糖皮质激素构效关系培训ppt课件

糖皮质激素构效关系糖皮质激素构效关系糖皮质激素构效关系琼斯琼斯邹春兰邹春兰6/29/20242糖皮质激素构效关系琼斯邹春兰8/11/20232糖皮质激素构效关系 激激素素hormonehormone：音音译译为为荷荷尔尔蒙蒙，在在希希腊腊文文中中原原意意为为“奋奋起起运运动动”，为为所所有有内内分分泌泌腺腺体体所所分分泌泌的的生生物物活性物质的总称。活性物质的总称。它它们们具具有有作作用用强强大大、活活性性高高、用用量量小小的的特特点点，对对机机体体的的生生理理功功能能具具有有广广泛泛的调节作用。的调节作用。第一节第一节 概概 述述6/29/20243糖皮质激素构效关系 激素hormone：音译为荷尔蒙，在希腊文中原意为“第一节第一节 概概 述述肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 由由肾肾上上腺腺皮皮质质分分泌泌，具具有有甾甾体体母母核核，故故又又名名“甾甾体体激激素素”。又又因因可可从从胆胆固固醇醇代代谢谢衍衍生生而而来来，故故名名“类固醇激素类固醇激素”。6/29/20244糖皮质激素构效关系第一节 概 述肾上腺皮质激素8/11/20234糖皮质激素构一、肾上腺解剖结构示意图一、肾上腺解剖结构示意图6/29/20245糖皮质激素构效关系一、肾上腺解剖结构示意图8/11/20235糖皮质激素构效关二、肾上腺皮质分泌的激素二、肾上腺皮质分泌的激素盐皮质激素盐皮质激素15%15%：醛固酮、脱氧皮：醛固酮、脱氧皮质酮等。受质酮等。受RASRAS系统调节系统调节糖皮质激素糖皮质激素 78%78%：氢化可的松、：氢化可的松、可的松等。受垂体的促皮质激素可的松等。受垂体的促皮质激素（ACTH）调节。）调节。临床常用的是临床常用的是此类激素。此类激素。性激素性激素 7%7%：DHEA、DHT、Estradiol等。受垂体促性腺激素等。受垂体促性腺激素的调节。的调节。6/29/20246糖皮质激素构效关系二、肾上腺皮质分泌的激素盐皮质激素15%：醛固酮、脱氧皮质酮三、肾上腺皮质激素分泌的调节三、肾上腺皮质激素分泌的调节精细的调节精细的调节完美的功能完美的功能6/29/20247糖皮质激素构效关系三、肾上腺皮质激素分泌的调节精细的调节8/11/20237糖01281642024t（h）CORTICOSTEROID BLOOD LEVEL激素的分泌规律激素的分泌规律6/29/20248糖皮质激素构效关系01281642024t（h）CORTICOSTEROID 构效关系构效关系共同结构特点共同结构特点：n甾体母核甾体母核21碳碳nC4-5有双键有双键nC3有酮基有酮基nC17上的二碳侧上的二碳侧链（即链（即C20羰基羰基和和C21羟基）羟基）为生理活性所必需为生理活性所必需6/29/20249糖皮质激素构效关系构效关系共同结构特点：8/11/20239糖皮质激素构效关系盐盐皮质激素的结构皮质激素的结构oC17上无羟基上无羟基oC11无氧（无氧（11-去氧皮质酮），或有氧但与去氧皮质酮），或有氧但与C18形成形成内脂环（醛固酮）。因对水盐代谢作用较强故名内脂环（醛固酮）。因对水盐代谢作用较强故名6/29/202410糖皮质激素构效关系盐皮质激素的结构C17上无羟基8/11/202310糖皮质激糖糖皮质激素的结构皮质激素的结构结构特点：结构特点：oC17上有羟基上有羟基oC11位有酮基或羟基（酮基变羟基，活性增强）位有酮基或羟基（酮基变羟基，活性增强）o对糖代谢作用较强，故名对糖代谢作用较强，故名6/29/202411糖皮质激素构效关系糖皮质激素的结构结构特点：8/11/202311糖皮质激素构半合成半合成糖皮质激素的特点糖皮质激素的特点经过结构改造经过结构改造:1、双键：、双键：C1 和和C2间引入双键，如间引入双键，如可的松可的松变为变为泼尼松泼尼松，氢化可的松氢化可的松变为变为氢化泼尼松氢化泼尼松，其，其糖代谢和抗炎作用增强糖代谢和抗炎作用增强，水盐代谢略有减，水盐代谢略有减弱弱6/29/202412糖皮质激素构效关系半合成糖皮质激素的特点经过结构改造:8/11/202312糖2、甲基：、甲基：C6上引入甲基，上引入甲基，氢化可的松氢化可的松变为变为甲甲泼尼龙泼尼龙，抗炎作用增强，水盐代谢作用减，抗炎作用增强，水盐代谢作用减弱。