糖皮质激素的应用ppt课件

糖皮质激素的应用课件糖皮质激素的应用课件1肾上腺皮质激素的结构活性化学构造：属于甾醇类，环戊烷多氢菲的衍生物，有化学构造：属于甾醇类，环戊烷多氢菲的衍生物，有2121个碳个碳 原子，原子，C C3 3上有酮基、上有酮基、C C4 4与与C C5 5间为双键，间为双键，C C1717上为还上为还 原性酮醇基侧链原性酮醇基侧链生物节律：由下丘脑生物节律：由下丘脑-垂体轴通过垂体轴通过ACTHACTH控制，皮质醇分泌控制，皮质醇分泌 20mg/d,20mg/d,清晨血浆浓度高清晨血浆浓度高生物活性必须基团：生物活性必须基团：C C3 3酮基、酮基、C C4 4与与C C5 5间双键，间双键，C C1111上羟基上羟基:HOH3CHOH3CC=OCH2OH1134517Corticosteroids肾上腺皮质激素的结构活性化学构造：属于甾醇类，环戊烷多氢菲的2皮质酮皮质酮OH3CHOH3CC=OCH2OH11H:HC=O O11OH3CH3CCH2OHH:H 可的松可的松（11-去氧去氧-17-羟基皮质酮）羟基皮质酮）:HOH3CHOH3CC=OCH2OH11OH17 氢化可的松氢化可的松 （17-羟基皮质酮）羟基皮质酮）皮质酮OH3CHOH3CC=OCH2OH11H:C3糖皮质激素的应用ppt课件4糖皮质激素的应用ppt课件5糖皮质激素的结构、活性相关性化学构造与活性关系：在C6上甲基化（甲强龙）增加抗炎活性、增进肺部渗透 在C9上氟化（曲安西龙、地塞米松）加强抗炎活性 在C11上的一个氧原子是抗炎活性必需基团，与盐皮激活性无关 在C17上羟基化对抗炎活性非常重要，与盐皮激活性无关 在C21上羟基化对抗炎活性非常重要，对盐皮激活性必要糖皮质激素的结构、活性相关性化学构造与活性关系：6糖皮质激素糖皮质激素（Glucocorticoids,GCs）的临床的临床应用史应用史1935 年年 E.Kendall 得到小牛得到小牛 GCs 结晶结晶1946 年年 美国默克研究实验室美国默克研究实验室 L.H.Sarett 首次合成了首次合成了 可的松（可的松（Cortisone）1948 年年 GCs开始开始用于临床（用于临床（Addisons病，病，Mayo Clinic）1950 年年 Kendall获诺贝尔奖获诺贝尔奖1956 年年 合成的糖皮质激素达合成的糖皮质激素达 7000 种之多种之多糖皮质激素（Glucocorticoids,GCs）的临床7糖皮质激素的生理效应糖代谢糖代谢增加肝糖原、肌糖原含量、升高血糖增加肝糖原、肌糖原含量、升高血糖（其机制为（其机制为:促进糖原异生促进糖原异生;减慢葡萄糖分解为减慢葡萄糖分解为2的氧化过程的氧化过程;减少机减少机体组织对葡萄糖的利用）体组织对葡萄糖的利用）蛋白质代谢蛋白质代谢促进淋巴组织和皮肤等的蛋白质分解促进淋巴组织和皮肤等的蛋白质分解,抑抑制蛋白质的合成制蛋白质的合成 久用可致生长减慢、肌肉消瘦、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩和久用可致生长减慢、肌肉消瘦、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩和伤口愈合延缓等伤口愈合延缓等 脂肪代谢脂肪代谢促进脂肪分解促进脂肪分解,抑制其合成抑制其合成 久用能增高血胆固醇含量久用能增高血胆固醇含量,并激活四肢皮下的脂酶并激活四肢皮下的脂酶,使四肢脂肪减少使四肢脂肪减少,还还使脂肪重新分布于面部、胸、背及臀部使脂肪重新分布于面部、胸、背及臀部 