糖尿病病理节点与药物作用课件

糖尿病病理节点糖尿病病理节点与药物治疗与药物治疗本文档由医学百事通高端医生网提供在线咨询医生网址：http:/糖尿病病理节点本文档由医学百事通高端医生网提供1糖尿病定义糖尿病定义糖尿病（糖尿病（diabetes mellitusdiabetes mellitus）是由于胰岛素缺乏或（和）胰岛是由于胰岛素缺乏或（和）胰岛素的生物效应降低而引起的代谢素的生物效应降低而引起的代谢障碍，为以持续的血糖升高和出障碍，为以持续的血糖升高和出现糖尿为主征的常见病。现糖尿为主征的常见病。糖尿病定义糖尿病（diabetes mellitus）是由于2胰岛胰岛胰岛3糖尿病病理节点与药物作用课件4糖尿病病理节点与药物作用课件5一讨论的内容讨论的内容一、胰岛素的分泌一、胰岛素的分泌二、胰岛素的作用原理二、胰岛素的作用原理三、糖尿病的病因三、糖尿病的病因四、糖尿病病理过程四、糖尿病病理过程五、糖尿病治疗药物的作用靶点五、糖尿病治疗药物的作用靶点讨论的内容一、胰岛素的分泌6一、胰岛素的分泌一、胰岛素的分泌一、胰岛素的分泌7糖尿病病理节点与药物作用课件8糖尿病病理节点与药物作用课件9胰岛素的三维结构胰岛素的三维结构10糖尿病病理节点与药物作用课件11二、胰岛素的作用原理二、胰岛素的作用原理1.1.胰岛素与受体结合胰岛素与受体结合2.2.将糖通道安装到细胞膜上将糖通道安装到细胞膜上3.3.葡萄糖进入细胞氧化放能葡萄糖进入细胞氧化放能二、胰岛素的作用原理1.胰岛素与受体结合12糖尿病病理节点与药物作用课件13糖尿病病理节点与药物作用课件14胰岛素的作用机制胰岛素的作用机制胰岛素信号中最重要的是胰岛素信号中最重要的是(PI3-K)(PI3-K)介导转导介导转导途径，其途径，其p85p85亚基与亚基与IRS-1IRS-1上特异的酪氨酸残基上特异的酪氨酸残基结合结合,接近接近InsRInsR并被锚定在细胞膜并被锚定在细胞膜.活化的活化的PI3-KPI3-K一方面催化第二信使一方面催化第二信使PI-3,4,5PI-3,4,5磷酸盐磷酸盐(PIP3)(PIP3)的形成的形成,另一方面另一方面,与磷酸肌醇依赖的与磷酸肌醇依赖的蛋白激酶蛋白激酶-1(PDK-1)-1(PDK-1)和和/或蛋白激酶或蛋白激酶C(protein C(protein kinase C,PKC)kinase C,PKC)的亚型结合的亚型结合,激活激活PKBPKB，浆膜，浆膜上上PKBPKB和和PDK-1PDK-1的同域化的同域化,使得使得PDK-1PDK-1可以促进可以促进PKBSer308PKBSer308发生磷酸化发生磷酸化,加速加速GLUT4GLUT4向膜的转运向膜的转运,另一方面另一方面,通过抑制烯醇式丙酮酸羧激酶而抑通过抑制烯醇式丙酮酸羧激酶而抑制糖异生。制糖异生。胰岛素的作用机制胰岛素信号中最重要的是(PI3-K)介导15llPDK2 PKB（Akt）GluT4CytosolGluT4Stimulation of Stimulation of glycogen synthesis,glycogen synthesis,protein synthesis.protein synthesis.llPDK2 PKB（Akt）GluT4Cytoso16糖尿病病理节点与药物作用课件17葡萄糖转运体分为两大类：葡萄糖转运体分为两大类：一类是钠依赖性葡萄糖转运体（一类是钠依赖性葡萄糖转运体（SGLT），），SGLT转运葡萄糖需要消耗能量，要逆浓度梯度转运葡萄糖需要消耗能量，要逆浓度梯度进行进行,为主动转运为主动转运另一类是易化扩散葡萄糖转运体（），另一类是易化扩散葡萄糖转运体（），转运葡萄糖不需要消耗能量转运葡萄糖不需要消耗能量,顺浓度梯顺浓度梯度进行，为被动转运度进行，为被动转运葡萄糖转运体分为两大类：18Turk等等 人于人于1 9 9 6 建建 立立 了了 SGLT1二二 级结级结 构构的新模的新模 型。型。