染色体畸变讲座培训ppt课件

染色体畸变讲座染色体畸变讲座1染色体畸变发生的原因染色体畸变发生的原因自发畸变（自发畸变（spontaneous aberrationspontaneous aberration）诱发畸变（诱发畸变（induced aberrationinduced aberration）化学因素：药物、农药、工业毒物、食品添加化学因素：药物、农药、工业毒物、食品添加 剂、染发剂剂、染发剂物理因素：射线物理因素：射线生物因素：生物类毒素生物因素：生物类毒素 、病毒等、病毒等母亲年龄母亲年龄染色体畸变讲座2染色体畸变发生的原因自发畸变（spontaneousabe化学因素化学因素药物药物抗肿瘤药物抗肿瘤药物 环磷酰胺、氮芥、白硝安（马利兰）、环磷酰胺、氮芥、白硝安（马利兰）、甲氨喋呤、阿糖胞苷等抗癌药物可导致甲氨喋呤、阿糖胞苷等抗癌药物可导致染色体畸变染色体畸变保胎及预防妊娠反映的药物保胎及预防妊娠反映的药物抗痉挛药物抗痉挛药物 苯妥英钠可引起人淋巴细胞多倍体细胞苯妥英钠可引起人淋巴细胞多倍体细胞数增高数增高 染色体畸变讲座3化学因素药物染色体畸变讲座3 农药农药 许多化学合成的农药可以引起人类细许多化学合成的农药可以引起人类细胞染色体畸变。某些有机磷农药也可使染胞染色体畸变。某些有机磷农药也可使染色体畸变率增高，如敌百虫类农药。色体畸变率增高，如敌百虫类农药。染色体畸变讲座4农药染色体畸变讲座4 工业毒物工业毒物 苯、甲苯、铝、砷、二硫化碳、氯丁苯、甲苯、铝、砷、二硫化碳、氯丁二稀、氯乙烯单体等，都可以导致染色二稀、氯乙烯单体等，都可以导致染色体畸变。体畸变。染色体畸变讲座5工业毒物染色体畸变讲座5 食品添加剂食品添加剂 食食品品的的防防腐腐剂剂和和色色素素等等添添加加剂剂中中所所含含的的化化学学物物质质也也可可以以使使人人类类染染色色体体发发生生畸畸变变，如如硝硝基基呋呋喃喃基基糖糖酰酰胺胺AF-2AF-2、环环己己基糖精等。基糖精等。染色体畸变讲座6食品添加剂染色体畸变讲座6物理因素物理因素电离辐射电离辐射电磁辐射电磁辐射染色体畸变讲座7物理因素电离辐射染色体畸变讲座7生物因素生物因素生物类毒素生物类毒素 杂色曲霉素、黄米霉素、棒曲霉素等杂色曲霉素、黄米霉素、棒曲霉素等病毒病毒 风风疹疹病病毒毒、乙乙肝肝病病毒毒、麻麻疹疹病病毒毒和和巨巨细细 胞病毒等胞病毒等染色体畸变讲座8生物因素生物类毒素染色体畸变讲座8母亲年龄母亲年龄：母亲年龄：20岁岁 29岁岁 出生出生Down综合征概率综合征概率0.1%母亲年龄：母亲年龄：30岁岁 34岁岁 出生出生Down综合征概率综合征概率0.2%母亲年龄：母亲年龄：35岁岁 39岁岁 出生出生Down综合征概率综合征概率1%母亲年龄：母亲年龄：40岁岁45岁岁 出生出生Down综合征概率综合征概率3%母亲年龄母亲年龄 45岁岁 出生出生Down综合征概率综合征概率10%DownDown综合征与母亲年龄综合征与母亲年龄危害概率是正常育龄女性的危害概率是正常育龄女性的100倍！倍！染色体畸变讲座9母亲年龄母亲年龄：20岁29岁Down一、表型正常个体的染色体变异多态性染色体的多态（染色体的多态（chromsomepolymorphism）：）：在在正正常常健健康康人人群群中中存存在在着着各各种种染染色色体体的的恒恒定定微微小小变变异异，主主要要表表现现在在一一对对同同源源染染色色体体之之间间出出现现形形态态结结构构、带带纹纹宽宽窄窄度度、着着色色强强度度等等的的明明显显差差异异，同同时时这这些些微微小小恒恒定定的的变变异异又又按按孟孟德德尔尔方方式式遗遗传传，通通常常没没有有明明显显表表型型效效应应和和病病理理学学意意义义，这种变异称这种变异称染色体的多态性染色体的多态性。染色体畸变讲座10一、表型正常个体的染色体变异多态性染色体的多态（chroms染色体多态主要发生的部位染色体长度染色体长度随体和副缢痕；随体和副缢痕；D D组和组和G G组近端着丝粒染色体的短臂、随体及随体柄部副缢痕区（组近端着丝粒染色体的短臂、随体及随体柄部副缢痕区（NORNOR）形态的）形态的变异（常见）；变异（常见）；第第1 1、第、第9 9和第和第1616号染色体长臂近着丝粒区副缢痕处形成的狭窄、浅染的区域号染色体长臂近着丝粒区副缢痕处形成的狭窄、浅染的区域的变异；的变异；Y Y染色体长度变异是最典型、最常见的多态形态，染色体长度变异是最典型、最常见的多态形态，具有随体的具有随体的Y Y染色体染色体具有中央着丝粒的具有中央着丝粒的Y Y染色体染色体Y Y长度的变异，主要发生的部位是长度的变异，主要发生的部位是YqYq远侧远侧2/32/3处处:大大Y:Y:Y Y长度大于长度大于F F组或第组或第1818号长度号长度(或称长或称长Y Y或巨或巨Y Y）小小Y:Y:Y Y长度小于长度小于G G组染色体长度体组染色体长度体染色体畸变讲座11染色体多态主要发生的部位染色体长度随体和副缢痕；染色体畸变Y染色体长度多态染色体畸变讲座12Y染色体长度多态染色体畸变讲座12二、染色体畸变类型及其产生机制 染色体畸变类型染色体畸变类型 染色体数目异常染色体数目异常染色体结构畸变染色体结构畸变染色体畸变讲座13二、染色体畸变类型及其产生机制染色体数目（一）染色体数目异常类型及其产生机制 染色体数目畸变染色体数目畸变 整倍体改变（整倍体改变（euploid）非整倍体改变（非整倍体改变（aneupliod）染色体畸变讲座14（一）染色体数目异常类型及其产生机制整倍体改变（eupl.整倍体的改变类型及机制整倍体的改变类型及机制整倍体的改变类型整倍体的改变类型三倍体（三倍体（triploidtriploid）：）：患者的体细胞具有患者的体细胞具有3 3个染色体组，每对染色体个染色体组，每对染色体都增加了一条，染色体总数为都增加了一条，染色体总数为6969（3 3n n）四倍体（四倍体（tetraploidtetraploid）：）：患者的体细胞具有患者的体细胞具有4 4个染色体组，每对染色体个染色体组，每对染色体都增加了一条，染色体总数为都增加了一条，染色体总数为9292（4 4n n）染色体畸变讲座15.