糖皮质激素的生理效应糖代谢增加肝糖原、肌糖原含量、升高血糖8糖皮质激素的生理效应糖皮质激素的生理效应水和电解质代谢水和电解质代谢 有较弱的盐皮质激有较弱的盐皮质激素的作用素的作用,能潴钠排钾能潴钠排钾增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿素增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿素,故可利尿。过多故可利尿。过多时还可引起低血钙时还可引起低血钙,长期应用可致骨质脱钙长期应用可致骨质脱钙糖皮质激素的生理效应水和电解质代谢 有较弱的盐皮质激素的作9糖皮质激素的药理效应作用机制作用机制 自然扩散自然扩散 复合物复合物 GC GC 几乎机体所有细胞膜几乎机体所有细胞膜 细胞液中的受体细胞液中的受体 细胞核细胞核热激蛋白（热激蛋白（Hsp90Hsp90）偶联）偶联 形成一个或几个形成一个或几个DNADNA高亲和点位高亲和点位 结合结合 特异性类固醇敏感性特异性类固醇敏感性DNADNA基因序列基因序列 激活（激活（GREGRE）或）或 抑制（抑制（GRE-GRE-）向向mRNAmRNA转录转录 特异性应答蛋白（特异性应答蛋白（6 612h12h）糖皮质激素的药理效应作用机制10GCRHsp90GRE-GRE+细胞核细胞核细胞膜细胞膜类固醇类固醇产生细胞因子产生细胞因子细胞因子受体细胞因子受体5-脂氧化酶脂氧化酶激肽激肽-缓激肽缓激肽脂皮质蛋白产生：脂皮质蛋白产生：磷酯酶磷酯酶A2前列腺素前列腺素白三烯白三烯血小板激活因子血小板激活因子炎症细胞（肥大细胞、嗜酸性、中性粒细胞）数量和活性炎症细胞（肥大细胞、嗜酸性、中性粒细胞）数量和活性组织中的炎症（微血管渗漏）组织中的炎症（微血管渗漏）GCRHsp90GRE-GRE+细胞核细胞膜类固醇11糖皮质激素的药理效应 抗炎和免疫抑制作用抗炎和免疫抑制作用 降低毛细血管通透性、抑制炎症细胞（淋巴细胞、粒细胞、巨噬细降低毛细血管通透性、抑制炎症细胞（淋巴细胞、粒细胞、巨噬细胞）向炎症部位移动、抑制吞噬细胞功能、使淋巴细胞数量减少和溶胞）向炎症部位移动、抑制吞噬细胞功能、使淋巴细胞数量减少和溶解、稳定溶酶体膜、阻止补体参与炎症反应、阻止炎性介质的产生解、稳定溶酶体膜、阻止补体参与炎症反应、阻止炎性介质的产生 抗毒素作用抗毒素作用 提高机体对有害刺激的应激力、减轻细菌内毒素的损害、减少内源提高机体对有害刺激的应激力、减轻细菌内毒素的损害、减少内源性致热源的释放性致热源的释放 抗休克作用抗休克作用 解除小动脉痉挛、增加血管受体的敏感性、增强心肌收缩力解除小动脉痉挛、增加血管受体的敏感性、增强心肌收缩力 对代谢的影响对代谢的影响 增加肝糖原和升高血糖增加肝糖原和升高血糖(保护脑）、促进蛋白质分解、改变脂肪的保护脑）、促进蛋白质分解、改变脂肪的分布（向心性肥胖）、增加水钠潴流和钾钙磷的排泄分布（向心性肥胖）、增加水钠潴流和钾钙磷的排泄 其它其它 增加血红蛋白含量和红细胞血小板浓度、提高纤维蛋白原浓度（缩增加血红蛋白含量和红细胞血小板浓度、提高纤维蛋白原浓度（缩短凝血时间）、减少结缔组织纤维化、提高短凝血时间）、减少结缔组织纤维化、提高CNSCNS兴奋性、促进胃酸和兴奋性、促进胃酸和胃蛋白酶分泌胃蛋白酶分泌 糖皮质激素的药理效应 抗炎和免疫抑制作用 12皮质类固醇皮质类固醇 抗炎作用抗炎作用 相当剂量相当剂量 盐皮激效应盐皮激效应 药理药理T1/2T1/2 血浆血浆T1/2T1/2 