Turk等 人于1 9 9 6 建 立 了 SGLT1二 级19SGLT1转运葡萄糖的过程图转运葡萄糖的过程图SGLT1转运葡萄糖的过程图20胰岛素的作用胰岛素的作用（1）调节糖代谢）调节糖代谢机制：促进全身组织，尤其肝细胞、肌细胞及脂肪机制：促进全身组织，尤其肝细胞、肌细胞及脂肪对对Glu的摄取的摄取促进肝糖原和肌糖原的合成促进肝糖原和肌糖原的合成对对Glu的利用的利用降低血糖降低血糖促进促进Glu 脂肪酸脂肪酸 贮存贮存抑制蛋白和脂肪转化为抑制蛋白和脂肪转化为Glu胰岛素的作用（1）调节糖代谢机制：促进全身组织，尤其肝细胞、21（3）蛋白代谢）蛋白代谢促进合成促进合成抑制分解抑制分解促进合成、贮存促进合成、贮存（2）脂肪代谢）脂肪代谢抑制分解抑制分解脂肪酸脂肪酸-磷酸甘油磷酸甘油脂肪脂肪C甘油三酯甘油三酯缺乏或无作用缺乏或无作用血脂血脂 动脉硬化动脉硬化（3）蛋白代谢促进合成抑制分解促进合成、贮存（2）脂肪代谢抑22三、糖尿病的病因三、糖尿病的病因一方面一方面 胰岛胰岛B B细胞不能产生胰岛素细胞不能产生胰岛素被破坏，遇到抗体，到寿命了被破坏，遇到抗体，到寿命了另一方面另一方面 胰岛胰岛B B细胞产生的胰岛素不起作用细胞产生的胰岛素不起作用遇到抵抗，受体敏感度下降，遇到抵抗，受体敏感度下降，信号通路中断信号通路中断三、糖尿病的病因一方面 231 1、遗传变异、遗传变异代谢反应靠一系列酶催化，代谢反应靠一系列酶催化，酶的活性和寿命受基因控制，酶的活性和寿命受基因控制，基因每复制一次就短一截，基因每复制一次就短一截，短到一定程度就停止复制了。短到一定程度就停止复制了。酶是有使用年限的，酶是有使用年限的，如果某种酶使用年限较短，如果某种酶使用年限较短，到一定年龄，此酶就不起作用了。到一定年龄，此酶就不起作用了。1、遗传变异代谢反应靠一系列酶催化，241.1.遗传因素遗传因素英国英国PykePyke对对200200对单卵双胞胎对单卵双胞胎进行长达进行长达2020余年的随访观察。余年的随访观察。1.遗传因素英国Pyke对200对单卵双胞胎进行长达20余年25200200例双胞中有例双胞中有I I型糖尿病的型糖尿病的147147对，对，IIII型糖尿病的型糖尿病的5353对对,双胞先后均发生糖尿病的情况中双胞先后均发生糖尿病的情况中 I I型糖尿病为型糖尿病为 54.4%54.4%，II II型糖尿病为型糖尿病为 90.6%90.6%。IIII型糖尿病的遗传更为显著。型糖尿病的遗传更为显著。200例双胞中有I型糖尿病的147对，262.2.胰岛被破坏胰岛被破坏破坏胰岛的因素可能有病毒，化学毒剂破坏胰岛的因素可能有病毒，化学毒剂几个方面：几个方面：2.胰岛被破坏破坏胰岛的因素可能有病毒，化学毒剂几个方面：27病毒感染病毒感染18641864年，挪威医生发现一例腮腺炎病人，年，挪威医生发现一例腮腺炎病人，不久发生糖尿病。之后有关病毒感染引不久发生糖尿病。之后有关病毒感染引起糖尿病的报告络绎不绝。与糖尿病有起糖尿病的报告络绎不绝。与糖尿病有关的病毒有腮腺炎病毒、风疹病毒、柯关的病毒有腮腺炎病毒、风疹病毒、柯萨奇病毒、巨细胞病毒及脑炎、心肌炎萨奇病毒、巨细胞病毒及脑炎、心肌炎病毒等。病毒等。病毒感染1864年，挪威医生发现一例腮腺炎病人，不久发生糖28病毒感染病毒感染8888年伦敦圣玛丽医院收了一中国男性青年年伦敦圣玛丽医院收了一中国男性青年(22(22岁岁)，腹部不适及呕吐，腹部不适及呕吐3636小时，血糖小时，血糖92mmol/L92mmol/L，血浆胰岛素，血浆胰岛素2U/L 2U/L，血，血pH7.1pH7.1。诊断为。诊断为I I型糖尿病，酮症酸中毒，入院后型糖尿病，酮症酸中毒，入院后1 1小时抢救无小时抢救无效死亡。死后效死亡。死后3434小时解剖发现胰岛小时解剖发现胰岛B B细胞全部细胞全部坏死，而胰岛坏死，而胰岛A A、D D细胞均正常，胰岛中大量淋细胞均正常，胰岛中大量淋巴细胞、嗜酸细胞、巨噬细胞及多形核白细胞巴细胞、嗜酸细胞、巨噬细胞及多形核白细胞浸润。