整倍体的改变类型及机制染色体畸变讲座15三倍体患儿核型三倍体患儿核型染色体畸变讲座16三倍体患儿核型染色体畸变讲座16n整倍体产生的机制整倍体产生的机制 双雄受精双雄受精(diandry)23X23Y23X69XXY23X23Y23Y69XYY23X23X23X69XXX染色体畸变讲座17整倍体产生的机制23X23Y23X69XXY23X23Y2双雌受精双雌受精(diandry)69XXX69XXY23X23X第二极体第二极体(23,X)(23,X)注注:23Y23X染色体畸变讲座18双雌受精(diandry)69XXX69XXY23X23X第核内复制 DNADNA复制完毕但染色体不分离，结果细胞核中复制完毕但染色体不分离，结果细胞核中含有四倍的染色体，人类则为含有四倍的染色体，人类则为9292根染色单体。根染色单体。核内复制核内复制染色体畸变讲座19核内复制DNA复制完毕但染色体不分离，结果细胞核中核.非整倍体的改变类型及机制非整倍体的改变类型及机制非整倍体的改变类型非整倍体的改变类型亚二倍体（亚二倍体（hypodiploidhypodiploid）:体细胞中染色体数目少了一条或数条染色体。体细胞中染色体数目少了一条或数条染色体。单体型（单体型（monosomymonosomy）:某某对对染染色色体体少少了了一一条条（2 2n n-1-1），即即细细胞胞内内染染色色体数目为体数目为45 45。染色体畸变讲座20.非整倍体的改变类型及机制非整倍体的改变类型染色体畸变讲座单体型单体型-45,X染色体畸变讲座21单体型-45,X染色体畸变讲座21超二倍体（超二倍体（hyperdiploidhyperdiploid）：）：体细胞中染色体数目多了一条或数条体细胞中染色体数目多了一条或数条 三体型（三体型（trisomytrisomy）：）：某某对对染染色色体体多多了了一一条条（2 2n n+1+1），即即细细胞胞内染色体数目为内染色体数目为47 47 染色体畸变讲座22超二倍体（hyperdiploid）：染色体畸变讲座22三体型：三体型：47,XY,+21染色体畸变讲座23三体型：47,XY,+21染色体畸变讲座23n非整倍体改变的机制染色体不分离（染色体不分离（non-disjunctionnon-disjunction）减数分裂时发生染色体不分离减数分裂时发生染色体不分离 受精卵早期卵裂的有丝分裂不分离受精卵早期卵裂的有丝分裂不分离 染色体丢失（染色体丢失（chromosome losechromosome lose）染色体畸变讲座24非整倍体改变的机制染色体不分离（non-disjunctio减数分裂减数分裂I同源染色体不分离同源染色体不分离染色体畸变讲座25减数分裂I同源染色体不分离染色体畸变讲座25减数分裂减数分裂姐妹染色单体不分离姐妹染色单体不分离染色体畸变讲座26减数分裂姐妹染色单体不分离染色体畸变讲座2646嵌合体（嵌合体（mosaic）：）：一个个体存在两种或两种以上染色体数目不同的细胞群。一个个体存在两种或两种以上染色体数目不同的细胞群。46 后期后期迟滞所致染色体滞所致染色体遗失与嵌合体形成失与嵌合体形成图解解 45454546464747454646有有 丝丝 分分 裂裂 不不 分分 离离 与与 嵌嵌 合合 体体 形形 成成 图图 解解4646不分离不分离4646遗失遗失染色体畸变讲座2746嵌合体（mosaic）：一个个体存在两种或两种以上染色体.染色体结构畸变产生的基础染色体结构畸变产生的基础 染染 色色 体体 结结 构构 畸畸 变变 的的 基基 础础 首首 先先 是是 断断 裂裂（breakagebreakage）及断裂后的）及断裂后的重接重接（reunionreunion）。）。发生生结构重排（构重排（rearrangementrearrangement）的染）的染色体称色体称为衍生染色体（衍生染色体（derder）。）。（二）染色体结构畸变类型及其产生机制染色体畸变讲座28.染色体结构畸变产生的基础（二）染色体结构畸变类型及其产染色体型畸变染色体型畸变(chromosome-type aberration)(chromosome-type aberration)：断裂发生在染色体复制之前（断裂发生在染色体复制之前（G G1 1或或S S期）。期）。染色单体型畸变染色单体型畸变(chromatid-type aberration)(chromatid-type aberration)：断裂发生在染色体复制之后断裂发生在染色体复制之后（晚（晚S S期或期或G G2 2期）。期）。畸变时间畸变时间染色体畸变讲座29染色体型畸变(chromosome-typeaberrat.人类染色体畸变核型的描述人类染色体畸变核型的描述 染色体结构畸变的表示方法有两种染色体结构畸变的表示方法有两种 简式：简式：在核型描述中对结构畸变只用断裂点来表示在核型描述中对结构畸变只用断裂点来表示 简式：简式：46，XX，del （1）（）（q21）畸畸变变符符号号染染色色体体 总总数数性性染染色色 体体组组成成变变化化染染 色色体体号号断断裂裂点点染色体畸变讲座30.人类染色体畸变核型的描述染色体结构畸变的表示方法有两种.人类染色体畸变核型的描述人类染色体畸变核型的描述 祥式：祥式：在核型中对染色体的结构畸变用改变了的染色在核型中对染色体的结构畸变用改变了的染色体的带纹组成来描述。体的带纹组成来描述。详式：详式：46，XX，del（1）（）（pterq21：）：）畸畸变变 符符号号染染色色体体 总总数数性染性染色色 体组体组成成畸畸变变染染色色体体号号改变改变了的了的染色染色体体 带纹带纹组成组成q21染色体畸变讲座31.