h h min氢化可的松氢化可的松 1 20 2 812 90 可的松可的松 0.8 25 2 812 30强的松强的松 3.5 5 1 1236 60强的松龙强的松龙 4 5 1 1236 200甲强龙甲强龙 5 4 0 1236 180曲安西龙曲安西龙 5 4 0 2448 300 地塞米松地塞米松 30 0.75 0 3654 100 300 倍他米松倍他米松 25 0.80 0 3654 100 300 氯地米松氯地米松 40 0.50 0 全身性应用的比较表的比较表 皮质类固醇 抗炎作用 相当剂量 盐皮激效应 药理13糖皮质激素的应用指征 替代治疗替代治疗用于急、慢性肾上腺皮质功能减退症用于急、慢性肾上腺皮质功能减退症 脑垂体前叶功能减退脑垂体前叶功能减退 肾上腺次全切除术后肾上腺次全切除术后 严重感染或炎症严重感染或炎症 中毒性菌痢、暴发型流行性脑膜炎中毒性菌痢、暴发型流行性脑膜炎 中毒性肺炎、重症伤寒、急性粟粒性肺结核、中毒性肺炎、重症伤寒、急性粟粒性肺结核、猩红热及败血症等（需有效抗菌治疗）猩红热及败血症等（需有效抗菌治疗）严重传染性肝炎、流行性腮腺炎、麻疹和乙型脑炎等严重传染性肝炎、流行性腮腺炎、麻疹和乙型脑炎等 （慎用）（慎用）防止某些炎症后遗症防止某些炎症后遗症 结核性脑膜炎、脑炎、心包炎、结核性脑膜炎、脑炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎、损伤性关节炎、睾丸炎、风湿性心瓣膜炎、损伤性关节炎、睾丸炎、烧伤后疤痕挛缩等烧伤后疤痕挛缩等 非特异性眼炎（虹膜炎、角膜炎、视网膜炎非特异性眼炎（虹膜炎、角膜炎、视网膜炎 和视神经炎等）早期应用消炎止痛防疤痕粘连和视神经炎等）早期应用消炎止痛防疤痕粘连糖皮质激素的应用指征 替代治疗用于急、慢性肾上腺皮质功能减14糖皮质激素的应用指征 自身免疫性疾病自身免疫性疾病 风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及 类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、结节性动类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、结节性动 脉周围炎、皮肌炎、自身免疫性溶血性贫血、脉周围炎、皮肌炎、自身免疫性溶血性贫血、肾病综合征肾病综合征 过敏性疾病过敏性疾病 荨麻疹、枯草热、血清热、血管神经性荨麻疹、枯草热、血清热、血管神经性 水肿、过敏性鼻炎、支气管哮喘和过敏性休克水肿、过敏性鼻炎、支气管哮喘和过敏性休克 （肾上腺受体激动药和抗组胺药治疗无效时）（肾上腺受体激动药和抗组胺药治疗无效时）血液病血液病 急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血、急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜 局部应用局部应用对接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、银屑病等对接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、银屑病等 对天疱疮及剥脱性皮炎等仍需全身用药对天疱疮及剥脱性皮炎等仍需全身用药 糖皮质激素的应用指征 自身免疫性疾病 风湿热、风15糖皮质激素的应用指征 抗休克治疗抗休克治疗 