死前未能作病毒血清学检查，根据其组浸润。死前未能作病毒血清学检查，根据其组织学病变显示，认为是病毒引起的急速的、全织学病变显示，认为是病毒引起的急速的、全面的胰岛面的胰岛B B细胞坏死。细胞坏死。病毒感染88年伦敦圣玛丽医院收了一中国男性青年(22岁)，腹29化学毒物化学毒物作为直接损害作为直接损害B B细胞的物质有四细胞的物质有四氧嘧啶和链脲菌素，在美国和韩氧嘧啶和链脲菌素，在美国和韩国作为灭鼠药使用的吡甲硝苯脲国作为灭鼠药使用的吡甲硝苯脲等。这些化学毒物所致的糖尿病等。这些化学毒物所致的糖尿病较似于较似于IDDMIDDM。化学毒物作为直接损害B细胞的物质有四氧嘧啶和链脲菌素，在美30食物中某些添加成分食物中某些添加成分在冰岛男孩在冰岛男孩IDDMIDDM发病多为发病多为1010月所生月所生者，所以一般怀疑在母亲怀孕前后者，所以一般怀疑在母亲怀孕前后正是圣诞节，可能与大量食用含有正是圣诞节，可能与大量食用含有亚硝基化合物的保存肉类有关。动亚硝基化合物的保存肉类有关。动物实验已证实，使动物仔食用熏制物实验已证实，使动物仔食用熏制肉可致糖尿病。肉可致糖尿病。食物中某些添加成分在冰岛男孩IDDM发病多为10月所生者，31药物的影响药物的影响影响糖代谢的药物如利尿剂、糖影响糖代谢的药物如利尿剂、糖皮质激素、类固醇类口服避孕药皮质激素、类固醇类口服避孕药等均可增加胰岛素需要量，加重等均可增加胰岛素需要量，加重胰岛胰岛B B细胞负荷，也是糖尿病的细胞负荷，也是糖尿病的环境因素之一。环境因素之一。药物的影响影响糖代谢的药物如利尿剂、糖皮质激素、类固醇类口323 3 机体因素：肥胖机体因素：肥胖我国我国3030万糖尿病人普查，体重超重万糖尿病人普查，体重超重10%10%以以上的人群中，男糖尿病患病率为上的人群中，男糖尿病患病率为23.2023.20，女，女18.0518.05，正常体重为，正常体重为4.084.08和和3.663.66。肥胖者由于靶细胞的胰岛素受。肥胖者由于靶细胞的胰岛素受体数量减少，或是细胞内反应的缺陷，体数量减少，或是细胞内反应的缺陷，体内产生胰岛素抵抗而出现高血糖。肥体内产生胰岛素抵抗而出现高血糖。肥胖者持续时间越长，则越易发生高血糖。胖者持续时间越长，则越易发生高血糖。3 机体因素：肥胖我国30万糖尿病人普查，体重超重10%以上334 精神应激刺激精神应激刺激精神精神-神经神经-内分泌内分泌-免疫轴免疫轴4 精神应激刺激精神-345 产生抗产生抗B细胞抗体细胞抗体5 产生抗B细胞抗体356 胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素遇到抵抗，胰岛素遇到抵抗，受体敏感度下降，受体敏感度下降，信号通路中断信号通路中断6 胰岛素抵抗胰岛素遇到抵抗，36什么是胰岛素抵抗什么是胰岛素抵抗?人体组织对胰岛素正常反应的失调人体组织对胰岛素正常反应的失调靶器官对胰岛素作用的敏感性下降，使正常靶器官对胰岛素作用的敏感性下降，使正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态被称为种状态被称为胰岛素抵抗胰岛素抵抗代谢作用代谢作用血管作用血管作用什么是胰岛素抵抗?人体组织对胰岛素正常反应的失调代谢作用血管372例糖尿病人葡萄糖加胰岛素试验例糖尿病人葡萄糖加胰岛素试验的毛细血管血糖曲线的毛细血管血糖曲线血糖血糖36030020010 30 50 70 90 时间（分）葡萄糖葡萄糖 胰岛素胰岛素（mg/dl）患者一患者一患者二2例糖尿病人葡萄糖加胰岛素试验的毛细血管血糖曲线血糖36038当胰岛素受体基因突变致使蛋白水解酶当胰岛素受体基因突变致使蛋白水解酶剪接的位点出现错误时，可引起剪接的位点出现错误时，可引起 、亚单位的结构改变和活性变化。亚单位的结构改变和活性变化。