人类染色体畸变核型的描述祥式：详式：46，XX，de.发育不同阶段染色体畸变发育不同阶段染色体畸变在配子形成期或受精在配子形成期或受精2424小时内的畸变将导致畸变纯合体。小时内的畸变将导致畸变纯合体。在发育在发育2 24 4天（卵裂及桑椹胚期）将导致不同比例的嵌合体。天（卵裂及桑椹胚期）将导致不同比例的嵌合体。在在3 3胚层分化（胚层分化（3 3周左右）阶段，某一层染色体畸变将导致由该周左右）阶段，某一层染色体畸变将导致由该胚层发育而来的组织器官系统异常。胚层发育而来的组织器官系统异常。在各组织器官染色体异常嵌合体中，仅依外周血检查不一定在各组织器官染色体异常嵌合体中，仅依外周血检查不一定能够发现嵌合核型。能够发现嵌合核型。染色体畸变讲座32.发育不同阶段染色体畸变在配子形成期或受精24小时内的畸变.染色体结构畸变的类型缺失（缺失（interstitial deletion，del）重复（重复（duplication，dup）倒位（倒位（inversion，inv）易位（易位（translocation，t）插入插入（insertion，ins）等臂染色体（等臂染色体（isochromosome，i）双着丝粒染色体（双着丝粒染色体（dicentric chromosome，dic）环状染色体环状染色体（ring chromosome，r）染色体畸变讲座33.染色体结构畸变的类型缺失（interstitiald（）缺失（）缺失（deldel）12345675123467中间缺失中间缺失1234567末端缺失末端缺失染色体畸变讲座34（）缺失（del）1234567123467中间缺失1212345671234567（）重复（）重复（dupdup）1234567123456712345675123467染色体畸变讲座3512345671234567（）重复（dup）123451234567臂内倒位（臂内倒位（paracentric inversionparacentric inversion）（）倒位（）倒位（invinv）123456756565656565665染色体畸变讲座361234567臂内倒位（paracentricinvers臂臂间倒位（倒位（pericentric inversion）1234567123456734124356734343434染色体畸变讲座37臂间倒位（pericentricinversion）12312345678123456781 2 3 4 5 6 7 81 7 6 5 4 3 2 81 2 3 4 5 6 7 81 7 6 5 4 3 2 81 7 6 5 4 3 2 18 7 6 5 4 3 2 8倒位环倒位环正常染色体正常染色体重复，缺重复，缺重复，缺重复，缺倒位染色体倒位染色体四种配子四种配子染色体畸变讲座38123456781234567812倒位环倒位环染色体畸变讲座39倒位环染色体畸变讲座39染色体畸变讲座40染色体畸变讲座40染色体畸变讲座41染色体畸变讲座41RAB1234567(4)(4)易位（易位（t t）相互易位（相互易位（reciprocal translocation,rcpreciprocal translocation,rcp）RAB12345677B 两条非同源染色体同时断裂后，互相交换断片重接，产生两条衍生两条非同源染色体同时断裂后，互相交换断片重接，产生两条衍生 的染色体。的染色体。染色体畸变讲座42RAB1234567(4)易位（t）相互易位（recipro相互易位相互易位染色体畸变讲座43相互易位染色体畸变讲座43（四射体照片）（四射体照片）相互易位染色体在减数分裂时将形成四射体相互易位染色体在减数分裂时将形成四射体易位易位四射体四射体A AB BC CD D四射体形成的四射体形成的1818种类型配子，受精后只有一种为正常种类型配子，受精后只有一种为正常人（人（AB,CD)AB,CD)；一种为易位携带者；一种为易位携带者(AD,BC)(AD,BC)。其他均含。其他均含有不平衡染色体。有不平衡染色体。染色体畸变讲座44（四射体照片）相互易位染色体在减数分裂时将形成四射体易位四射2/5染色体互易位携带者与正常人婚配其后代可能出现的染色体核型类型分离后配子类型与正常人配子受精后产生合子的染色体核型类型对位ABCD46，XX（XY）ADCB46，XX（XY），2,5,der(2),der(5)，t(2；5)(q21；q31)邻位1ABCB46，XX（XY），5，der(5)，t(2；5)(q21；q31)ADCD46，XX（XY），2，der(2)，t(2；5)(q21；q31)邻位2ABAD46，XX（XY），5，der(2)，t(2；5)(q21；q31)CBCD46，XX（XY），2，der(5)，t(2；5)(q21；q31)ABAB46，XX（XY），2，5CDCD46，XX（XY），2，5CBCB46，XX（XY），2，52der(5)，t(2；5)(q21；q31)ADAD46，XX（XY），2，52der(2)，t(2；5)(q21；q31)3：1ABCBCD47，XX（XY），der(5)，t(2；5)(q21；q31)AD45，XX（XY），2,5，der(2)，t(2；5)(q21；q31)CBCDAD47，XX（XY），2,der(2)，der(5)，t(2；5)(q21；q31)AB45，XX（XY），5CDADAB47，XX（XY），der(2)，t(2；5)(q21；q31)CB45，XX（XY），2,5，der(5)，t(2；5)(q21；q31)ADABCB47，XX（XY），5，der(2)，t(2；5)(q21；q31)CD45，XX（XY），2染色体畸变讲座452/5染色体互易位携带者与正常人婚配其后代可能出现的染色体核RAB123R罗伯逊易位（罗伯逊易位（Robertsonian translocation，rob）两条近端着丝粒染色体在着丝粒部位或近着丝粒处断裂两条近端着丝粒染色体在着丝粒部位或近着丝粒处断裂后，二者的长臂在着丝粒重接形成一条衍生染色体。