感染中毒性休克（抗菌药早、短时间突击量）感染中毒性休克（抗菌药早、短时间突击量）过敏性休克（首选药肾上腺素，合用皮质激素）过敏性休克（首选药肾上腺素，合用皮质激素）心源性休克心源性休克 （须结合病因治疗）（须结合病因治疗）低血容量性休克（必要时用）低血容量性休克（必要时用）ARDS 急性肺损伤急性肺损伤 重症哮喘重症哮喘 急性脑水肿急性脑水肿 急性肾功能衰竭急性肾功能衰竭 急性心肌炎症至高度急性心肌炎症至高度AVB 异体器官移植手术后抗排异反应异体器官移植手术后抗排异反应 糖皮质激素的应用指征 抗休克治疗16糖皮质激素的用药规则 小剂量替代疗法小剂量替代疗法 -慢性肾上腺皮质皮质功能减退症慢性肾上腺皮质皮质功能减退症 202030mg/d30mg/d氢化可的松氢化可的松 维持每日生理需要量维持每日生理需要量 一般剂量长程疗法一般剂量长程疗法 -自身免疫性、血液性疾病等自身免疫性、血液性疾病等 10 1020mg/d20mg/d强的松强的松 晨晨/d/d或或2/d 2/d 逐渐减量逐渐减量 大剂量突击疗法大剂量突击疗法 -危重症危重症 10 10 10天开始按天开始按1mg/kg/d1mg/kg/d减，后每减，后每2 23d3d快速减少剂量快速减少剂量 以甲强龙为例以甲强龙为例(2(23/d)120mg/d-3/d)120mg/d-小剂量小剂量 240mg/d-320mg/d-320mg/d-大剂量大剂量 冲击治疗：地塞米松首剂冲击治疗：地塞米松首剂5mg/kg,5mg/kg,以后以后2 23mg/kg/6h,3mg/kg/6h,疗程疗程4 47d7d 甲强龙甲强龙151530mg/kg30mg/kg 糖皮质激素的用药规则 小剂量替代疗法 -慢性肾上腺17GCs 在人体内的作用在人体内的作用生理作用生理作用副作用副作用药理作用药理作用GCs 在人体内的作用生理作用副作用药理作用18GCs副作用的受累器官副作用的受累器官 肾上腺肾上腺 萎萎缩 代谢代谢 糖尿病，糖尿病，Cushings S.Cushings S.脂代脂代谢异常异常 心血管系统心血管系统 高血高血压 、血栓形成、血管炎、血栓形成、血管炎 消化系统消化系统 消化性消化性溃疡，消化道出血，胰腺炎，消化道出血，胰腺炎 中枢神经系统中枢神经系统 行行为、认知、情知、情绪改改变 免疫系统免疫系统 广泛抑制，潜在病毒激活广泛抑制，潜在病毒激活 骨骼肌肉系统骨骼肌肉系统 骨骨质疏松和骨坏死，肌肉萎疏松和骨坏死，肌肉萎缩，生，生长停滞停滞 肾脏肾脏 排排钾、保、保钠 皮肤皮肤 痤痤疮、青斑，毛、青斑，毛细血管血管扩张，多毛，多毛，伤口愈合延口愈合延迟 眼眼 青光眼，白内障青光眼，白内障GCs副作用的受累器官 肾上腺 萎缩19GCs副作用严重程度的分类副作用严重程度的分类轻度轻度器官受损器官受损危及生命危及生命皮肤皮肤骨质疏松、坏死骨质疏松、坏死免疫抑制导致感染免疫抑制导致感染Cushings综合征综合征高血压高血压消化道出血消化道出血精神症状精神症状糖尿病糖尿病青光眼青光眼GCs副作用严重程度的分类轻度器官受损危及生命皮肤骨质疏松、20GCs主要副作用的发生机理主要副作用的发生机理（1）骨骼改骨骼改变抑制成骨细胞的骨钙蛋抑制成骨细胞的骨钙蛋白转录白转录诱导成骨细胞凋亡诱导成骨细胞凋亡增加破骨细胞活性增加破骨细胞活性骨质疏松、坏死骨质疏松、坏死GCs主要副作用的发生机理（1）21GCs主要副作用的发生机理主要副作用的发生机理（2）心血管系心血管系统钠潴留，血容量增加钠潴留，血容量增加血管壁对血管紧张素血管壁对血管紧张素和儿茶酚胺反应增加和儿茶酚胺反应增加高血压高血压GCs主要副作用的发生机理（2）22GCs主要副作用的发生机理主要副作用的发生机理（3）糖尿病糖尿病促进肝糖异生促进肝糖异生蛋白质与脂肪分解蛋白质与脂肪分解血糖、血脂升高血糖、血脂升高GCs主要副作用的发生机理（3）23GCs主要副作用的发生机理主要副作用的发生机理（4）免疫抑制免疫抑制 