当胰岛素受体基因突变致使蛋白水解酶剪接的位点出现错误时，可引39一四、糖尿病病理过程四、糖尿病病理过程1 1 糖尿病的发病过程糖尿病的发病过程2 2 糖尿病并发症的发生糖尿病并发症的发生3 3 糖尿病的危害糖尿病的危害4 4 糖尿病的病理节点糖尿病的病理节点四、糖尿病病理过程1 糖尿病的发病过程40正常的糖代谢途径食物食物体内糖原、氨基酸、脂肪等体内糖原、氨基酸、脂肪等+葡萄糖葡萄糖己糖激酶己糖激酶6-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖丙酮酸丙酮酸CO2+H2O+能量能量正常的糖代谢途径食物体内糖原、氨基酸、脂肪等+葡萄糖己糖激酶41发生糖尿病时发生糖尿病时血糖升高血糖升高己糖激酶工作量饱和己糖激酶工作量饱和机体为了尽快消除高血糖状态机体为了尽快消除高血糖状态激活糖代谢旁路激活糖代谢旁路醛糖还原酶活性升高醛糖还原酶活性升高葡萄糖转变为山梨醇葡萄糖转变为山梨醇发生糖尿病时血糖升高42高血糖状态下的糖代谢途径葡萄糖持续升高葡萄糖持续升高己糖激酶饱和己糖激酶饱和6-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖丙酮酸丙酮酸CO2+H2O+能量能量激活醛糖还原酶激活醛糖还原酶细胞内山梨醇含量增加细胞内山梨醇含量增加高血糖状态下的糖代谢途径葡萄糖持续升高己糖激酶饱和6-磷酸葡43糖尿病病理节点与药物作用课件44山梨醇升高时山梨醇升高时细胞膜缺乏山梨醇转运系统细胞膜缺乏山梨醇转运系统山梨醇在细胞内积聚山梨醇在细胞内积聚细胞渗透压升高细胞渗透压升高蛋白糖基化增加蛋白糖基化增加酶、通道、载体空间构型改变酶、通道、载体空间构型改变自由基产生增加自由基产生增加细胞功能减弱或丧失细胞功能减弱或丧失山梨醇升高时细胞膜缺乏山梨醇转运系统45山梨醇升高时山梨醇升高时细胞功能低下细胞功能低下细胞结构改变细胞结构改变微血管最先接触高糖环境微血管最先接触高糖环境微血管最先受累微血管最先受累微血管上皮功能低下时，基底膜增厚微血管上皮功能低下时，基底膜增厚向细胞组织的供血供氧障碍向细胞组织的供血供氧障碍山梨醇升高时细胞功能低下46微血管供血障碍时微血管供血障碍时肾脏的肾小球、肾小管细胞浊肿、坏死，肾脏的肾小球、肾小管细胞浊肿、坏死，结果产生肾衰，尿毒症，死亡结果产生肾衰，尿毒症，死亡眼底渗出、视网膜与脉络膜间隙增大，眼底渗出、视网膜与脉络膜间隙增大，视网膜剥离，失明，产生白内障，失明视网膜剥离，失明，产生白内障，失明神经髓鞘的片层剥离，神经脱髓鞘，痒神经髓鞘的片层剥离，神经脱髓鞘，痒感，疼痛感，疼痛肢体末端坏死，肢端坏疽，截肢肢体末端坏死，肢端坏疽，截肢微血管供血障碍时肾脏的肾小球、肾小管细胞浊肿、坏死，结果产生47糖尿病病理节点与药物作用课件48糖尿病病理节点与药物作用课件49胰岛素释放不足胰岛素释放不足胰岛素遇到抗体胰岛素遇到抗体胰岛素受体敏感度下降胰岛素受体敏感度下降 胰岛素作用的信号通路中断胰岛素作用的信号通路中断糖通道不能定位于细胞膜糖通道不能定位于细胞膜糖尿病的病理节点糖尿病的病理节点胰岛素释放不足糖尿病的病理节点50醛糖还原酶活性升高醛糖还原酶活性升高蛋白糖基化增加蛋白糖基化增加酶空间构型改变酶空间构型改变自由基产生增加自由基产生增加糖尿病的病理节点糖尿病的病理节点醛糖还原酶活性升高糖尿病的病理节点51五、糖尿病治疗药物的作用靶点五、糖尿病治疗药物的作用靶点（1 1）补充胰岛素）补充胰岛素-胰岛素制剂胰岛素制剂（2 2）促胰岛素分泌）促胰岛素分泌-磺酰脲类磺酰脲类（3 3）抑制糖的吸收）抑制糖的吸收-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂（4 4）胰岛素增敏剂）胰岛素增敏剂-双胍类，双胍类，噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类（5 5）胰岛素降解抑制剂）胰岛素降解抑制剂-氯喹氯喹（6 6）二肽基肽酶）二肽基肽酶-4-4抑制剂抑制剂-西他列汀西他列汀（7 