弱。甲泼尼松龙甲泼尼松龙半合成糖皮质激素的结构特点半合成糖皮质激素的结构特点6/29/202413糖皮质激素构效关系2、甲基：C6上引入甲基，氢化可的松变为甲泼尼龙，抗炎作用增3、羟基、甲基：、羟基、甲基：C9上引入氟，上引入氟，C16上引入甲基或上引入甲基或C16上引入上引入-羟基，氢化羟基，氢化泼尼松泼尼松分别变为分别变为地塞地塞米松和曲安西龙米松和曲安西龙，抗炎作用显著增强，对糖，抗炎作用显著增强，对糖代谢影响小，几乎无水盐代谢作用，药物作代谢影响小，几乎无水盐代谢作用，药物作用时间延长。用时间延长。地塞米松地塞米松曲安西龙曲安西龙半合成糖皮质激素的结构特点半合成糖皮质激素的结构特点6/29/202414糖皮质激素构效关系3、羟基、甲基：C9上引入氟，C16上引入甲基或C16上引入4、氟氟：氢化可的松的：氢化可的松的9位位引入氟，成为引入氟，成为氟氢氟氢可的松可的松，抗炎作用提高，水钠潴留作用也，抗炎作用提高，水钠潴留作用也增强。若在增强。若在6与与9都引入氟，成为都引入氟，成为氟轻氟轻松松，亦然。，亦然。氟轻松氟轻松半合成糖皮质激素的结构特点半合成糖皮质激素的结构特点6/29/202415糖皮质激素构效关系4、氟：氢化可的松的9位引入氟，成为氟氢可的松，抗炎作用提第二节第二节 糖皮质激素类药物糖皮质激素类药物 o糖糖皮皮质质激激素素（glucocorticoids,GC）类类药药物物，作用广泛，与剂量密切相关。作用广泛，与剂量密切相关。o在在生生理理剂剂量量下下:GC主主要要影影响响物物质质代代谢谢过过程程。如如糖糖代代谢谢、蛋蛋白白质质代代谢谢、脂脂肪肪代代谢谢、核核酸酸代代谢谢和和水、电解质代谢等水、电解质代谢等生理作用生理作用。o应应激激剂剂量量下下：通通过过允允许许作作用用，适适应应内内外外环环境境变变化的刺激化的刺激o超超生生理理剂剂量量：除除了了影影响响代代谢谢外外，还还有有抗抗炎炎、免免疫疫抑抑制制和和抗抗休休克克等等重重要要的的药药理理作作用用，但但超超生生理理剂剂量量GC会会造造成成许许多多不不良良反反应应，这这主主要要是是由由于于GC对物质代谢的影响造成的。对物质代谢的影响造成的。6/29/202416糖皮质激素构效关系第二节 糖皮质激素类药物 糖皮质激素（glucocorti【生理效应与对物质代谢的影响】【生理效应与对物质代谢的影响】生理量主要影响物质代谢生理量主要影响物质代谢1.糖代谢：糖代谢：肝糖原肝糖原、肌糖原、肌糖原、血糖、血糖2.蛋白质代谢：加速分解，大量可抑制合成蛋白质代谢：加速分解，大量可抑制合成3.脂肪代谢：脂肪代谢：短期无影响，大量促分解抑合成。久用激活短期无影响，大量促分解抑合成。久用激活四肢皮下酯酶，升高血脂、脂肪重新分布四肢皮下酯酶，升高血脂、脂肪重新分布满月脸、水牛背、向心性肥胖（满月脸、水牛背、向心性肥胖（central obesity)原因：原因：促进糖原促进糖原异生异生使葡萄糖分解减使葡萄糖分解减慢慢减少机体对葡萄糖的利用减少机体对葡萄糖的利用大剂量时：可诱发、加重糖尿病。大剂量时：可诱发、加重糖尿病。生理意义：应激时充分利用非糖物质供能，生理意义：应激时充分利用非糖物质供能，减少机体其他组织对糖的利用，葡萄糖优减少机体其他组织对糖的利用，葡萄糖优先供先供CNSCNS使用。使用。部位：胸腺、淋巴腺、肌肉、皮肤、部位：胸腺、淋巴腺、肌肉、皮肤、骨骨大量用药结果：可致胸腺淋巴腺萎缩大量用药结果：可致胸腺淋巴腺萎缩免疫下降、消瘦、皮肤菲薄、骨质疏免疫下降、消瘦、皮肤菲薄、骨质疏松、伤口难愈合、尿氮松、伤口难愈合、尿氮，负氮平衡，负氮平衡预防：合用蛋白质同化激素，苯丙酸预防：合用蛋白质同化激素，苯丙酸诺龙、雄激素等诺龙、雄激素等6/29/202417糖皮质激素构效关系【生理效应与对物质代谢的影响】生理量主要影响物质代谢原因：4、核酸代谢、核酸代谢o影响敏感组织的核酸代谢影响敏感组织的核酸代谢,诱导合成特异诱导合成特异mRNA,促进多种功能蛋白质及酶蛋白的合成，从而影响促进多种功能蛋白质及酶蛋白的合成，从而影响物质代谢物质代谢.5、水和电解质代谢、水和电解质代谢o较弱的盐皮质激素样作用，保钠排钾。