淋巴细胞具有淋巴细胞具有 GCs 高亲和力受体高亲和力受体GR,GC与与 GR结合后激活核酸内切酶，结合后激活核酸内切酶，DNA 断裂，淋巴断裂，淋巴 细胞溶解细胞溶解 广泛抑制广泛抑制 细胞因子和抗体合成细胞因子和抗体合成 嗜酸细胞凋亡嗜酸细胞凋亡GCs主要副作用的发生机理（4）24GCs 主要副作用的发生机理主要副作用的发生机理（5）消化道出血消化道出血GCs 抑制细胞因子和胶原合成，原有抑制细胞因子和胶原合成，原有溃疡不愈、加重溃疡不愈、加重;GCs 促进胃酸和蛋白酶分泌形成新的促进胃酸和蛋白酶分泌形成新的溃疡，可造成大出血溃疡，可造成大出血GCs 主要副作用的发生机理（5）25GCs引起的副作用与服用剂量的关系引起的副作用与服用剂量的关系 Pinar Ce等於等於2006年观察了年观察了33例多发性硬化的患者，例多发性硬化的患者，他们在两年中服用了他们在两年中服用了10g以上的甲强龙，以上的甲强龙，5例例（15.5%）发生了骨坏死。对照组未接受）发生了骨坏死。对照组未接受GC的的27例例MS患者无一例发生骨坏死。患者无一例发生骨坏死。(Eur J Neurology,2006:13(8):857-61)GCs引起的副作用与服用剂量的关系 Pinar Ce等於2026GCs引起的副作用与服用剂量的关系引起的副作用与服用剂量的关系据英国据英国Panoulas等报告：在等报告：在400例例RA患者中患者中,有高血压者有高血压者282例，占例，占70.5%.其中：其中：281例未曾服用或服用例未曾服用或服用GC少于少于3个月者，个月者，189例（例（67.3%）患有高血）患有高血压。58例例 每日服用每日服用 Prednisolone 1.5mg 同样会出现全身同样会出现全身副作用副作用 B.Lipworth,Arch.Int Med,1999关于喷雾吸入GCs的副作用文献报告：29目前使用存在的问题目前使用存在的问题 使用指征滥使用指征滥 剂量偏大剂量偏大 疗程过长疗程过长 不良反应估计不足不良反应估计不足使用方法原则使用方法原则 在免疫异常活跃期用在免疫异常活跃期用 剂量要个体化剂量要个体化 采用降阶梯方法采用降阶梯方法 短疗程是减少副作用最好方法短疗程是减少副作用最好方法 应应 用用 注注 意意 事事 项项目前使用存在的问题使用方法原则 应 30避免避免GCs副作用的原则副作用的原则1.严格掌握适应证和禁忌症严格掌握适应证和禁忌症2.患者已存在与患者已存在与 GCs 副作用相关的疾病时，慎重衡量应用副作用相关的疾病时，慎重衡量应用 GCs 的利弊的利弊3.GCs 的用量与使用时间在保证疗效的前提下，尽量减少的用量与使用时间在保证疗效的前提下，尽量减少4.采用预防采用预防 GCs 副作用的措施副作用的措施 注意补钾、补钙或使用双磷酸盐注意补钾、补钙或使用双磷酸盐 抗酸药或抗质子泵药抗酸药或抗质子泵药 合理膳食合理膳食 避免与肝素、避免与肝素、NSAID类药同时应用类药同时应用 戒烟、酒戒烟、酒5.一旦发生严重副作用，及时减、停一旦发生严重副作用，及时减、停 GCs避免GCs副作用的原则严格掌握适应证和禁忌症31ThankyouThankyou32