7）胰高血糖素样肽）胰高血糖素样肽-1-1受体激动剂受体激动剂-依克那肽依克那肽 糖尿病并发症治疗药糖尿病并发症治疗药五、糖尿病治疗药物的作用靶点（1）补充胰岛素-胰岛素52（1）胰岛素制剂）胰岛素制剂1 1 注射剂注射剂2 2 透皮制剂透皮制剂3 3 鼻黏膜给药制剂鼻黏膜给药制剂4 4 干粉吸入干粉吸入5 5 口服制剂口服制剂（1）胰岛素制剂1 注射剂53Insulin PreparationsShort ActingRegular-Humulin RALWAYS USED FOR SLIDING SCALE COVERAGE!Intermediate ActingNPH-Humulin N Mixtures70/30=70 Units NPH&30 Units RegularLong ActingLantusInsulin PreparationsShort Acti54糖尿病病理节点与药物作用课件55Short-Acting InsulinSolubleClearOnset30minutesPeak1-3hoursDurationupto8hoursShort-Acting InsulinSoluble56Intermediate Acting InsulinCrystalsinsuspension(needre-suspending)CloudyNPHorIsophane(NPH=NeutralProtamineHagedorn)Onset11/2hoursPeak4-12hoursDurationupto24hoursIntermediate Acting InsulinCry57rapid-actinglong-actingrapid-actinglong-acting58糖尿病病理节点与药物作用课件59Pre-mixed InsulinPre-mixedcombinationsofshortandintermediateactinginsulins(biphasic)Cloudy(needsre-suspending)5differentcombinations(10,20,30,40,50)e.g.30/70Mixture=30%fastacting+70%intermediateactingOnset30minutesPeak2-8hoursDurationupto24hoursPre-mixed InsulinPre-mixed com60 双时相门冬胰岛素双时相门冬胰岛素 诺和锐诺和锐30 门冬胰岛素门冬胰岛素 诺和锐诺和锐 地特胰岛素地特胰岛素 诺和平诺和平 可溶性中性人胰岛素可溶性中性人胰岛素 诺和灵诺和灵R 低精蛋白锌胰岛素混悬液低精蛋白锌胰岛素混悬液 诺和灵诺和灵N 双时相低精蛋白锌胰岛素双时相低精蛋白锌胰岛素 诺和灵诺和灵30R 双时相低精蛋白锌胰岛素双时相低精蛋白锌胰岛素 诺和灵诺和灵50R 赖脯胰岛素注射液赖脯胰岛素注射液 优泌乐优泌乐 双时相门冬胰岛素 诺和锐30 61InsulinDeliveryInsulindevices(pens)Durable(replaceinsulincartridge)Disposable(noneedtoreplacecartridge)InsulinvialsandsyringesInsulin DeliveryInsulin device62Who is a good candidate for an Insulin Pump?Who is a good candidate for an63Insulin PumpsContinuoussubcutaneousinsulininfusion(CSII)BatteryoperatedProgrammablecomputerBasalinsulinthroughoutdayPumpinsulinbeforemealsNeedles/catheterschangedevery2-3daysInsulin