较弱的盐皮质激素样作用，保钠排钾。o增加滤过率、拮抗增加滤过率、拮抗ADH，产生利尿作用。，产生利尿作用。o可抑制钙、磷在肠道的吸收和在肾小管的重吸收，可抑制钙、磷在肠道的吸收和在肾小管的重吸收，甚至引起低血钙。长期应用可致骨质脱钙，造成甚至引起低血钙。长期应用可致骨质脱钙，造成骨质疏松骨质疏松。【生理效应与对物质代谢的影响】【生理效应与对物质代谢的影响】6/29/202418糖皮质激素构效关系4、核酸代谢【生理效应与对物质代谢的影响】8/11/20236、抗应激作用、抗应激作用 阿狄森氏病（慢性肾上腺皮质功能不全综合阿狄森氏病（慢性肾上腺皮质功能不全综合症）的治疗基础症）的治疗基础【生理效应与对物质代谢的影响】【生理效应与对物质代谢的影响】6/29/202419糖皮质激素构效关系6、抗应激作用【生理效应与对物质代谢的影响】8/11/202【药理作用】【药理作用】1、抗炎作用、抗炎作用2、免疫抑制、抗过敏作用、免疫抑制、抗过敏作用3、抗毒作用、抗毒作用4、抗休克作用、抗休克作用5、对血液成分的影响、对血液成分的影响6、中枢作用、中枢作用7、其它作用、其它作用6/29/202420糖皮质激素构效关系【药理作用】1、抗炎作用8/11/202320糖皮质激素构效1、抗炎作用、抗炎作用特点：特点：（1）作用强大）作用强大（2）非特异性抗炎）非特异性抗炎 （3）抑制炎症不同阶段抑制炎症不同阶段 炎炎症症早早期期：抑抑制制毛毛细细血血管管扩扩张张、降降低低毛毛细细血血管管的的通通透透性性，可可减减轻轻渗渗出出、水水肿肿、白白细细胞胞浸浸润润及及吞吞噬噬反反应应，从而改善红、肿、热、痛症状；从而改善红、肿、热、痛症状；炎炎症症后后期期：可可抑抑制制毛毛细细血血管管和和纤纤维维母母细细胞胞的的增增生生，延延缓缓肉肉芽芽组组织织生生成成，防防止止粘粘连连及及瘢瘢痕痕形形成成，减减轻轻后后遗遗症。症。药理作用药理作用6/29/202421糖皮质激素构效关系1、抗炎作用药理作用8/11/202321糖皮质激素构效关系炎症反应与糖皮质激素抗炎作用的两重性炎症反应与糖皮质激素抗炎作用的两重性 防御和修复防御和修复炎炎 症症 损伤和后遗症损伤和后遗症 减轻炎症反应，防止后遗症减轻炎症反应，防止后遗症抗炎作用抗炎作用 防御功能，感染加重扩散防御功能，感染加重扩散药理作用药理作用6/29/202422糖皮质激素构效关系炎症反应与糖皮质激素抗炎作用的两重性 【药理作用机制药理作用机制】1 1 1 1、受体机制、受体机制、受体机制、受体机制-基因效应基因效应基因效应基因效应GCGC受体的结构示意图受体的结构示意图基因转录活化有关基因转录活化有关与受体复合物的与受体复合物的转位有关转位有关6/29/202423糖皮质激素构效关系【药理作用机制】1、受体机制-基因效应GC受体的结构示意图基CBGSGRHSPIP基因效应示意图基因效应示意图皮质激素结合蛋白皮质激素结合蛋白糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素受体糖皮质激素受体热休克蛋白热休克蛋白亲免疫蛋白亲免疫蛋白6/29/202424糖皮质激素构效关系CBGSGRHSPIP基因效应示意图皮质激素结合蛋白8/11【药理作用机制药理作用机制】2、抗炎症机制、抗炎症机制通过受体介导的基因效应调节转录而抗炎通过受体介导的基因效应调节转录而抗炎o抑制炎症介质的产生和释放抑制炎症介质的产生和释放：nGC诱导产生的脂皮素和调脂素可以抑制诱导产生的脂皮素和调脂素可以抑制PLA2的活性，减少的活性，减少花生四烯酸的产生释放，进而减少炎症介质如白三烯、前列花生四烯酸的产生释放，进而减少炎症介质如白三烯、前列腺素的释放，抗炎。