后，二者的长臂在着丝粒重接形成一条衍生染色体。RAB123RRRABABABABABBA染色体畸变讲座46RAB123R罗伯逊易位（Robertsoniantran（5 5）插入（）插入（insins）RAB1234567RAB1234567B567染色体畸变讲座47（5）插入（ins）RAB1234567RAB123456p pq q（6）等臂染色体（）等臂染色体（i）p pq q着丝点横裂着丝点横裂ppqq染色体畸变讲座48ppqq（6）等臂染色体（i）ppqq着丝点横裂ppqq染（7）双着）双着丝粒染色体粒染色体(dic)染色体畸变讲座49（7）双着丝粒染色体(dic)染色体畸变讲座49（8）环状染色体（状染色体（r）染色体畸变讲座50（8）环状染色体（r）染色体畸变讲座50环状染色体环状染色体染色体畸变讲座51环状染色体染色体畸变讲座51第二节 染色体病及其分类染色体病（染色体病（chromosome disease）:染染色色体体数数目目或或结结构构畸畸变变引引起起的的疾疾病病染染色色体体 病，也病，也 称染色体综合征。称染色体综合征。已发现的染色体病达已发现的染色体病达100多种多种 染色体异常核型达一万多种染色体异常核型达一万多种 染色体畸变讲座52第二节染色体病及其分类染色体病（chromosomed常常染染色色体体病病：是是由由于于第第122号号常常染染色色体体数数目目或或结结构构异异常常引引起起的的疾疾病病。男男女女均均发发病病。共共同同的的发发病病机机制是基因组失衡。制是基因组失衡。常染色体病的共同特征：常染色体病的共同特征：智力低下智力低下发育迟缓发育迟缓多发畸形多发畸形一、常染色体病 染色体畸变讲座53常染色体病：是由于第122号常染色体数目或结构异常引起的疾（一）（一）DownDown综合征（先天愚型）综合征（先天愚型）临床表现临床表现：共同具有特殊呆共同具有特殊呆滞面容滞面容染色体畸变讲座54（一）Down综合征（先天愚型）临床表现：染色体畸变讲座5核型：核型：游离型：游离型：4747，XXXX（XYXY），），+21+21。易位型：易位型：4646，XXXX（XYXY），），1414，+t+t（1414；2121）（）（p11p11；q11q11）易位携易位携带者者（translocation carriertranslocation carrier）核型核型：4545，XXXX（XYXY），），1414，一，一2121，+t+t（1414；2121）（）（p11p11；qllqll）嵌合型嵌合型：4646，XXXX（XYXY）/47/47，XXXX（XYXY）+21+21 染色体畸变讲座55核型：染色体畸变讲座5547，XY，+21染色体畸变讲座5647，XY，+21染色体畸变讲座56染色体畸变讲座57染色体畸变讲座57主要临床特征主要临床特征严严重重智智力力低低下下，生生长长迟迟缓缓 枕枕骨骨扁扁平平，发发际际低低眼眼距距宽宽，外外眼眼角角上上斜斜，内内眦眦赘赘皮皮鼻鼻根根低低平平，舌舌大大，腭腭弓弓高高尖尖 通通贯贯手手，小小指指内内弯弯，有有一一指指褶褶纹纹男男性性不不育育、女女性性偶偶有有生生育育能力。能力。染色体畸变讲座58主要临床特征严重智力低下，生长迟缓枕骨扁平，发际低眼距宽，AD1RNR4APPSOD1ALSPRGSIFNABRERGETS-2MX-12CBSBCE1PFKLCRYA1CD18COL6A1A2S100BA2S100B十二指肠狭窄面部心脏智力迟钝1312P11.211.1q11.111.221.121.221.322.122.222.3Down综合征表型在综合征表型在21号染色体的区域定位号染色体的区域定位 染色体畸变讲座59AD1RNR4APP十二指肠狭窄面部心脏智力迟钝13实验室室检查：过氧化物岐化氧化物岐化酶（SOD1）活性可增高）活性可增高50，该酶基因定位，该酶基因定位21q22，即具有基因剂量效应。，即具有基因剂量效应。染色体畸变讲座60实验室检查：过氧化物岐化酶（SOD1）活性可增高50，该21-21-三体的分类：三体的分类：游离型：游离型：大部分的大部分的21-21-三体为游离型三体为游离型 ，发病原因病原因95%95%为母母亲发生了染色体不分离，且发生在第一次减数分裂。极少亲发生了染色体不分离，且发生在第一次减数分裂。极少一部分为遗传的，既母亲为一部分为遗传的，既母亲为21-21-三体。三体。染色体畸变讲座6121-三体的分类：游离型：大部分的21-三体为游离型，发病染色体畸变讲座62染色体畸变讲座62嵌合型：嵌合型：在在胚胚胎胎发发育育中中某某一一时时刻刻发发生生了了染染色色体体不不分分离离，形形成成嵌嵌合合体体。嵌嵌合合体体的的临临床床表表现现较较纯纯合合体体轻轻，发发病病程度与异常核型细胞比例有关。程度与异常核型细胞比例有关。易位型：易位型：易位型可以是易位型可以是D/GD/G易位，也可以是易位，也可以是G/GG/G易位。易位。D/GD/G易易位位型型21-21-三三体体有有45%45%是是由由平平衡衡易易位位携携带者者遗传而得；而得；55%55%为新发生的。为新发生的。G/GG/G易位型易位型21-21-三体三体96%96%是新发生的。是新发生的。染色体畸变讲座63嵌合型：染色体畸变讲座63三价体的分离方式有三种三价体的分离方式有三种 交替式：同源着交替式：同源着丝粒各走向一极，粒各走向一极，结果果产生一种生一种正常的和一种平衡易位的配子；正常的和一种平衡易位的配子；邻式式1和邻式和邻式2同源着丝粒均走向一级，亦即易位染色体与某一条同源着丝粒均走向一级，亦即易位染色体与某一条正常染色体同走向一极，结果均形成二体（重复）正常染色体同走向一极，结果均形成二体（重复）或缺体的配子或缺体的配子 易位型易位型减数分裂方式减数分裂方式 由于由两条短臂构成的小染色体丢失，故在联会由于由两条短臂构成的小染色体丢失，故在联会时只有三条染色体参与，形成三价体（时只有三条染色体参与，形成三价体（trivalent）。）