PumpsContinuous subcut64糖尿病病理节点与药物作用课件65（2）促胰岛素分泌促胰岛素分泌磺酰脲类茴苯酸类（苯甲酸衍生物苯甲酸衍生物）（2）促胰岛素分泌磺酰脲类66磺酰脲类磺酰脲类 第一代：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲第一代：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲 第二代：格列本脲第二代：格列本脲 第三代：格列齐特第三代：格列齐特促进促进胰岛释放胰岛素，使血糖水平快速降低。胰岛释放胰岛素，使血糖水平快速降低。磺酰脲类 第一代：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲67Meglitinides（茴苯酸类茴苯酸类）瑞格列奈，那格列奈瑞格列奈，那格列奈刺激胰腺释放胰岛素使血糖水平快速降刺激胰腺释放胰岛素使血糖水平快速降低。此作用依赖于胰岛中有功能的低。此作用依赖于胰岛中有功能的细细胞。通过与不同受体结合以关闭胞。通过与不同受体结合以关闭细胞细胞膜中膜中ATP-ATP-依赖性钾通道。使依赖性钾通道。使细胞去极细胞去极化，打开钙通道，使钙的流入增加。诱化，打开钙通道，使钙的流入增加。诱导导细胞分泌胰岛素。细胞分泌胰岛素。Meglitinides（茴苯酸类）瑞格列奈，那格列奈68Meglitinides-Prandin(repaglinide)-Starlix(nateglinide)Meglitinides69（3）葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇药理作用：药理作用：抑制小肠中抑制小肠中葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶临床应用：轻、中度临床应用：轻、中度型糖尿病型糖尿病不良反应：胃肠道反应不良反应：胃肠道反应（3）葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇70米格列醇米格列醇结构与葡萄糖相似，能够可逆地竞争性结构与葡萄糖相似，能够可逆地竞争性抑制假单糖抑制假单糖葡糖苷酶，蔗糖酶、葡萄葡糖苷酶，蔗糖酶、葡萄糖淀粉酶、麦芽糖酶、异麦芽糖酶、海糖淀粉酶、麦芽糖酶、异麦芽糖酶、海藻糖酶、乳糖酶，是蔗糖酶的高效抑制藻糖酶、乳糖酶，是蔗糖酶的高效抑制剂，不抑制剂，不抑制淀粉酶的活性。延缓葡萄淀粉酶的活性。延缓葡萄糖的吸收过程，使消化道各区域对葡萄糖的吸收过程，使消化道各区域对葡萄糖的吸收更平均，从而平缓餐后尖锐血糖的吸收更平均，从而平缓餐后尖锐血糖峰值。糖峰值。米格列醇结构与葡萄糖相似，能够可逆地竞争性抑制假单糖葡糖71（4）胰岛素增敏剂）胰岛素增敏剂双胍类，噻唑烷二酮类双胍类，噻唑烷二酮类增加靶细胞对胰岛素的敏感性增加靶细胞对胰岛素的敏感性不促进胰岛素的分泌不促进胰岛素的分泌（4）胰岛素增敏剂双胍类，噻唑烷二酮类72双胍类双胍类甲福明（二甲双胍），甲福明（二甲双胍），苯乙福明苯乙福明抑制肝脏糖异生抑制肝脏糖异生增加胰岛素的敏感性增加胰岛素的敏感性减少肠道糖的吸收减少肠道糖的吸收双胍类甲福明（二甲双胍），苯乙福明 73噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类罗格列酮、吡格列酮罗格列酮、吡格列酮减少外周组织和肝脏的胰岛素抵抗，增减少外周组织和肝脏的胰岛素抵抗，增加依赖胰岛素的葡萄糖的处理，并减少加依赖胰岛素的葡萄糖的处理，并减少肝糖的输出。肝糖的输出。噻唑烷二酮类罗格列酮、吡格列酮74PPARs高选择性的激动过氧化物酶小体生长因子高选择性的激动过氧化物酶小体生长因子活化受体活化受体-PPAR-，PPAR-的活化可调的活化可调节许多控制葡萄糖及脂类代谢的胰岛素相节许多控制葡萄糖及脂类代谢的胰岛素相关基因的转录。