替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用课件

替莫替莫唑胺在胺在脑胶胶质瘤中的瘤中的临床床应用用替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用替莫唑胺在脑胶质瘤中的临床应用1脑胶质瘤脑胶质瘤概念概念由大脑和脊髓胶质细胞癌变所产生的最常见的原发性颅脑肿瘤由大脑和脊髓胶质细胞癌变所产生的最常见的原发性颅脑肿瘤年发病率约为年发病率约为3-83-8人人/10/10万人口万人口胶质瘤是由先天遗传高危因素和环境的致癌因素相互作用所导致。胶质瘤是由先天遗传高危因素和环境的致癌因素相互作用所导致。已知的遗传疾病，例如神经纤维瘤病（已知的遗传疾病，例如神经纤维瘤病（I型）以及结核性硬化疾病等，为脑胶质瘤的遗传易感因素。型）以及结核性硬化疾病等，为脑胶质瘤的遗传易感因素。2021/1/122脑胶质瘤2021/1/122胶质瘤分型胶质瘤分型 形态学形态学按肿瘤细胞的形态学划分：按肿瘤细胞的形态学划分：星型细胞瘤星型细胞瘤星形细胞星形细胞少枝细胞瘤少枝细胞瘤少枝细胞少枝细胞混合胶质瘤，例如少枝混合胶质瘤，例如少枝-星形细胞瘤，包含了混杂类星形细胞瘤，包含了混杂类型的胶质细胞型的胶质细胞室管膜瘤室管膜瘤室管膜细胞室管膜细胞2021/1/123胶质瘤分型 形态学按肿瘤细胞的形态学划分：2021/1/1胶质瘤分型胶质瘤分型 组织学组织学按肿瘤细胞在病理学上的恶性程度分类：低级别胶质瘤（WHO 1-2级）为分化良好的胶质瘤；虽然这类肿瘤在生物上并不属于良性肿瘤，但是患者的预后相对而言还不错。高级别胶质瘤（WHO 3-4级）为低分化胶质瘤；这类肿瘤为恶性肿瘤，患者生存较差预后。2021/1/124胶质瘤分型 组织学按肿瘤细胞在病理学上的恶性程度分类：20胶质瘤临床症状胶质瘤临床症状头痛 胶质瘤的早期症状之一。初期常为间歇性、搏动性钝痛或胀痛，随肿瘤增大，头痛加剧，时间延长，可以变成持续性。视乳头水肿 颅内压增高的重要客观体征。幕上肿瘤一般肿瘤侧较重，幕下肿瘤两侧大致相通。额叶底部肿瘤直接压迫同侧视神经引起原发性萎缩，对策因颅压增高引起视乳头水肿。呕吐胶质瘤首发症状。多发生在清晨空腹时，呕吐前可有或无恶心，且常伴剧烈头痛、头晕。有时呈喷射性，多因颅内压增高刺激呕吐中枢引起。小儿颅后窝肿瘤出现呕吐较早且频繁，常为唯一的早期症状，易误诊为胃肠道疾病。功能影响脊髓胶质瘤可以使患者产生肢体的疼痛、麻木以及力弱等症状中央区胶质瘤可以引起患者运动与感觉的障碍语言区胶质瘤可以引起患者语言表达和理解的困难。2021/1/125胶质瘤临床症状头痛2021/1/125胶质瘤治疗诊断胶质瘤治疗诊断放射性同位素扫描放射性同位素扫描(Y(Y射线脑图射线脑图)生长较快血运丰富的胶质瘤，其血脑屏障通透性高，同位素吸收率高。如多形性胶质母细胞瘤生长较快血运丰富的胶质瘤，其血脑屏障通透性高，同位素吸收率高。如多形性胶质母细胞瘤显示同位素浓集影像，中间可有由于坏死、囊肿形成的低密度区，需根据其形状、多发性等与显示同位素浓集影像，中间可有由于坏死、囊肿形成的低密度区，需根据其形状、多发性等与转移瘤相鉴别转移瘤相鉴别放射学检查放射学检查 放射学检查主要包括头颅平片，脑室造影、电子计算机断层扫描等。医生会根据成片中脑组织放射学检查主要包括头颅平片，脑室造影、电子计算机断层扫描等。医生会根据成片中脑组织部位的改变、转移等作出判断。部位的改变、转移等作出判断。超声波检查超声波检查 超声波检查可帮助定侧及观察有无脑积水。对婴儿可通过前囟进行超声波检查可帮助定侧及观察有无脑积水。对婴儿可通过前囟进行B B型超声扫描，可显示胶质型超声扫描，可显示胶质瘤影像及其他病理变化。瘤影像及其他病理变化。脑电图检查脑电图检查 神经胶质瘤的脑电图改变一方面是局限于肿瘤部位脑电波的改变。另一方面是一般的广泛分布神经胶质瘤的脑电图改变一方面是局限于肿瘤部位脑电波的改变。另一方面是一般的广泛分布的频率和波幅的改变。