还诱导血管紧张素，降解缓激肽，抗炎腺素的释放，抗炎。还诱导血管紧张素，降解缓激肽，抗炎o抑制细胞因子产生和黏附分子表达：抑制细胞因子产生和黏附分子表达：nGC抑制多种白介素、抑制多种白介素、TNFa、干扰素等表达，使炎症部位白、干扰素等表达，使炎症部位白细胞浸润减少，通透性降低，抑制纤维增生和淋巴细胞分化细胞浸润减少，通透性降低，抑制纤维增生和淋巴细胞分化，抗慢性炎症。，抗慢性炎症。o抑制抑制NO合成：合成：nNO也是炎症因子之一，可增加渗出、造成水肿和组织损伤。也是炎症因子之一，可增加渗出、造成水肿和组织损伤。NOS催化催化NO合成，合成，GC可抑制其表达。可抑制其表达。o其他因素：其他因素：6/29/202425糖皮质激素构效关系【药理作用机制】2、抗炎症机制通过受体介导的基因效应调节【药理作用】【药理作用】1、抗炎作用、抗炎作用2、免疫抑制、抗过敏作用、免疫抑制、抗过敏作用3、抗毒作用、抗毒作用4、抗休克作用、抗休克作用5、对血液成分的影响、对血液成分的影响6、中枢作用、中枢作用7、其它作用、其它作用6/29/202426糖皮质激素构效关系【药理作用】1、抗炎作用8/11/202326糖皮质激素构效2、免疫抑制和抗过敏作用、免疫抑制和抗过敏作用o免疫反应：是机体免疫系统在抗原刺激下所发生的一系列免疫反应：是机体免疫系统在抗原刺激下所发生的一系列变化。变化。oGC对免疫系统抑制作用：对免疫系统抑制作用：n影响免疫反应多个环节：影响免疫反应多个环节：抑制巨噬对抗原的吞噬和处抑制巨噬对抗原的吞噬和处理；理；促使人的淋巴细胞向血液以外的组织移行，迅速促使人的淋巴细胞向血液以外的组织移行，迅速减少血液中的淋巴细胞数目。减少血液中的淋巴细胞数目。n小剂量抑制细胞免疫（小剂量抑制细胞免疫（T细胞介导）；细胞介导）；n大剂量干扰体液免疫（大剂量干扰体液免疫（B细胞介导），抑制细胞介导），抑制B细胞转化细胞转化为浆细胞的过程，使抗体产生减少。为浆细胞的过程，使抗体产生减少。n抑制过敏介质的产生抑制过敏介质的产生,减轻病理反应而抗过敏减轻病理反应而抗过敏.【药理作用】【药理作用】6/29/202427糖皮质激素构效关系2、免疫抑制和抗过敏作用【药理作用】8/11/202327糖3、抗休克、抗休克o超大剂量超大剂量时抗休克。为抗炎、抑制免疫和抗内毒素的时抗休克。为抗炎、抑制免疫和抗内毒素的综合结果，与下列因素有关综合结果，与下列因素有关:n心血管对儿茶酚的敏感性、兴奋心脏、心血管对儿茶酚的敏感性、兴奋心脏、心肌收心肌收缩力；缩力；n降低血管对某些缩血管降低血管对某些缩血管 物质的敏感性，物质的敏感性，扩张痉挛扩张痉挛收缩的血管、使微循环血流动力学恢复正常，改善收缩的血管、使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态；休克状态；n稳定溶酶体膜，减少稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子心肌抑制因子的形成；的形成；n提高机体对细菌内毒素的耐受力，但不能直接中提高机体对细菌内毒素的耐受力，但不能直接中和或灭活内毒素，对外毒素无效。和或灭活内毒素，对外毒素无效。【药理作用】【药理作用】6/29/202428糖皮质激素构效关系3、抗休克【药理作用】8/11/202328糖皮质激素构效关4、其他作用、其他作用（1）退热：抑制体温中枢对致热原的反应、稳定）退热：抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少致热原释放有关溶酶体膜、减少致热原释放有关 （2）对血液造血系统：）对血液造血系统：o刺激骨髓造血刺激骨髓造血n使使中性粒细胞增多中性粒细胞增多，但抑制其游走、吞噬及消化功，但抑制其游走、吞噬及消化功能，减弱对炎症区的浸润与吞噬活动。能，减弱对炎症区的浸润与吞噬活动。n使红细胞和血红蛋白含量增加、血小板及纤维蛋白使红细胞和血红蛋白含量增加、血小板及纤维蛋白原浓度增加，凝血时间缩短。