精神障碍的生物学治疗课件

主要内容主要内容受体和配体的基本概念受体和配体的基本概念受体和配体的基本概念受体和配体的基本概念阿立阿立阿立阿立哌唑哌唑的作用机制的作用机制的作用机制的作用机制临临床研究床研究床研究床研究证证据据据据安律凡安律凡安律凡安律凡处处方建方建方建方建议议主要内容受体和配体的基本概念1受体及配体受体及配体 受体（受体（受体（受体（receptorreceptor）：）：）：）：对对特定的生物活性物特定的生物活性物特定的生物活性物特定的生物活性物质质具有具有具有具有识别识别能力并可能力并可能力并可能力并可选择选择性性性性结结合的生物大分子合的生物大分子合的生物大分子合的生物大分子,如多巴胺能受体（如多巴胺能受体（如多巴胺能受体（如多巴胺能受体（D D1-51-5）配体（配体（配体（配体（ligandligand）：）：）：）：对对受体具有受体具有受体具有受体具有选择选择性性性性结结合能力的生物活性物合能力的生物活性物合能力的生物活性物合能力的生物活性物质质，如多，如多，如多，如多巴胺、苯丙胺是多巴胺巴胺、苯丙胺是多巴胺巴胺、苯丙胺是多巴胺巴胺、苯丙胺是多巴胺D D2 2受体的配体受体的配体受体的配体受体的配体 效效效效应应器（器（器（器（effectoreffector）：配体与受体：配体与受体：配体与受体：配体与受体结结合会合会合会合会产产生生物效生生物效生生物效生生物效应应，这这一特定一特定一特定一特定结结构叫效构叫效构叫效构叫效应应器器器器 结结合位点：配体和受体大分子中的一小部分合位点：配体和受体大分子中的一小部分合位点：配体和受体大分子中的一小部分合位点：配体和受体大分子中的一小部分结结合，合，合，合，这这个部位，即个部位，即个部位，即个部位，即结结合合合合位点或受点，如大多数苯二氮卓位点或受点，如大多数苯二氮卓位点或受点，如大多数苯二氮卓位点或受点，如大多数苯二氮卓类药类药与苯二氮卓与苯二氮卓与苯二氮卓与苯二氮卓类类受体受体受体受体-氨基丁酸氨基丁酸氨基丁酸氨基丁酸A A（GABAGABAA A）受体）受体）受体）受体-Cl-Cl-通道复合物（通道复合物（通道复合物（通道复合物（BZ-GABAA-CL-BZ-GABAA-CL-）上的）上的）上的）上的BZBZ受体受体受体受体结结合，合，合，合，主要主要主要主要结结合在合在合在合在 1 1亚单亚单位上的一个位上的一个位上的一个位上的一个结结合位点合位点合位点合位点受体及配体受体（receptor）：对特定的生物活性物质具有2受体特点受体特点饱饱和性和性和性和性 受体在生物体内的数量是有限的，当配体到达一受体在生物体内的数量是有限的，当配体到达一受体在生物体内的数量是有限的，当配体到达一受体在生物体内的数量是有限的，当配体到达一定定定定浓浓度度度度时时，即使，即使，即使，即使继续继续增加，与受体的增加，与受体的增加，与受体的增加，与受体的结结合合合合值值也不也不也不也不再改再改再改再改变变 特异性特异性特异性特异性 特定的受体只与某种特定的配体特定的受体只与某种特定的配体特定的受体只与某种特定的配体特定的受体只与某种特定的配体结结合，受体合，受体合，受体合，受体结结合合合合部位与配体的部位与配体的部位与配体的部位与配体的结结构具有构具有构具有构具有专专一性，从而一性，从而一性，从而一性，从而产产生特定的生特定的生特定的生特定的效效效效应应 可逆性可逆性可逆性可逆性 配体与受体的配体与受体的配体与受体的配体与受体的结结合是可逆的。从配体合是可逆的。从配体合是可逆的。从配体合是可逆的。