这些受肿瘤大小、浸润性、脑水肿程度和颅内压增高等的影响，浅在的的频率和波幅的改变。这些受肿瘤大小、浸润性、脑水肿程度和颅内压增高等的影响，浅在的肿瘤易出现局限异常，而深部肿瘤则较少局限改变肿瘤易出现局限异常，而深部肿瘤则较少局限改变核磁共振核磁共振 核磁共振对脑瘤的诊断较核磁共振对脑瘤的诊断较CTCT更为准确，影像更为清楚，可发现更为准确，影像更为清楚，可发现CTCT所不能显示的微小肿瘤。正电所不能显示的微小肿瘤。正电子发射断层扫描可得到与子发射断层扫描可得到与CTCT相似的图像，并能观察肿瘤的生长代谢情况，鉴别良性恶性肿瘤。相似的图像，并能观察肿瘤的生长代谢情况，鉴别良性恶性肿瘤。脑脊液检查脑脊液检查 患者作腰椎穿刺压力大多增高，有的肿瘤如位于脑表面或脑室内者脑脊液蛋白量可增高，白细患者作腰椎穿刺压力大多增高，有的肿瘤如位于脑表面或脑室内者脑脊液蛋白量可增高，白细胞数亦可增多，有的可查见瘤细胞。由于腰椎穿刺会增加脑疝的危险，因此必要时才会选择。胞数亦可增多，有的可查见瘤细胞。由于腰椎穿刺会增加脑疝的危险，因此必要时才会选择。对于压力增高明显的患者应谨慎操作。对于压力增高明显的患者应谨慎操作。2021/1/126胶质瘤治疗诊断放射性同位素扫描(Y射线脑图)2021/1/1胶质瘤治疗方法胶质瘤治疗方法2021/1/127胶质瘤治疗方法2021/1/127主要治疗手段手术主要治疗手段手术手术手术治疗胶质瘤的主要治疗手段。治疗胶质瘤的主要治疗手段。对位于脑皮质功能区或功能区附近的对位于脑皮质功能区或功能区附近的肿瘤，手术塬则是最大限度保留患者肿瘤，手术塬则是最大限度保留患者神经功能的前提下，最大程度切除肿神经功能的前提下，最大程度切除肿瘤，以保证患者的生存质量。瘤，以保证患者的生存质量。2021/1/128主要治疗手段手术手术2021/1/128重要治疗方法放疗重要治疗方法放疗放疗放疗这是脑胶质瘤治疗的重要治疗方法这是脑胶质瘤治疗的重要治疗方法之一，可以杀灭手术后残存的肿瘤之一，可以杀灭手术后残存的肿瘤细胞。细胞。放疗通常在手术后放疗通常在手术后2-4周内进行周内进行初治胶质瘤不推荐初治胶质瘤不推荐X刀、伽马刀治刀、伽马刀治疗疗2021/1/129重要治疗方法放疗放疗2021/1/129不可缺少的治疗化疗不可缺少的治疗化疗化疗化疗化疗是恶性胶质瘤综合治疗中不可化疗是恶性胶质瘤综合治疗中不可缺少的一部分。缺少的一部分。化疗可以进一步杀灭残存肿瘤细胞，化疗可以进一步杀灭残存肿瘤细胞，减少复发。减少复发。化疗可以和放疗同时进行，或者在化疗可以和放疗同时进行，或者在术后、放疗后进行，也可作为部分术后、放疗后进行，也可作为部分复发胶质瘤的首选治疗。复发胶质瘤的首选治疗。2021/1/1210不可缺少的治疗化疗化疗2021/1/1210综合治疗综合治疗综合治疗综合治疗其他综合治疗方法（免疫治疗、）其他综合治疗方法（免疫治疗、）根据个体案例定制个体治疗。根据个体案例定制个体治疗。靶标检测选择化疗药物。靶标检测选择化疗药物。2021/1/1211综合治疗综合治疗2021/1/1211产品知识产品知识u研发历程u药物成份u作用机制u作用位点u药代动力学u安全性u适应症2021/1/1212产品知识2021/1/1212泰道泰道（替莫唑胺）研发历程（替莫唑胺）研发历程1984，Cancer Research Technology Ltd.首次发现替莫唑胺对大鼠脑胶质瘤首次发现替莫唑胺对大鼠脑胶质瘤的治疗作用的治疗作用1992，替莫唑胺，替莫唑胺期临床试验，证实其对人体脑胶质瘤的治疗作用期临床试验，证实其对人体脑胶质瘤的治疗作用1992，先灵葆雅与，先灵葆雅与Cancer Research Technology Ltd.