关基因的转录。PPARs高选择性的激动过氧化物酶小体生长因子活化受体-P75罗格列酮减少内脏脂肪Kelley DE,et al.Diabetes 2002;51(Suppl 2):A35.二甲双胍二甲双胍 2 g/天天罗格列酮罗格列酮 8 mg/天天4个月时内脏脂肪组织的变化个月时内脏脂肪组织的变化(cm2)-50-40-30-20-1001020*n=23*与基线相比与基线相比P=0.01罗格列酮减少内脏脂肪Kelley DE,et al.Di76罗格列酮降低2型糖尿病患者的血压St John Sutton et al 2002 Diabetes Care 25:2058-2064n=203*与格列本脲相比与格列本脲相比P 0.05收缩压收缩压舒张压舒张压治疗治疗52周后周后24小时动态血压的平均变化小时动态血压的平均变化(mm Hg)-3-2-101234罗格列酮罗格列酮 8 mg/天天格列本脲格列本脲5*罗格列酮降低2型糖尿病患者的血压St John Sutton77罗格列酮可维持罗格列酮可维持 HDL-胆固醇水胆固醇水平长期升高平长期升高Jones NP,et al.EASD 2000;Poster 736.基线基线 HDL=46.6 mg/dln=45,病人用罗格列酮病人用罗格列酮 8 mg/天治疗天治疗治疗周数治疗周数平均平均HDL(mg/dl)012284052647688100042444648505254565860罗格列酮可维持 HDL-胆固醇水平长期升高Jones NP,78（5 5）胰岛素降解抑制剂）胰岛素降解抑制剂氯喹、羟基氯喹氯喹、羟基氯喹延缓胰岛素的降解延缓胰岛素的降解,从而加强其降糖作用从而加强其降糖作用.（5）胰岛素降解抑制剂氯喹、羟基氯喹79（6）二肽基肽酶二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂抑制剂DPP-4 DPP-4 的作用是水解肠促胰岛素，的作用是水解肠促胰岛素，包括胰高血糖素样肽包括胰高血糖素样肽-1-1和葡萄糖依和葡萄糖依赖性促胰岛素肽，赖性促胰岛素肽，由此触发胰腺提高胰岛素分泌并使由此触发胰腺提高胰岛素分泌并使肝脏停止葡萄糖输出、最终降低血肝脏停止葡萄糖输出、最终降低血糖浓度。糖浓度。（6）二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂DPP-4 的作用80 两种肠促胰岛素的功能两种肠促胰岛素的功能 两种肠促胰岛素的功能81磷酸西他列汀磷酸西他列汀是是DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂,提高肠促胰岛素提高肠促胰岛素水平，使胰岛细胞对血糖的变化水平，使胰岛细胞对血糖的变化敏感，胃排空减慢，减少食物摄敏感，胃排空减慢，减少食物摄取，抑制胰高血糖素的分泌。取，抑制胰高血糖素的分泌。磷酸西他列汀是DPP-4抑制剂,提高肠促胰岛素水平，使胰岛细82（7 7）胰高血糖素样肽）胰高血糖素样肽-1-1受体激动剂受体激动剂依克那肽依克那肽依克那肽；艾塞那肽；依克那肽；艾塞那肽；利拉鲁肽利拉鲁肽（7）胰高血糖素样肽-1受体激动剂依克那肽依克那肽；艾塞那83Pramlintide（普兰林肽普兰林肽）与胰岛素一起释放的糊精类似物与胰岛素一起释放的糊精类似物使胃排空减慢，抑制食欲，减少使胃排空减慢，抑制食欲，减少食物摄取，抑制胰高血糖素的分食物摄取，抑制胰高血糖素的分泌。泌。Pramlintide（普兰林肽）与胰岛素一起释放的糊精类84Exenatide(Byetta)埃森那肽醋酸艾塞那肽由39个氨基酸组成的多肽促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌，抑制不适当的葡萄糖依赖的胰高血糖素的分泌，减慢胃排空，改善外周组织对胰岛素的敏感性，充分控制血糖。