。染色体畸变讲座64三价体的分离方式有三种易位型减数分裂方式染色体畸变讲座64D/G平衡易位携带者遗传图解平衡易位携带者遗传图解染色体畸变讲座65D/G平衡易位携带者遗传图解染色体畸变讲座65 21-21-三体的产前检查三体的产前检查胎儿染色体检查胎儿染色体检查 孕妇血清标记物检查孕妇血清标记物检查 由于大多数由于大多数2121三体的母三体的母亲亲小于小于3535岁岁，又不，又不可能对可能对所有孕妇做羊水染色体检查，所以检查孕妇血清标记所有孕妇做羊水染色体检查，所以检查孕妇血清标记物不失为一种实用的方法。物不失为一种实用的方法。血清血清标记标记物物为为:AFP(AFP(甲胎蛋白甲胎蛋白)UE3(UE3(雌三醇雌三醇)HCG(HCG(绒绒毛膜促性腺激素毛膜促性腺激素)检检出率出率为为48%48%83%83%。假阳性率。假阳性率为为5%5%。荧光原位杂交（荧光原位杂交（FRISFRIS）引物原位扩增）引物原位扩增(PRINS)(PRINS)染色体畸变讲座6621-三体的产前检查胎儿染色体检查染色体畸变讲座66（二）（二）Edward综合征合征（18三体综合征三体综合征）发病率为发病率为1/25 0001/25 000，女性多余男性；，女性多余男性；病率与母亲年龄有关；病率与母亲年龄有关；45%45%患儿在一个月内死亡；患儿在一个月内死亡；90%90%患儿在六个月内死。患儿在六个月内死。染色体畸变讲座67（二）Edward综合征（18三体综合征）发病率为1/临床床表现：表现：严重畸形，出生不久死亡，宫内发育迟缓，羊严重畸形，出生不久死亡，宫内发育迟缓，羊水过多，平均出生体重仅水过多，平均出生体重仅22432243克，头长、枕凸，眼克，头长、枕凸，眼距宽、眼球小，嘴小，颈短，皮肤松弛。距宽、眼球小，嘴小，颈短，皮肤松弛。手呈特殊手呈特殊握拳状，摇椅足，智力严重低下握拳状，摇椅足，智力严重低下 核型：核型：47,XX(XY),+18 47,XX(XY),+18 80%80%为纯合型，合型，10%10%为嵌合型，其他嵌合型，其他为各各种易种易位。位。染色体畸变讲座68临床表现：核型：染色体畸变讲座68摇椅足摇椅足特殊握拳式特殊握拳式染色体畸变讲座69摇椅足特殊握拳式染色体畸变讲座69染色体畸变讲座70染色体畸变讲座70（三）（三）Patau综合征合征（13-三体综合征三体综合征）发病率病率为1/25000；女性多余男性；女性多余男性；发病率与母病率与母亲年龄有关；年龄有关；45%患患儿儿在在1个个月月内内死死亡亡，90%患儿在患儿在6个月内死。个月内死。染色体畸变讲座71（三）Patau综合征（13-三体综合征）发病率为1/2临床表现：临床表现：发发育育畸畸形形，较较21-三三体体和和18-三三体体更更严重重。小小头、兔兔唇唇、腭腭裂裂、小小眼眼、多多指指（趾趾）、宫宫内内发发育育迟迟缓缓、出出生生体体重重轻轻、低耳位、摇椅足、智力严重低下等。低耳位、摇椅足、智力严重低下等。核型：核型：47,XX(XY),+13 80%的的病病例例为纯合合型型，其其次次为易易位位型型，少数为嵌合型。少数为嵌合型。染色体畸变讲座72临床表现：染色体畸变讲座72染色体畸变讲座73染色体畸变讲座73(四四)“猫猫”叫叫综合征合征（5p-综合征）综合征）发病率为1/50000在常染色体结构畸变中占首位大部分患者能活到儿童期，少数可到成年染色体畸变讲座74(四)“猫”叫综合征（5p-综合征）发病率为1/50 临床表现：临床表现：患儿在婴幼儿时期的哭声似小猫叫，喉部畸患儿在婴幼儿时期的哭声似小猫叫，喉部畸 形、松弛，小头，鼻塌、低耳位、牙错位咬形、松弛，小头，鼻塌、低耳位、牙错位咬 合，手足小，肾畸形，脑积水，肌张力亢合，手足小，肾畸形，脑积水，肌张力亢 进，智力严重低下。进，智力严重低下。核型：核型：46,XX(XY),del(5)(5p15)80%为纯合体，合体，10%为不平不平 衡易位，衡易位，少数为环型染色体少数为环型染色体 和嵌合体。和嵌合体。染色体畸变讲座75临床表现：核型：46,XX(XY),del(5)(5染色体畸变讲座76染色体畸变讲座76二、性染色体病二、性染色体病 性染色体病：性染色体病：由性染色体数目或结构畸变引起的疾病称为性由性染色体数目或结构畸变引起的疾病称为性 染色体病。染色体病。性染色体病占所有染色体病的性染色体病占所有染色体病的1/31/3。总发病率为。总发病率为 1/5001/500。大多数到青春期因第二性征发育时才显。大多数到青春期因第二性征发育时才显 现出症状。现出症状。性染色体病的共同特征：性染色体病的共同特征：性征发育不全或畸形、智力较低。性征发育不全或畸形、智力较低。染色体畸变讲座77二、性染色体病性染色体病：染色体畸变讲座77（一）先天性睾丸发育不全综合征（Klinefelter综合征）发生率约占男性的发生率约占男性的1/8001/700 在精神病患者中和收容所中达在精神病患者中和收容所中达1/100，不，不育男性中育男性中1/10 染色体畸变讲座78（一）先天性睾丸发育不全综合征（K临床症状临床症状 阴阴茎茎和和睾睾丸丸小小、身身材材高高、第第二二性性征征差差、四四肢肢修修长长、有有部部分分女女性性特特征征，胡胡须须少少、无无/小小喉喉结结、部部分分伴伴有有尿尿道道下下裂裂和和隐隐睾睾。1/4患患者者有有乳乳房房发发育育。纯纯合合体体中中97%不不育育，因因曲曲精精小小管管玻玻璃璃样样变变性性，无无精精子子。少少数数有有先先天天性性心心脏脏病病，大大部部分分患患者者智智力力正正常常或或轻轻度度低低下下。易易患患糖糖尿尿病病、甲甲状状腺腺疾疾病病、哮喘和乳腺癌。