原浓度增加，凝血时间缩短。o抑制淋巴组织，肾上腺皮质功能亢进者的淋巴细抑制淋巴组织，肾上腺皮质功能亢进者的淋巴细胞减少，淋巴组织萎缩。胞减少，淋巴组织萎缩。【药理作用】【药理作用】6/29/202429糖皮质激素构效关系4、其他作用【药理作用】8/11/202329糖皮质激素构效4、其他作用、其他作用 （3）骨骼：）骨骼：o抑制成骨细胞的活力，减少骨中胶原的合抑制成骨细胞的活力，减少骨中胶原的合成，促进胶原和骨基质的分解，使骨盐不成，促进胶原和骨基质的分解，使骨盐不易沉着，骨质形成发生障碍而导致骨质疏易沉着，骨质形成发生障碍而导致骨质疏松症。松症。o可促进钙自尿中排泄，使骨盐减少可促进钙自尿中排泄，使骨盐减少o发生骨质疏松必须停药发生骨质疏松必须停药【药理作用】【药理作用】6/29/202430糖皮质激素构效关系4、其他作用【药理作用】8/11/202330糖皮质激素构效4、其他作用、其他作用 （4）对中枢神经系统的影响对中枢神经系统的影响n能影响认知能力及精神行为，并能提高中枢神能影响认知能力及精神行为，并能提高中枢神经系统兴奋性经系统兴奋性（减少脑内（减少脑内GABA水平）水平）n 可出现欣快、不安、行动增多、激动、失眠甚可出现欣快、不安、行动增多、激动、失眠甚至产生焦虑、抑郁及不同程度的躁狂等异常行至产生焦虑、抑郁及不同程度的躁狂等异常行为，甚至诱发癫痫发作或精神失常。儿童用大为，甚至诱发癫痫发作或精神失常。儿童用大剂量时易发生惊厥。剂量时易发生惊厥。【药理作用】【药理作用】6/29/202431糖皮质激素构效关系4、其他作用【药理作用】8/11/202331糖皮质激素构效4、其他、其他（5）对胃肠道的作用对胃肠道的作用o可增加胃酸及胃蛋白酶的分泌，增强食欲，促进消可增加胃酸及胃蛋白酶的分泌，增强食欲，促进消化。化。o由于对蛋白质代谢的影响，胃黏液分泌减少，上皮由于对蛋白质代谢的影响，胃黏液分泌减少，上皮细胞更换率减低，使胃黏膜自我保护与修复能力削细胞更换率减低，使胃黏膜自我保护与修复能力削弱。弱。o长期应用有诱发或加重溃疡形成的危险。长期应用有诱发或加重溃疡形成的危险。【药理作用】【药理作用】6/29/202432糖皮质激素构效关系4、其他【药理作用】8/11/202332糖皮质激素构效关系体内过程体内过程 1.吸收：脂溶性高，口服、注射均易吸收；局吸收：脂溶性高，口服、注射均易吸收；局部用药量大可致全身作用。部用药量大可致全身作用。2.分布：全身分布。入血后分布：全身分布。入血后 10%为游离型，另为游离型，另外外90%与血浆蛋白结合（其中与血浆蛋白结合（其中80%与皮质激与皮质激素转运球蛋白素转运球蛋白CBG结合结合)；CBG在肝脏合成，在肝脏合成，性激素可刺激其合成。肝、肾疾病时，游离性激素可刺激其合成。肝、肾疾病时，游离型型GC增加。妊娠期游离增加。妊娠期游离GC减少。减少。3.代谢：肝脏内还原代谢（代谢：肝脏内还原代谢（A环环C4-5双键）双键）;肝肝功不良时该代谢作用减慢。合用苯巴比妥、功不良时该代谢作用减慢。合用苯巴比妥、苯妥英钠使其代谢加速。苯妥英钠使其代谢加速。Why?6/29/202433糖皮质激素构效关系体内过程 吸收：脂溶性高，口服、注射均易吸收；局部用药量大可体内过程体内过程4、排泄：、排泄：90%以上在以上在48小时内出现于尿中，小时内出现于尿中，尿中其代谢产物尿中其代谢产物17-羟皮质素、羟皮质素、17-羟酮皮羟酮皮质素可反映肾上腺质素可反映肾上腺-垂体功能。垂体功能。根据作用时间长短根据作用时间长短GC分为：分为：n短效短效36h：地塞米松地塞米松6/29/202434糖皮质激素构效关系体内过程4、排泄：90%以上在48小时内出现于尿中，尿中其代1.严重感染严重感染2.替代疗法替代疗法3.自身免疫性疾病和过敏性疾病自身免疫性疾病和过敏性疾病4.休克休克5.血液病血液病6.