签署替莫唑胺全球排他签署替莫唑胺全球排他性专利开发经营权性专利开发经营权1993，先灵葆雅替莫唑胺获美国化合物专利（专利号：，先灵葆雅替莫唑胺获美国化合物专利（专利号：5260291），有），有效期至效期至2013年年11月月1999，先灵葆雅替莫唑胺被，先灵葆雅替莫唑胺被FDA批准用于治疗复发的多形性胶质母细胞瘤批准用于治疗复发的多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤或间变性星形细胞瘤2002，先灵葆雅替莫唑胺改善癌症治疗的发明专利在中国国家知识产品，先灵葆雅替莫唑胺改善癌症治疗的发明专利在中国国家知识产品局备案并发布公开说明书（公开号局备案并发布公开说明书（公开号CN 1345240A）2005，EORTC 26981国际多中心大型临床研究结果发布，奠定了替莫唑胺国际多中心大型临床研究结果发布，奠定了替莫唑胺治疗新诊断多形性胶质母细胞瘤的金标准地位治疗新诊断多形性胶质母细胞瘤的金标准地位2005，先灵葆雅替莫唑胺被，先灵葆雅替莫唑胺被FDA批准用于治疗新诊断多形性胶质母细胞瘤批准用于治疗新诊断多形性胶质母细胞瘤2008，先灵葆雅替莫唑胺（泰道）被，先灵葆雅替莫唑胺（泰道）被SFDA批准用于治疗新诊断多形性胶批准用于治疗新诊断多形性胶质母细胞瘤，复发的多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤质母细胞瘤，复发的多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤2021/1/1213泰道（替莫唑胺）研发历程1984，Cancer Resea生理生理 pH 条件下，替莫唑胺可自发转化自发转化为5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺（MTIC）Denny BJ et al.Biochemistry 1994;33:9045替莫唑胺替莫唑胺 新型咪唑四嗪类药物新型咪唑四嗪类药物AIC:5-氨基咪唑-4-甲酰胺，经肾脏排泄甲基化重氮阳离子 2021/1/1214生理 pH 条件下，替莫唑胺可自发转化为Denny BJ e替莫唑胺通过替莫唑胺通过 DNA 甲基化发挥细胞毒作用甲基化发挥细胞毒作用DNA甲基化甲基化是替莫唑胺产生细胞毒作用的主要机制：甲基化重氮阳离子是一种活性甲基化化合物，能够将甲基转移到DNA上，引起DNA蓄积性损伤，并最终经细胞凋亡导致细胞死亡。2021/1/1215替莫唑胺通过 DNA 甲基化发挥细胞毒作用DNA甲基化是替莫替莫唑胺作用机制示意图替莫唑胺作用机制示意图2021/1/1216替莫唑胺作用机制示意图2021/1/1216替莫唑胺引起替莫唑胺引起DNA甲基化的位点甲基化的位点位置/碱基%总加合物细胞毒作用O6 鸟嘌呤鸟嘌呤 5高高N7 鸟嘌呤70低N3 腺嘌呤 9低其他部位16低尽管O6-甲基鸟嘌呤加合物占整个替莫唑胺形成的加合物的比例最少仅约为5，但对于该药物的抗肿瘤活性至关重要。Denny BJ et al.Biochemistry 1994;33:90452021/1/1217替莫唑胺引起DNA甲基化的位点位置/碱基%总加合物细SPRI,data on file泰道（替莫唑胺）的药代动力学特征泰道（替莫唑胺）的药代动力学特征口服生物利用度：100%迅速完全吸收 达峰时间(Tmax)=0.39 1.33 h可透过血脑屏障脑脊液:血浆=28 30%快速排泄，重复用药无蓄积作用半衰期（t）=1.8 h2021/1/1218SPRI,data on file泰道（替莫唑胺）的药代动口服方便，生物利用度接近口服方便，生物利用度接近100%Newlands Es et al Br J Cancer 1992;65:287-291.2021/1/1219口服方便，生物利用度接近100%Newlands Es et重复用药，无蓄积性毒性重复用药，无蓄积性毒性Newlands Es et al Br J Cancer 1992;65:287-291.2021/1/1220重复用药，无蓄积性毒性Newlands Es et al B该研究也提示：肿瘤病灶内浓度显著高于正常脑组织内浓度Buclin T,et al.Clin Cancer Res.2004;10:3728-3736.Neslands ES Cancer treat Rev 1997;23:35-61.