哮喘和乳腺癌。嵌嵌合合型型中中正正常常细胞胞比比例例大大时，临床表床表现轻，可有生育力。轻，可有生育力。染色体畸变讲座79临床症状阴茎和睾丸小、身材高、第二性征差、四肢修长、有部分核型：核型：47，XXY 本病纯合体的产生本病纯合体的产生原因原因1/21/2是因为父亲是因为父亲形成精子时第一次减形成精子时第一次减数分裂染色体不分离数分裂染色体不分离所致。所致。染色体畸变讲座80核型：47，XXY染色体畸变讲座80（二）（二）XYYXYY综合征综合征 19611961年年SandburgSandburg首次首次报道，道，发病率病率为1/9001/900，核型为核型为47,XYY47,XYY，发病原因为父亲减数分裂产生了，发病原因为父亲减数分裂产生了Y Y染色体不分离。染色体不分离。临床表现：临床表现：表型一般正常，身材高大，偶表型一般正常，身材高大，偶见尿道下裂、尿道下裂、睾睾丸发育不良、生育力下降，但大多数可以生育。具丸发育不良、生育力下降，但大多数可以生育。具有攻击倾向和反社会行为。在监狱中调查发现本病有攻击倾向和反社会行为。在监狱中调查发现本病患者较多。患者较多。染色体畸变讲座81（二）XYY综合征1961年Sandburg首次报道47，XYY染色体畸变讲座8247，XYY染色体畸变讲座82染色体畸变讲座83染色体畸变讲座83（三）先天性卵巢发育不全综合征（三）先天性卵巢发育不全综合征 （Turner综合征）综合征）核型核型:为为45,X。发病率占女婴中为发病率占女婴中为1/5 000在自发流产中占在自发流产中占18%20%染色体畸变讲座84（三）先天性卵巢发育不全综合征核型:为45,X。染色体临临床床表表现现：性性发发育育幼幼稚稚，身身材材矮矮小小(120m-(120m-140m)140m)，肘肘外外翻翻，上上眼眼睑睑下下垂垂，后后发发际际低低，50%50%有有蹼蹼颈颈，乳乳间间距距宽宽，皮皮肤肤色色素素增增多多。性性腺腺为为纤纤维维条条索索状状，无无滤滤泡泡，子子宫宫、外外生生殖器和乳房幼稚型，智力正常或轻度障碍。殖器和乳房幼稚型，智力正常或轻度障碍。55%55%的的病病例例为纯合合型型，其其他他为各各种种嵌嵌合合型型和和结构构异异常常（如如46,46,X,i(Xq)X,i(Xq)）嵌嵌合合型型表表现轻者可生育。者可生育。4545，X X纯纯合合型型发发生生原原因因主主要要是是父父亲亲在在减减数数分分裂裂时时XY不不分分离离，形形成成O型型精精子子受受精所致。精所致。染色体畸变讲座85临床表现：性发育幼稚，身材矮小(120m-140m)，肘外翻蹼蹼颈颈后后发发际际低低淋巴样橡皮肿淋巴样橡皮肿染色体畸变讲座86蹼颈后发际低淋巴样橡皮肿染色体畸变讲座86Turner综合征的核型与症状关系图研究表明：研究表明：身材矮小和其他体身材矮小和其他体征是由于征是由于Xp单体决单体决定定卵巢发育不全和不卵巢发育不全和不育则与育则与Xq单体有关单体有关染色体畸变讲座87Turner综合征的核型与症状关系图研究表明：染色体畸变讲座染色质检查：染色质检查：X染色质和染色质和Y染染色质均阴性色质均阴性45，X染色体畸变讲座88染色质检查：45，X染色体畸变讲座88（四）多（四）多X X综合征综合征1959年年Jacob首先发现一例首先发现一例47,XXX女性，女性，称为称为“超雌超雌”。发病率占女婴中为发病率占女婴中为1/1000。X染色质有两个染色质有两个 2个个X染色质染色质染色体畸变讲座89（四）多X综合征1959年Jacob首先发现一例47,XX染色体畸变讲座90染色体畸变讲座90临床表现：临床表现：大大多多数数正正常常，可可生生育育，少少数数卵卵巢巢功功能能低低下下、原原发发或或继继发发闭闭经经、乳乳房房发发育育不不良良，1/3患患者者患患有有先先天天性性心心脏脏病病，部分有精神障碍。部分有精神障碍。2/3患者智力稍低。患者智力稍低。X染染色色体体越越多多智智力力越越低低，畸畸形形也也越越重。重。多多数数为为纯纯合合体体，少少数数为为嵌嵌合合体体，均均为母方减数分裂染色体不分离。为母方减数分裂染色体不分离。染色体畸变讲座91临床表现：大多数正常，可生育，少数卵巢功能低下、原发或继发闭（五）脆性（五）脆性X染色体综合征（染色体综合征（fragile X syndromefragile X syndrome）把把Xq27Xq27处处有有脆脆性性位位点点的的X X染染色色体体称称为为脆脆性性X X染染色色体体（fragile fragile X X，fra fra X X）尤尤其其所所致致的的疾疾病病称称为为脆脆性性X X染染色色体体综综合合征征。1969年年，Lubs在在X连连锁锁的的智智力力低低下下家家庭庭中中发发现现 男男性性发病病率率1/15001/15001/10001/1000，智智力力低低下下10%10%20%20%，大大睾睾丸丸、长脸、大大头、大大耳耳、前前额突突出出，下下颌大大而而前前突突，嘴大唇厚嘴大唇厚发音障碍。音障碍。核型：核型：4646，fra Xfra X（q27q27）Y Y染色体畸变讲座92（五）脆性X染色体综合征（fragileXsyndrom染色体畸变讲座93染色体畸变讲座93染色体畸变讲座94染色体畸变讲座94染色体畸变讲座95染色体畸变讲座95Expansion of the CGG triplet in the FMR-1geneseeninthefragileXsyndrome.Normalpersonshavefrom6to54copiesoftheCGGrepeat,whereasmembersofsusceptiblefamiliesdisplayanincrease(premutation)inthenumberofrepeats:normallytransmittingmales(NTMs)andtheirdaughtersarephenotypicallynormalbutdisplayfrom50to200copiesoftheCGGtriplet;thenumberofrepeatsexpandstosome200to1300inthoseshowingfullsymptomsofthedisease.