局部应用局部应用糖皮质激素的临床应用糖皮质激素的临床应用6/29/202435糖皮质激素构效关系严重感染糖皮质激素的临床应用8/11/202335糖皮质激素1、严重感染、严重感染o目的：消除有害的炎症、过敏反应，迅速缓解症状，目的：消除有害的炎症、过敏反应，迅速缓解症状，防止重要器官的损害，有助于病人渡过危险期。防止重要器官的损害，有助于病人渡过危险期。o适应症：适应症：n严重中毒性感染伴有休克严重中毒性感染伴有休克。无抗菌作用，且降低。无抗菌作用，且降低机体的防御功能，必须在足量使用抗生素的条件机体的防御功能，必须在足量使用抗生素的条件下使用；下使用；n严重的病毒性感染。严重的非典型肺炎、病毒性严重的病毒性感染。严重的非典型肺炎、病毒性肝炎、流行性腮腺炎和乙型脑炎，肝炎、流行性腮腺炎和乙型脑炎，缓解症状。无缓解症状。无抗病毒作用，一般病毒感染不用（用后感染易扩抗病毒作用，一般病毒感染不用（用后感染易扩散）散）n渗出型炎症治疗和预防后遗症渗出型炎症治疗和预防后遗症。6/29/202436糖皮质激素构效关系1、严重感染目的：消除有害的炎症、过敏反应，迅速缓解症状，防2、替代疗法、替代疗法(replacement therapy)适应症：适应症：n急、慢性肾上腺皮质功能减退症急、慢性肾上腺皮质功能减退症o肾上腺皮质危象肾上腺皮质危象oAddisons病病n脑垂体前叶功能减退（脑垂体前叶功能减退（ACTH释放减少）释放减少）n肾上腺次全切除术后肾上腺次全切除术后o目的目的:n小剂量给药，维持生理需要。小剂量给药，维持生理需要。6/29/202437糖皮质激素构效关系2、替代疗法(replacement therapy)适应糖皮质激素构效关系培训ppt课件4.抗休克抗休克o感染中毒性休克感染中毒性休克n糖糖皮皮质质激激素素是是首首选选。在在有有效效抗抗菌菌治治疗疗前前提提下下，及及早早、短短时时间间、大大量量突突击击应应用用，在在改改善善微微循循环环和和脱脱离离休休克克状状态态后后，在在抗抗菌菌药药物物停停用用之之前前停停用用。（阿阿托托品品，伴伴高高热热和和心心率率快快的不用）的不用）o过敏性过敏性n肾上腺素是首选，肾上腺素是首选，GCS是次选是次选o低血容量低血容量n补补液液、补补血血、纠纠正正电电介介质质紊紊乱乱效效果果不不佳佳时时，使使用用超超大大剂剂量（机制？）量（机制？）o心源性心源性n应针对病因治疗。应针对病因治疗。6/29/202439糖皮质激素构效关系4.抗休克感染中毒性休克8/11/202339糖皮质激素构5、其他、其他呼吸系统疾病呼吸系统疾病n支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾患的急性加重期，可支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾患的急性加重期，可减轻炎症、降低气道高反应性、控制哮喘症状等减轻炎症、降低气道高反应性、控制哮喘症状等。肾脏疾病肾脏疾病n慢性肾炎和肾病综合症首选药慢性肾炎和肾病综合症首选药物物心血管系统疾病心血管系统疾病n 急症如严重心肌梗死、完全性房室传导阻滞、顽固急症如严重心肌梗死、完全性房室传导阻滞、顽固的心力衰竭、重症中毒性心肌炎、急性非特异性心的心力衰竭、重症中毒性心肌炎、急性非特异性心包炎等，可加用包炎等，可加用GC,消除变态反应，抗毒素，改善消除变态反应，抗毒素，改善心功能心功能6/29/202440糖皮质激素构效关系5、其他呼吸系统疾病8/11/202340糖皮质激素构效关系5、其他、其他血液病血液病n对急性淋巴细胞性白血病，尤其是儿童急性淋巴细胞性白血病，对急性淋巴细胞性白血病，尤其是儿童急性淋巴细胞性白血病，有较好的疗效；有较好的疗效；n对再生障碍性贫血、粒细胞缺乏症和血小板减少症也有效对再生障碍性贫血、粒细胞缺乏症和血小板减少症也有效皮肤、关节皮肤、关节n湿疹、接触性皮炎、银屑病湿疹、接触性皮炎、银屑病n1%普鲁卡因注射液普鲁卡因注射液+醋酸氢可：肌注、关节腔注射、穴位注射醋酸氢可：肌注、关节腔注射、穴位注射眼科疾病眼科疾病n局部用于眼前部的炎症如结膜炎、角膜炎和虹膜炎，能迅速奏局部用于眼前部的炎症如结膜炎、角膜炎和虹膜炎，能迅速奏效效n对于眼后部炎症如脉络膜炎、视网膜炎则需全身或球后给药对于眼后部炎症如脉络膜炎、视网膜炎则需全身或球后给药 