Exenatide(Byetta)埃森那肽 醋酸艾塞那肽由85如何预防和治疗糖尿病微血管并发症如何预防和治疗糖尿病微血管并发症（1）精神乐观）精神乐观（2）控制血糖）控制血糖（3）抑制醛糖还原酶）抑制醛糖还原酶（4）抑制蛋白糖基化）抑制蛋白糖基化（5）改善微循环）改善微循环如何预防和治疗糖尿病微血管并发症86糖尿病并发症治疗剂糖尿病并发症治疗剂醛糖还原酶抑制剂醛糖还原酶抑制剂 蛋白糖基化抑制剂蛋白糖基化抑制剂 自由基清除剂自由基清除剂微循环改善剂微循环改善剂糖尿病并发症治疗剂醛糖还原酶抑制剂 87糖尿病病理节点与药物作用课件88urineurine89ugluuglu90uproupro91NerveconductionNerve conduction92DoublechanDouble chan93velocityvelocity94测试题测试题1 1、分泌胰岛素的细胞是、分泌胰岛素的细胞是A A 胰岛胰岛细胞细胞 B B 胰岛胰岛细胞细胞 C C 小肠小肠pp细胞细胞 D D 小肠小肠G G细胞细胞测试题1、分泌胰岛素的细胞是952 2、胰岛素的作用是、胰岛素的作用是A A 促进葡萄糖利用促进葡萄糖利用 B B 促进葡萄糖吸收促进葡萄糖吸收C C 促进蛋白质转化为糖促进蛋白质转化为糖 D D 促进脂肪转化为糖促进脂肪转化为糖 2、胰岛素的作用是963 3、胰岛素的作用原理是、胰岛素的作用原理是A A 将葡萄糖转运体安装到细胞膜，使葡将葡萄糖转运体安装到细胞膜，使葡 萄糖进入细胞萄糖进入细胞 B B 将葡萄糖转化为山梨醇，从而降血糖将葡萄糖转化为山梨醇，从而降血糖C C 激活醛糖还原酶，降低血糖激活醛糖还原酶，降低血糖D D 启动磷酸戊糖途径，降低血糖启动磷酸戊糖途径，降低血糖 3、胰岛素的作用原理是974 4、产生糖尿病的病因不包括产生糖尿病的病因不包括A A 代谢紊乱代谢紊乱 B B 胰岛受到化学或生物毒物的破坏胰岛受到化学或生物毒物的破坏 C C 小剂量吸毒小剂量吸毒3 3个月内个月内 D D 精神抑郁精神抑郁4、产生糖尿病的病因不包括985 5、糖尿病治疗药物的作用点不包括、糖尿病治疗药物的作用点不包括A A 促进胰岛素抗体产生促进胰岛素抗体产生 B B 促进胰岛素的分泌促进胰岛素的分泌 C C 减少小肠葡萄糖的吸收减少小肠葡萄糖的吸收 D D 增加靶细胞对胰岛素的敏感性增加靶细胞对胰岛素的敏感性5、糖尿病治疗药物的作用点不包括996 6、吡格列酮吡格列酮的作用主要是的作用主要是A A 增加细胞对胰岛素的敏感性增加细胞对胰岛素的敏感性B B 促进胰岛素的分泌促进胰岛素的分泌 C C 减少小肠葡萄糖的吸收减少小肠葡萄糖的吸收 D D 减少胰岛素的破坏减少胰岛素的破坏 6、吡格列酮的作用主要是1007 7、阿卡波糖阿卡波糖的作用主要是的作用主要是A A 增加胰岛素的敏感性增加胰岛素的敏感性B B 促进胰岛素的分泌促进胰岛素的分泌 C C 减少小肠葡萄糖的吸收减少小肠葡萄糖的吸收 D D 减少胰岛素的破坏减少胰岛素的破坏7、阿卡波糖的作用主要是1018 8、二甲双胍的作用不包括、二甲双胍的作用不包括A A 抑制蛋白质转化为糖抑制蛋白质转化为糖B B 促进胰岛素的分泌促进胰岛素的分泌 C C 减少小肠葡萄糖的吸收减少小肠葡萄糖的吸收 D D 增加细胞对胰岛素的敏感性增加细胞对胰岛素的敏感性8、二甲双胍的作用不包括1029 9、糖尿病并发症发病过程不包括糖尿病并发症发病过程不包括A A 持续的高血糖持续的高血糖 B B 蛋白质非酶糖基化蛋白质非酶糖基化C C 醛糖还原酶活化醛糖还原酶活化D D 糖的吸收减少糖的吸收减少9、糖尿病并发症发病过程不包括1031010、在体内能催化葡萄糖向山梨醇转化在体内能催化葡萄糖向山梨醇转化的酶是：的酶是：A HMG-CoAA HMG-CoA还原酶还原酶 B B 醛糖还原酶醛糖还原酶 C FAD D NADC FAD D NAD10、在体内能催化葡萄糖向山梨醇转化的酶是：104ThanksThanks!Thanks!105