染色体畸变讲座96ExpansionoftheCGGtripleti Xq27.3Xq27.3处存在致病基因存在致病基因FMR-1FMR-1（脆性（脆性X X智力低下基因智力低下基因-1-1）该该基因在基因在55端非翻译区有一不稳定的（端非翻译区有一不稳定的（CGGCGG）n n三核苷酸重复序列。三核苷酸重复序列。正常人正常人3030左右拷贝，智力正常男性传递者和女性携带者左右拷贝，智力正常男性传递者和女性携带者5050200200拷拷贝，与其相，与其相邻CpGCpG岛未未发生甲基化无症状或症状生甲基化无症状或症状较轻（前突变（前突变premutationpremutation）。患者拷贝序列高达）。患者拷贝序列高达230230拷贝，而且相邻拷贝，而且相邻CpGCpG岛发岛发生甲基化（全突变生甲基化（全突变fullmutationfullmutation），全突变可能抑制），全突变可能抑制FMR-1FMR-1的正的正常转录、表达，从而出现临床症状。由前突变向全突变转化只常转录、表达，从而出现临床症状。由前突变向全突变转化只发生在母亲发生在母亲CGGCGG序列向后代传递过程中。这种序列向后代传递过程中。这种DNADNA分子中碱基重分子中碱基重复序列拷贝数发生扩增而导致的突变称为动态突变。复序列拷贝数发生扩增而导致的突变称为动态突变。原因：原因：染色体畸变讲座97Xq27.3处存在致病基因FMR-1（脆性X智力低 Lejeune 认认为为叶叶酸酸缺缺乏乏是是Fra X综综合合征征时时智智力力低低下下的的原原因因，他他用用大大剂剂量量叶叶酸酸治治疗疗患患者者获获得得了了良良好好的的效效果果，但但其其他他作作者者未未能能证证实实叶叶酸酸的的疗疗效效。新新近近一一些些作作者者认认为为中中枢枢神神经经兴兴奋奋剂剂疗疗效效较较好好，但但副副作作用用大大。其其它它有有用用可可乐定（乐定（clonidine）、心得安者，据称可减轻多动症。）、心得安者，据称可减轻多动症。治疗：治疗：染色体畸变讲座98Lejeune认为叶酸缺乏是FraX综合三、两性畸形三、两性畸形 两性畸形（两性畸形（hermaphroditisim)：是是指指患患者者的的性性腺腺或或内内外外生生殖殖器器官官、副副性性征征具具有有两两性性特特征征者者。根根据据患患者者体体内内性性腺腺组组成成的的不不同同，两两性性畸畸形形可可分分为为真真两两性性畸形和假两性畸形两类。畸形和假两性畸形两类。染色体畸变讲座99三、两性畸形两性畸形（hermaphroditisim)（一）真两性畸形 真两性畸形真两性畸形:患者体内兼有男女两种性腺者，称为真两性畸形。患者体内兼有男女两种性腺者，称为真两性畸形。约约40%40%患者性腺一侧为卵巢，另一侧为睾丸；患者性腺一侧为卵巢，另一侧为睾丸；约约40%40%患患者者一一侧侧为为卵卵巢巢或或睾睾丸丸，另另一一侧侧为为卵卵巢巢组组织织和和睾睾丸丸组组织织混混合而成的卵巢睾；合而成的卵巢睾；20%20%的患者两的患者两侧均均为卵巢睾。卵巢睾。患患者者的的内内外外生生殖殖器器及及副副性性征征不不同同程程度度地地介介于于两两性性之之间间，外外观观为为男男性性或或女女性性。核核型型有有多多种种类类型型，不不同同核核型型的的患患者者其其临临床床表表现现有有一定差异。一定差异。染色体畸变讲座100（一）真两性畸形真两性畸形:染色体畸变讲座100146，XX型发生率：发生率：约占真两性畸形的约占真两性畸形的50%以上。以上。患者的一侧有卵巢，输卵管和子宫发育良好；患者的一侧有卵巢，输卵管和子宫发育良好；另一侧有睾丸或卵巢，输精管发育不；另一侧有睾丸或卵巢，输精管发育不；外生殖器为阴茎，但有尿道下裂，无阴囊或阴外生殖器为阴茎，但有尿道下裂，无阴囊或阴 囊中空，阴毛呈女性分布。囊中空，阴毛呈女性分布。外观多呈女性，有的呈男性，但青春期出现女外观多呈女性，有的呈男性，但青春期出现女性副性征如乳房发育。性副性征如乳房发育。染色体畸变讲座101146，XX型发生率：染色体畸变讲座101患者的性腺可有以下三种情况之一：患者的性腺可有以下三种情况之一：一侧为睾丸，另一侧为卵巢；一侧为睾丸，另一侧为卵巢；一侧为睾丸，另一侧为卵睾；一侧为睾丸，另一侧为卵睾；两侧均为卵巢睾。两侧均为卵巢睾。一般输精管、输卵管均可发育。一般输精管、输卵管均可发育。246，XY/46，XX嵌合型嵌合型 染色体畸变讲座102患者的性腺可有以下三种情况之一：246，XY/46，X3.46，XY型患者的性腺通常一侧为睾丸，另一侧为卵巢睾。446，XX/47，XXY嵌合型嵌合型n两型细胞中多以两型细胞中多以46，XX占优势，故常见患者体内占优势，故常见患者体内一侧为发育较好的卵巢，可有成熟滤泡排放；另一侧为发育较好的卵巢，可有成熟滤泡排放；另一侧为发育不良的小睾丸，无精子发生。一侧为发育不良的小睾丸，无精子发生。染色体畸变讲座1033.46，XY型患者的性腺通常一侧为睾丸，另一侧为卵巢546，XY/45，X嵌合型嵌合型 两型细胞中多以两型细胞中多以46，XY型占优势，故常见患者体型占优势，故常见患者体内一侧有发育良好的睾丸和输精管，另一侧为发内一侧有发育良好的睾丸和输精管，另一侧为发育不良的卵巢和输卵管。育不良的卵巢和输卵管。染色体畸变讲座104546，XY/45，X嵌合型两型细胞中多以46，X（二）假两性畸形假两性畸形假两性畸形:患患者者体体内内只只有有一一种种性性腺腺，但但外外生生殖殖器器、副副性性征征介介于于两两性性之之间间者者，称称为为假假两两性性畸畸形形。根根据据患患者者体体内内的的性性腺腺是是睾睾丸丸还还是是卵卵巢巢，假假两两性性畸畸形形又又分分为为男男性性假假两两性性畸畸形形和女性假两性畸形两类。