有效透过血脑屏障，迅速进入脑脊液，有效透过血脑屏障，迅速进入脑脊液，直达肿瘤病灶直达肿瘤病灶2021/1/1221该研究也提示：Buclin T,et al.Clin C SPRI,data on file泰道（替莫唑胺）的安全性泰道（替莫唑胺）的安全性非血液学不良反应非血液学不良反应恶心、呕吐和头痛最为常见（发生率6%）u恶心与呕吐恶心与呕吐轻中度，呈自限性标准止吐治疗容易控制u头痛头痛常见于多数患者，但未判定与治疗用药的因果关系无中枢神经系统毒性无脱发成人和儿童均良好耐受未发现继发性器官毒性反应2021/1/1222 SPRI,data on file泰道（替莫唑胺）的安全SPRI,data on file泰道（替莫唑胺）的安全性泰道（替莫唑胺）的安全性血液学不良反应血液学不良反应轻中度骨髓抑制 容易处理，在 7 10 天内恢复最低点于每 28 天周期的第 21 28 天出现非蓄积性剂量限制性毒性反应(DLT)：血小板减少症 中性粒细胞减少症替莫唑胺同步放化疗期间3-4级血液学毒性发生率仅为 7%2021/1/1223SPRI,data on file泰道（替莫唑胺）的安全性泰道适应症泰道适应症u新诊断的多形性胶质母细胞瘤u复发或进展的多形性胶质母细胞瘤u间变性星形细胞瘤。2021/1/1224泰道适应症新诊断的多形性胶质母细胞瘤2021/1/1224临床研究临床研究uEORTC 26981u治疗复发GBM 5/28u治疗复发GBM剂量密度方案 7/72021/1/1225临床研究EORTC 269812021/1/1225Stupp R et al.N Engl J Med 2005;352:987Stupp R,et al.Lancet Oncol.2009;10(5):459-66.EORTC 26981研究：研究：多形性胶质母细胞瘤治疗的里程碑多形性胶质母细胞瘤治疗的里程碑III期试验期试验替莫唑胺同步放化疗替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗具有长期生存获益辅助化疗具有长期生存获益2021/1/1226Stupp R et al.N Engl J Med 20研究背景研究背景l术后放疗一直是恶性胶质瘤的主要治疗方法术后放疗一直是恶性胶质瘤的主要治疗方法l术后同步放化疗作为一种新型治疗方案，可以术后同步放化疗作为一种新型治疗方案，可以显著延缓患者的中位生存期显著延缓患者的中位生存期l本本研研究究的的目目的的是是为为了了比比较较术术后后单单独独放放疗疗与与替替莫莫唑唑胺胺同同步步放放化化疗疗及及辅辅助助化化疗疗长长期期治治疗疗疗疗效效及及安安全性全性Stupp R et al.N Engl J Med 2005;352:987Stupp R,et al.Lancet Oncol.2009;10(5):459-66.2021/1/1227研究背景术后放疗一直是恶性胶质瘤的主要治疗方法Stupp R Stupp R et al.N Engl J Med 2005;352:987Taphoorn MJB et al.http/ published online november 17,2005.年龄年龄年龄年龄 18 70 18 70 岁岁岁岁 组织学证实组织学证实组织学证实组织学证实 GBMGBM 多中心、对照多中心、对照多中心、对照多中心、对照 WHO WHO 体能状态体能状态体能状态体能状态 2 2 无立体定向或近距离无立体定向或近距离无立体定向或近距离无立体定向或近距离放疗放疗放疗放疗总生存期总生存期总生存期总生存期无进展生存期无进展生存期无进展生存期无进展生存期安全性安全性安全性安全性生活质量生活质量生活质量生活质量替莫唑胺替莫唑胺同步放化疗同步放化疗巩固化疗巩固化疗随机随机单独放疗单独放疗替莫唑胺替莫唑胺:75 mg/m2/天，口服，共天，口服，共6周；随后周；随后150 