6/29/202441糖皮质激素构效关系5、其他血液病8/11/202341糖皮质激素构效关系不良反应不良反应两大方面：两大方面：n n 长期、大剂量使用引起的不良反应长期、大剂量使用引起的不良反应n n 停药反应停药反应6/29/202442糖皮质激素构效关系不良反应两大方面：8/11/202342糖皮质激素构效关系不良反应不良反应（一）长期大量应用所引起的不良反应（一）长期大量应用所引起的不良反应 1、物质代谢和水盐代谢紊乱、物质代谢和水盐代谢紊乱 即即“医源性肾上腺皮质功能亢进综合症医源性肾上腺皮质功能亢进综合症”：Cushing综合症综合症n满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤变薄、肌满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤变薄、肌无力、痤疮、多毛、浮肿无力、痤疮、多毛、浮肿n低血钾、高血压、糖尿。低血钾、高血压、糖尿。n停药后可自行消退，必要时采取对症治疗，如停药后可自行消退，必要时采取对症治疗，如应用降压药、降糖药，给予氯化钾、低盐、低应用降压药、降糖药，给予氯化钾、低盐、低糖、高蛋白饮食等。糖、高蛋白饮食等。6/29/202443糖皮质激素构效关系不良反应（一）长期大量应用所引起的不良反应8/11/20236/29/202444糖皮质激素构效关系8/11/202344糖皮质激素构效关系满月脸满月脸水牛背水牛背向心性肥胖向心性肥胖6/29/202445糖皮质激素构效关系满月脸水牛背向心性肥胖8/11/202345糖皮质激素构效关2、诱发或加重感染：、诱发或加重感染：o 糖糖皮皮质质激激素素抑抑制制机机体体的的防防御御功功能能，长长期期应应用用可可诱发感染或使体内潜在病灶扩散诱发感染或使体内潜在病灶扩散o特特别别是是在在原原有有疾疾病病已已使使抵抵抗抗力力降降低低者者如如肾肾病病综综合征者更易产生合征者更易产生o静静止止的的结结核核病病灶灶扩扩散散、恶恶化化。必必要要时时应应并并用用抗抗结核药。结核药。不良反应不良反应6/29/202446糖皮质激素构效关系2、诱发或加重感染：不良反应8/11/202346糖皮质激素3、消化系统并发症：、消化系统并发症：可诱发或加剧胃、十二指肠溃疡，可诱发或加剧胃、十二指肠溃疡，甚至造成消化道出血或穿孔。对少数患者可诱发胰甚至造成消化道出血或穿孔。对少数患者可诱发胰腺炎或脂肪肝。腺炎或脂肪肝。4、心血管系统并发症、心血管系统并发症：长期应用可引起高血压和动脉：长期应用可引起高血压和动脉粥样硬化。粥样硬化。5、骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等、骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等：多见于儿：多见于儿童、老人、绝经期妇女，严重者可有自发性骨折。童、老人、绝经期妇女，严重者可有自发性骨折。也可发生股骨颈坏死。因抑制生长激素分泌和造成也可发生股骨颈坏死。因抑制生长激素分泌和造成负氮平衡，还可影响生长发育。对孕妇偶可引起畸负氮平衡，还可影响生长发育。对孕妇偶可引起畸胎。胎。6、其他：精神失常、其他：精神失常。有精神病或癫痫病史者禁用或慎用。有精神病或癫痫病史者禁用或慎用。白内障青光眼禁用白内障青光眼禁用不良反应不良反应6/29/202447糖皮质激素构效关系3、消化系统并发症：可诱发或加剧胃、十二指肠溃疡，甚至造成消不良反应不良反应（二）停药反应（二）停药反应1、医源性肾上腺皮质功能、医源性肾上腺皮质功能减退减退症：症：n长长期期连连续续给给药药的的病病人人，减减量量过过快快或或突突然然停停药药时时，可引起肾上腺皮质萎缩和功能不全。可引起肾上腺皮质萎缩和功能不全。