和女性假两性畸形两类。染色体畸变讲座105（二）假两性畸形假两性畸形:染色体畸变讲座1051男性假两性畸形男性假两性畸形 患者性腺为睾丸，外生殖器介于两性之间患者性腺为睾丸，外生殖器介于两性之间,副性征异副性征异 常，部分有女性化表型。常，部分有女性化表型。(1)睾丸女性化综合征（睾丸女性化综合征（testicular feminization syndrome）(2)不完全性雄激素不敏感综合征不完全性雄激素不敏感综合征 2女性假两性畸形女性假两性畸形 患者性腺为卵巢患者性腺为卵巢,但外生殖器及副性征发育有男性化倾向但外生殖器及副性征发育有男性化倾向 核型：核型：46，XX X染色质阳性，染色质阳性，Y染色质阴性染色质阴性 染色体畸变讲座1061男性假两性畸形染色体畸变讲座106染色体畸变讲座培训ppt课件107（一）（一）基因组病的定义包含着两种含义：基因组病的定义包含着两种含义：1.基基因因组组病病是是由由于于人人类类基基因因组组结结构构发发生生重重排排 而而非非DNA本本身身序序列列发发生生变变化化（即即并并不不是是由由于于碱碱基基突突变变或或者者单单核核苷苷酸酸多多态态改改变变而致病）；而致病）；2.基因组的结构引起了基因组的不稳定性。基因组的结构引起了基因组的不稳定性。染色体畸变讲座108（一）基因组病的定义包含着两种含义：染色体畸变讲座108（二）目前已发现的基因组疾病A型腓骨肌萎缩症遗传性压迫易感性神经病面肩胛肱骨型肌营养不良脊髓小脑共济失调20型成人型脑白质营养不良神经纤维瘤型戈谢病脊肌萎缩症佩梅氏病先天性全身终毛增多症染色体畸变讲座109（二）目前已发现的基因组疾病A型腓骨肌萎缩症染色体畸变讲座（三）基因组病发生的原因？同源重组低拷贝重复拷贝数变异叉拖延和模板转换非同源末端连接反转录转座多AT的回文结构B-DNA构象染色体畸变讲座110（三）基因组病发生的原因？同源重组染色体畸变讲座110（四）基因组结构变异导致临床表现的主要机制是基因剂量效应，主要包括基因拷贝数改变、调控元件改变或者基因被打断等。染色体畸变讲座111（四）基因组结构变异导致临床表现的主要机制是基因剂量效应，（五）基因组病的检测方法G显带染色体核型分析；Southern印迹杂交荧光原位杂交定量PCR微阵列芯片技术高通量新一代测序技术染色体畸变讲座112（五）基因组病的检测方法G显带染色体核型分析；染色体畸变讲座二、1A型腓骨肌萎缩症腓腓骨骨肌肌萎萎缩缩症症（Charcot-Marie-Tooth disease,CMT）是人类神经系统中一种常见的遗传性疾病，又称为遗传性运动感觉性神经病，发病率约为1/2500。遗传方式：AD/AR/XLCMT具有高度遗传异质性染色体畸变讲座113二、1A型腓骨肌萎缩症腓骨肌萎缩症（Charcot-Mari（一）目前发现的CMT致病基因与与CMT相相关关的的基基因因有有33个个，已已确确定定的的致致病病基基因因至至少少有有27个个，其其中中外外周周髓髓鞘鞘蛋蛋白白22（peripheral myelin 22,PMP22）、髓髓鞘鞘蛋蛋白白零零（myelin protein zero,MPZ）和和间间隙连接蛋白（隙连接蛋白（connexin-32,Cx32）备受关注。）备受关注。染色体畸变讲座114（一）目前发现的CMT致病基因与CMT相关的基因有33个，已（二)CMT分型根据电生理和病理学研究将根据电生理和病理学研究将CMT分为两种类型：分为两种类型：CMT1(脱脱 髓髓 鞘鞘 型型)：CMT1与与 VAW409R3和和EW401标标记记连连锁锁，命命名名为为CMT1A（1A型型腓腓骨骨肌肌萎缩症）。萎缩症）。1A型型腓腓骨骨肌肌萎萎缩缩症症（AD）在在临临床床上上最最常常见见，致致病病基基因因定定位位于于17p11.2-12，突突变变基基因因形形式式是是该该区区的的1.5Mb基因重复。基因重复。CMT2（神经元型或轴索型），（神经元型或轴索型），染色体畸变讲座115（二)CMT分型根据电生理和病理学研究将CMT分为两种类型(三三)CMT发病机制发病机制周 围 髓 鞘 蛋 白（peripheral myelin protein22kDa,PMP22）是1A型腓骨肌萎缩症患者的关键的致病基因;PMP22位于CMT1A的重复序列，CMT1A患者多数是由PMP22基因过度表达引起，少数患者是由于PMP22基因点突变产生异常的蛋白而导致该病的发生;研究表明90%以上的散发患者和70%以上有家族史的患者都与1.5Mb基因重复相关，并且CMT1A重复是17号同源染色体不平衡交换的结果，即CMT1A-REP与近端的CMT1A-REP可能发生重排，导致减数分裂期17号同源染色体发生不等臂交换。染色体畸变讲座116(三)CMT发病机制周围髓鞘蛋白（peripheralmy(四)CMT1A临床特征临床上CMT1A患者的主要特征为患者肢体远端肌肉进行性对称性萎缩、无力、腱反射减弱和感觉减退等。染色体畸变讲座117(四)CMT1A临床特征临床上CMT1A患者的主要特征为患者（五）CMT1A诊断方法CMT诊断主要方法有：限制性酶切片段定量分析；限制性片段长度多态性（RFLP）；脉冲场凝胶电泳（PFGE）结合Southern印记剂量分析；PCR扩增重复区域内多态性标记物（STR）；有丝分裂中期染色体荧光原位杂交分析（FISH）；定时荧光定量聚合酶链反应；联合应用PCR-酶切法和STR技术等。染色体畸变讲座118（五）CMT1A诊断方法CMT诊断主要方法有：染色体畸变讲（六）（六）CMT1A治疗方法治疗方法目前，临床上对CMT1A尚无特殊有效的治疗方法；多数药物治疗都在实验动物模型摸索阶段；目前已经通过临床前检验并且比较有效的药物主要有：孕酮拮抗剂；维生素C；神经营养因子-3；姜黄；免疫调节；顺铂、长春新碱等。染色体畸变讲座119（六）CMT1A治疗方法目前，临床上对CMT1A尚无