200 mg/m2，第，第1 5天，每天，每28天重复天重复06 10 14 18 22 26 30周周放疗放疗:每天每天 30 x 200 cGY，总剂量，总剂量 60 GY研究设计研究设计2021/1/1228 Stupp R et al.N Engl J Med 2患者入选标准患者入选标准新诊断，组织学确认的多形性胶质母细胞瘤新诊断，组织学确认的多形性胶质母细胞瘤1870 岁岁WHO 体力状态评分体力状态评分 0-2活检或手术后活检或手术后6周内周内之前未接受过化疗或放疗之前未接受过化疗或放疗血液学检查骨髓功能良好，肝肾功良好血液学检查骨髓功能良好，肝肾功良好书面知情同意书书面知情同意书Stupp R et al.N Engl J Med 2005;352:987Stupp R,et al.Lancet Oncol.2009;10(5):459-66.2021/1/1229患者入选标准新诊断，组织学确认的多形性胶质母细胞瘤Stupp研究对象研究对象l本研究为国际本研究为国际III期多中心临床研究期多中心临床研究（EORTC26981/NCIC）：）：15个国家、个国家、85个个中心参与中心参与n共入组共入组573例患者（例患者（1870岁之间）岁之间）n随访时间：随访时间：5年年n所有患者皆被诊断为胶质母细胞瘤所有患者皆被诊断为胶质母细胞瘤 n患者皆已接受了外科切除术患者皆已接受了外科切除术Stupp R et al.N Engl J Med 2005;352:987Stupp R,et al.Lancet Oncol.2009;10(5):459-66.2021/1/1230研究对象本研究为国际III期多中心临床研究（EORTC269单独放疗单独放疗n=286替莫唑胺同替莫唑胺同步放化疗步放化疗n=287平均年龄平均年龄,岁岁57(2371)56(1970)男男/女女(%)61/3964/36PS 01 vs 2 (%)88/1287/13基线使用皮质激素基线使用皮质激素(%)7567切除手术切除手术8483仅仅活检仅仅活检1617患者基本特征患者基本特征Stupp R et al.N Engl J Med 2005;352:987Stupp R,et al.Lancet Oncol.2009;10(5):459-66.2021/1/1231单独放疗替莫唑胺同步放化疗n=287平均年龄,岁5756男/泰道（替莫唑胺）同步放化疗显著延长泰道（替莫唑胺）同步放化疗显著延长患者的无进展生存期患者的无进展生存期Stupp R et al.N Engl J Med 2005;352:987Stupp R,et al.Lancet Oncol.2009;10(5):459-66.2021/1/1232泰道（替莫唑胺）同步放化疗显著延长患者的无进展生存期Stu泰道（替莫唑胺）同步放化疗显著延长泰道（替莫唑胺）同步放化疗显著延长患者的中位生存期患者的中位生存期Stupp R,et al.Lancet Oncol.2009;10(5):459-66.2541757639231462781443111630风险人数风险人数替莫唑胺联合放疗替莫唑胺联合放疗单独放疗单独放疗2021/1/1233泰道（替莫唑胺）同步放化疗显著延长患者的中位生存期Stup泰道（替莫唑胺）同步放化疗泰道（替莫唑胺）同步放化疗对预后良好的患者能达到最大疗效对预后良好的患者能达到最大疗效A组为小于组为小于50岁、岁、WHO体力状态为体力状态为0级的患者，级的患者，B组为小于组为小于50岁、岁、WHO体力状态为体力状态为1至至2级或大于级或大于50岁的患者，岁的患者，MMSE评分大于等于评分大于等于27，两组患者均为预后较好的患，两组患者均为预后较好的患者者两组数据表明：两组数据表明：与单独放疗相比，替莫唑胺同步放化疗对预后良好的患者能达到最与单独放疗相比，替莫唑胺同步放化疗对预后良好的患者能达到最大疗效大疗效Stupp R et al.N Engl J Med 