n少少数数患患者者遇遇到到严严重重应应激激情情况况如如感感染染、创创伤伤、手手术术时时可可发发生生肾肾上上腺腺危危象象，出出现现恶恶心心、呕呕吐吐、乏乏力力、低血压、休克等，需及时抢救。低血压、休克等，需及时抢救。n肾肾上上腺腺皮皮质质功功能能恢恢复复的的时时间间与与剂剂量量、用用药药期期限限和和个个体体差差异异有有关关，停停用用激激素素后后垂垂体体分分泌泌ACTH的的功功能能需需经经3-5个个月月才才恢恢复复；肾肾上上腺腺皮皮质质对对ACTH起起反反应应功功能能的的恢恢复复约约需需6-9个个月月或或更更久久，患患者者的的肾肾上上腺腺皮质功能不全需半年甚至皮质功能不全需半年甚至1-2年才可恢复。年才可恢复。6/29/202448糖皮质激素构效关系不良反应（二）停药反应8/11/202348糖皮质激素构效关2、反跳现象、反跳现象因病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全因病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制，突然停药或减量过快而致原病复发或恶控制，突然停药或减量过快而致原病复发或恶化。化。常需加大剂量再行治疗，待症状缓解后再逐常需加大剂量再行治疗，待症状缓解后再逐渐减量、停药。渐减量、停药。不良反应不良反应6/29/202449糖皮质激素构效关系2、反跳现象不良反应8/11/202349糖皮质激素构效关系禁忌症禁忌症 (1)肾上腺皮质功能亢进症；肾上腺皮质功能亢进症；(2)当感染缺乏有效对因治疗药物时；当感染缺乏有效对因治疗药物时；(3)病毒感染；病毒感染；(4)活动性消化性溃疡；活动性消化性溃疡；(5)新近做过胃肠吻合术、骨折、创伤修复期；新近做过胃肠吻合术、骨折、创伤修复期；(6)中度以上糖尿病；中度以上糖尿病；(7)严重高血压；严重高血压；(8)妊娠初期和产褥期。妊娠初期和产褥期。当适应证和禁忌证并存时，应全面分析，权衡利弊，当适应证和禁忌证并存时，应全面分析，权衡利弊，慎重决定。慎重决定。6/29/202450糖皮质激素构效关系禁忌症 (1)肾上腺皮质功能亢进症；8/1用法与疗程用法与疗程o大剂量冲击疗法大剂量冲击疗法n静脉滴注氢化可的松静脉滴注氢化可的松o一般剂量长期疗法一般剂量长期疗法n两种方法：两种方法：o每日晨给法：用短效药每日晨给法：用短效药o隔晨给药法：中效药，一般不用长效药？隔晨给药法：中效药，一般不用长效药？o小剂量替代疗法小剂量替代疗法n急慢性肾上腺皮质功能减退症（肾上腺危象、急慢性肾上腺皮质功能减退症（肾上腺危象、阿迪森病、垂体功能减退、肾上腺次全切阿迪森病、垂体功能减退、肾上腺次全切停药应逐渐减量停药应逐渐减量6/29/202451糖皮质激素构效关系用法与疗程大剂量冲击疗法停药应逐渐减量8/11/202351小结小结掌掌握握 糖糖皮皮质质激激素素的的生生理理、药药理理作作用用，作作用用机机制，临床应用，不良反应。制，临床应用，不良反应。熟熟悉悉 下下丘丘脑脑-垂垂体体-肾肾上上腺腺皮皮质质轴轴的的调调节节作作用用；熟熟悉悉糖糖皮皮质质激激素素的的用用药药原原则则和和指指征征，给药方法和疗程给药方法和疗程了解了解 ACTH和盐皮质激素的作用、用途和盐皮质激素的作用、用途6/29/202452糖皮质激素构效关系小结掌握 糖皮质激素的生理、药理作用，作用机制，临床应用，肾上腺皮质危象肾上腺皮质危象o凡有原发或继发的急性或慢性肾上腺皮质凡有原发或继发的急性或慢性肾上腺皮质功能减退时，由于不能产生正常量的皮质功能减退时，由于不能产生正常量的皮质醇，应激状态下产生一系列肾上腺皮质激醇，应激状态下产生一系列肾上腺皮质激素缺乏的急性临床表现：高热（不能抑制素缺乏的急性临床表现：高热（不能抑制体温中枢对致热原的反应），胃肠紊乱，体温中枢对致热原的反应），胃肠紊乱，循环衰竭，神志淡漠、萎靡或躁动不安，循环衰竭，神志淡漠、萎靡或躁动不安，谵妄甚至昏迷，称为肾上腺皮质危象。谵妄甚至昏迷，称为肾上腺皮质危象。6/29/202453糖皮质激素构效关系肾上腺皮质危象凡有原发或继发的急性或慢性肾上腺皮质功能减退时