J Med,2007;357:2576-8;3.Liaw YF,et al.Gastroenterology 2009;136:486-95.4.Snow-LVDpart A,et al.AASLD Oct 31Nov 4,2008,San Francisco,USA.Oral Presentation 977 Hepatology 2009;136:486-95.4.Snow-LVDpart A,et al.AASLD Oct 31Nov 4,2008,San Francisco,USA.Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A.5.D.J.Tenney,et al 2008;48:745A.5.D.J.Tenney,et al 恩替卡韦恩替卡韦 MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract#20.6.Tenney et al.EASL April 2226,2009,Copenhagen,Denmark,Oral Presentation 1761.EASL 2009 annual meeting Abstract#20.6.Tenney et al.EASL April 2226,2009,Copenhagen,Denmark,Oral Presentation 1761.LAM1ETV*5 5LdT2,3ADV1TDF4 第72周时HBV DNA 400 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。5,6*耐药的累积概率;初治HBeAg(+);初治 HBeAg(-);N/A 无法获得第第3年年1.2%55%11%第第4年年1.2%71%18%第第2年年1%0%46%3%25%第第1年年1%0%23%0%5%第第5年年80%29%1.2%第第6年年 1.2%部分核苷类药物的耐药发生率逐年上升部分核苷类药物的耐药发生率逐年上升731.Locarnini S.Hepatol Int.7374数学推