2005;352:987Stupp R,et al.Lancet Oncol.2009;10(5):459-66.2021/1/1234泰道（替莫唑胺）同步放化疗对预后良好的患者能达到最大疗效A替莫唑胺同步放化疗替莫唑胺同步放化疗对预后不良患者仍有显著治疗意义对预后不良患者仍有显著治疗意义C组患者为大于组患者为大于50岁，岁，MMSE评分小于等于评分小于等于26分的患者，对于此类患者来说，预后通常不好分的患者，对于此类患者来说，预后通常不好图中图中Kaplan-Meier曲线表明：曲线表明：与单独放疗相比，替莫唑胺同步放化疗对于预后不良的患与单独放疗相比，替莫唑胺同步放化疗对于预后不良的患者仍有显著疗效者仍有显著疗效Stupp R et al.N Engl J Med 2005;352:987Stupp R,et al.Lancet Oncol.2009;10(5):459-66.2021/1/1235替莫唑胺同步放化疗对预后不良患者仍有显著治疗意义C组患者为5年随访结果：年随访结果：泰道（替莫唑胺）同步放化疗泰道（替莫唑胺）同步放化疗+辅助化疗具长期生存获益辅助化疗具长期生存获益Stupp R,et al.Lancet Oncol.2009;10(5):459-66.替莫唑胺同步放化疗替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗的辅助化疗的2年、年、3年、年、4年、年、5年年的生存率均显著优于单独放疗的生存率均显著优于单独放疗2021/1/12365年随访结果：泰道（替莫唑胺）同步放化疗+辅助化疗具长期生泰道（替莫唑胺）同步放化疗保证患者生活质量泰道（替莫唑胺）同步放化疗保证患者生活质量对参加对参加EORTC 26981研究的研究的573名患者中的名患者中的490名患者进行健康相关生活质量名患者进行健康相关生活质量（HRQOL）的随访评估）的随访评估图中可以看出，替莫唑胺同步放化疗在达到有效治疗的同时，并未影响患者的生活图中可以看出，替莫唑胺同步放化疗在达到有效治疗的同时，并未影响患者的生活质量，其质量，其HRQOL总体评分自基线无显著改变总体评分自基线无显著改变Stupp R et al.Lancet Oncl 2005;6:937-44.2021/1/1237泰道（替莫唑胺）同步放化疗保证患者生活质量对参加EORTC 泰道（替莫唑胺）同步放化疗安全性监测泰道（替莫唑胺）同步放化疗安全性监测l自放疗第自放疗第1天至放疗最后一天，每日口服天至放疗最后一天，每日口服 TMZ 75 mg/m2(每周每周7 天天)，(最多最多49 天天,理论上至少持续理论上至少持续 40天天)l放疗前放疗前1小时口服替莫唑胺小时口服替莫唑胺l第第1天口服止吐药预防天口服止吐药预防 eg.1-2天天:5HT3 拮抗剂拮抗剂(e.g.昂丹司琼昂丹司琼4 mg)3-4天天:甲氧氯普胺甲氧氯普胺 或多潘立酮片或多潘立酮片10 mg5天后天后:不使用任何止吐药不使用任何止吐药l每日放疗，周一到周五，每日放疗，周一到周五，每天每天 30 x 200 cGY，总剂量，总剂量 60 GYl每周检查全血细胞计数每周检查全血细胞计数l使用以下药物预防卡氏肺囊虫使用以下药物预防卡氏肺囊虫每每4周吸入喷他脒（周吸入喷他脒（Pentamidine）增效联磺片每周增效联磺片每周3次次Stupp R et al.N Engl J Med 2005;352:987Stupp R,et al.Lancet Oncol.2009;10(5):459-66.2021/1/1238泰道（替莫唑胺）同步放化疗安全性监测自放疗第1天至放疗最后一3-4级毒性级毒性单独放疗单独放疗n=286%替莫唑胺同步放化疗替莫唑胺同步放化疗n=287%贫血贫血01白血球减少症白血球减少症03嗜中性白血球减少症嗜中性白血球减少症04发热性中性粒细胞减少症发热性中性粒细胞减少症01血小板减少症血小板减少症03疲劳疲劳/体力状况体力状况69皮疹皮疹/皮肤科皮肤科11恶心恶心/呕吐呕吐11感染感染23视力视力11血液学毒性血液学毒性非血液学毒性非血液学毒性Stupp R et al.N Engl J Med 2005;352:987Stupp R,et al.Lancet Oncol.2009;10(5):459-66.2021/1/12393-4级毒性单独放疗n=286%替莫唑胺同步放化疗贫血0泰道（替莫唑胺）同步化放疗泰道（替莫唑胺）同步化放疗并未显著增加严重感染、疲劳等毒性并未显著增加严重感染、疲劳等毒性Stupp R et al.N Engl J Med 2005;352:987Stupp R,et al.Lancet Oncol.2009;10(5):459-66.2021/1/1240泰道（替莫唑胺）同步化放疗并未显著增加严重感染、疲劳等毒性泰道（替莫唑胺）耐受性良好泰道（替莫唑胺）耐受性良好u最常见的血液学毒性：最常见的血液学毒性：血小板减少症、中性粒细胞减少症血小板减少症、中性粒细胞减少症通常在通常在1-2周内迅速恢复周内迅速恢复未发现有累积的骨髓抑制未发现有累积的骨髓抑制u替莫唑胺同步化放疗期间替莫唑胺同步化放疗期间3-4级血液学毒性级血液学毒性发生率仅发生率仅7%u替莫唑胺同步化放疗并未显著增加严重感染、替莫唑胺同步化放疗并未显著增加严重感染、疲劳等毒性疲劳等毒性Stupp R et al.N Engl J Med 2005;352:987Stupp R,et al.Lancet Oncol.2009;10(5):459-66.2021/1/1241泰道（替莫唑胺）耐受性良好最常见的血液学毒性：Stupp REORTC 26981研究：结论研究：结论l替莫唑胺同步放化疗替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗与单独放疗相比辅助化疗与单独放疗相比显著延长患者的无进展生存期显著延长患者的无进展生存期显著延长患者的中位总生存期显著延长患者的中位总生存期显著延长患者的显著延长患者的5 5年生存率年生存率对于预后良好的患者，替莫唑胺同步放化疗对于预后良好的患者，替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗可以达到最大疗效辅助化疗可以达到最大疗效对于预后不良的患者，替莫唑胺同步放化疗对于预后不良的患者，替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗同样具有显著治疗意义辅助化疗同样具有显著治疗意义l替莫唑胺同步放化疗替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗具有良好的安全性辅助化疗具有良好的安全性Stupp R et al.N Engl J Med 2005;352:987Stupp R,et al.Lancet Oncol.2009;10(5):459-66.2021/1/1242EORTC 26981研究：结论替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗替莫唑胺标准方案替莫唑胺标准方案(5 days/28 days)治疗复发治疗复发GBMWKA Yung et al,British Journal of Cancer 2000;83(5):588-593.2021/1/1243替莫唑胺标准方案WKA Yung et al,British组织学证实组织学证实 GBM放疗放疗 亚硝基亚硝基脲化疗失败脲化疗失败KPS 评分评分 70无立体定向或无立体定向或近距离放疗近距离放疗（n n=179=179）替莫唑胺200 mg/m2/天或150 mg/m2/天6 个月无进个月无进展生存期展生存期 甲基苄肼 150 mg/m2/天或125 mg/m2/天随随机机化化WKA Yung et al,British Journal of Cancer 2000;83(5):588-593.研究设计研究设计2021/1/1244组织学证实 GBM（n=179）替莫唑胺6 个月无进展生存期泰道（替莫唑胺）显著延长患者的无进展生存泰道（替莫唑胺）显著延长患者的无进展生存WKA Yung et al,British Journal of Cancer 2000;83(5):588-593.2021/1/1245泰道（替莫唑胺）显著延长患者的无进展生存WKA Yung e泰道（替莫唑胺）显著提高复发泰道（替莫唑胺）显著提高复发GBM患者的缓解率患者的缓解率WKA Yung et al,British Journal of Cancer 2000;83(5):588-593.2021/1/1246泰道（替莫唑胺）显著提高复发GBM患者的缓解率WKA Yun泰道（替莫唑胺）显著改善复发泰道（替莫唑胺）显著改善复发GBM患者生活质量患者生活质量WKA Yung et al,British Journal of Cancer 2000;83(5):588-593.2021/1/1247泰道（替莫唑胺）显著改善复发GBM患者生活质量WKA Yun替莫唑胺剂量密度方案替莫唑胺剂量密度方案（7 day on/7 day off）治疗复发治疗复发GBM的疗效的疗效和安全性评估和安全性评估Antje Wick et al.Journal of Clinical Oncology 2007;25(22):3357-3361.2021/1/1248替莫唑胺剂量密度方案（7 day on/7 day of 研究设计研究设计90例复发胶质瘤患者入组例复发胶质瘤患者入组（其中包括（其中包括64例例GBM、9例例AA、2例例AO、9例例LGG）TMZ 150mg/m2/d d 1-7,d 15-21,q28天天 12个周期个周期 主要研究终点主要研究终点:GBM患者的患者的6个月无进展生存率、总体人群的毒性个月无进展生存率、总体人群的毒性Wick A,et al.J Clin Oncol 2007;25:3357-61.2021/1/1249 研究设计90例复发胶质瘤患者入组主要研究终点:Wick 泰道（替莫唑胺）剂量密度法的无进展生存率较高泰道（替莫唑胺）剂量密度法的无进展生存率较高Antje Wick et al.Journal of Clinical Oncology 2007;25(22):3357-3361.（95%CI,17-26周）周）2021/1/1250泰道（替莫唑胺）剂量密度法的无进展生存率较高Antje Wi泰道（替莫唑胺）剂量密度法的耐受性良好泰道（替莫唑胺）剂量密度法的耐受性良好Antje Wick et al.Journal of Clinical Oncology 2007;25(22):3357-3361.无机会性感染和毒性死亡无机会性感染和毒性死亡 总计总计1313名（名（14.4%14.4%）患者出现）患者出现4 4 级血液学毒性级血液学毒性 4 4 级血液学毒性表现为：中性粒细胞减少，淋级血液学毒性表现为：中性粒细胞减少，淋 巴细胞减少和巴细胞减少和血小板减少，未见血小板减少，未见4 4 级贫血级贫血血液学毒性发生情况血液学毒性发生情况2021/1/1251泰道（替莫唑胺）剂量密度法的耐受性良好Antje Wick 中国中枢神经系统恶性胶质瘤诊断和治疗共识中国中枢神经系统恶性胶质瘤诊断和治疗共识强烈推荐强烈推荐 治疗新诊断胶质母细胞瘤治疗新诊断胶质母细胞瘤替莫唑胺(TMZ)同步放化疗联合辅助化疗方案：放疗的整个疗程与同步化疗，口服替莫唑胺75 mg/m2，疗程42天；放疗结束后4周，辅助替莫唑胺治疗，150mg/m2，连续用药5天，28天为一个疗程，若耐受良好，则在以后化疗疗程中增量至200mg/m2，推荐辅助替莫唑胺化疗6个疗程。2021/1/1252中国中枢神经系统恶性胶质瘤诊断和治疗共识强烈推荐2021/1相关知识索引机构组织机构组织出版物出版物2021/1/1253相关知识索引机构组织2021/1/1253谢谢大家！结结 语语谢谢大家！结 语54