从配体-受体复合受体复合受体复合受体复合物中解离出来的配体和受体物中解离出来的配体和受体物中解离出来的配体和受体物中解离出来的配体和受体结结构不构不构不构不发发生生生生变变化化化化受体特点饱和性3配体分配体分类（一）（一）激激激激动剂动剂（agonistagonist）与受体与受体与受体与受体结结合、并能合、并能合、并能合、并能产产生生物效生生物效生生物效生生物效应应的配体；如苯丙胺是的配体；如苯丙胺是的配体；如苯丙胺是的配体；如苯丙胺是D D2 2受受受受体激体激体激体激动剂动剂，与，与，与，与D D2 2受体受体受体受体结结合后，能激活合后，能激活合后，能激活合后，能激活D D2 2受体，受体，受体，受体，产产生一系列生一系列生一系列生一系列生物效生物效生物效生物效应应 拮抗拮抗拮抗拮抗剂剂（antagonistantagonist）与受体与受体与受体与受体结结合、但不合、但不合、但不合、但不产产生生物效生生物效生生物效生生物效应应，并能与激，并能与激，并能与激，并能与激动剂动剂或其他配或其他配或其他配或其他配体在与受体体在与受体体在与受体体在与受体结结合上相互合上相互合上相互合上相互竞竞争的配体，也称争的配体，也称争的配体，也称争的配体，也称为为阻断阻断阻断阻断剂剂（blockerblocker）；如氟）；如氟）；如氟）；如氟哌啶哌啶醇，具有拮抗醇，具有拮抗醇，具有拮抗醇，具有拮抗D2D2受体的作用，逆受体的作用，逆受体的作用，逆受体的作用，逆转转精神分裂症多巴胺功能亢精神分裂症多巴胺功能亢精神分裂症多巴胺功能亢精神分裂症多巴胺功能亢进产进产生的阳性症状生的阳性症状生的阳性症状生的阳性症状配体分类（一）激动剂（agonist）5配体分类（二）配体分类（二）完全激动剂（完全激动剂（完全激动剂（完全激动剂（full agonistfull agonist）产生最大反应作用的配体；如地西泮为苯二氮卓类受体的完全激产生最大反应作用的配体；如地西泮为苯二氮卓类受体的完全激产生最大反应作用的配体；如地西泮为苯二氮卓类受体的完全激产生最大反应作用的配体；如地西泮为苯二氮卓类受体的完全激动剂，与受体结合后，促使苯二氮卓类受体对动剂，与受体结合后，促使苯二氮卓类受体对动剂，与受体结合后，促使苯二氮卓类受体对动剂，与受体结合后，促使苯二氮卓类受体对GABAGABA致敏，打开氯致敏，打开氯致敏，打开氯致敏，打开氯离子通道离子通道离子通道离子通道 部分激动剂（部分激动剂（部分激动剂（部分激动剂（partial agonistpartial agonist）只产生低于最大反应作用的配体；如非典型抗精神病药阿立哌唑只产生低于最大反应作用的配体；如非典型抗精神病药阿立哌唑只产生低于最大反应作用的配体；如非典型抗精神病药阿立哌唑只产生低于最大反应作用的配体；如非典型抗精神病药阿立哌唑配体分类（二）6受体受体配体配体 配体：配体：配体：配体：部分激动剂和完全激动剂、拮抗剂部分激动剂和完全激动剂、拮抗剂部分激动剂和完全激动剂、拮抗剂部分激动剂和完全激动剂、拮抗剂拮抗剂拮抗剂部分激动剂部分激动剂激动剂激动剂受体配体 配体：拮抗剂部分激动剂激动剂7J Pharmacol Exp Ther.与利培酮相比：安律凡更快改善阴性症状b：在多数患者使用安律凡，原因在于其他的非典型抗精神病药治疗后代谢参数恶化方案和步骤：起始治疗阶段前瞻性、多中心、随机、对照、开放研究观察临床实践中治疗精神分裂症和分裂情感性精神障碍：安律凡治疗的有效性研究（BETA）很少引起体重增加和镇静,Rockville,MD.Psychopharmacology(Berl)2003;166:391-9讨论选择安律凡的原因，概述潜在的危险和利益，草拟护理计划。Kasper S，Lerman MN，et al.与受体结合、但不产生生物效应，并能与激动剂或其他配体在与受体结合上相互竞争的配体，也称为阻断剂（blocker）；2003;60:681-901987;44:660.2003;60:681.参会者专家对安律凡的临床应用十分熟悉，并能反馈来自精神病咨询专家、护理人员、药剂师等多方面的信息Psychopharmacology(Berl)2003;166:391-9讨论选择安律凡的原因，概述潜在的危险和利益，草拟护理计划。Norwalk,CT:Appleton&Lange;1991:854.非典型抗精神病药治疗者的血糖异常为期3个月、前瞻性、开放性、非随机的对照研究药物与受体的亲和性大小比较药物与受体的亲和性大小比较（KiKiKiKi值）值）值）值）药物药物药物药物D D2 25-HT5-HT2A2A5-HT5-HT1A1A 1 1齐拉西酮齐拉西酮齐拉西酮齐拉西酮3.13.10.390.392.52.51313阿立哌唑阿立哌唑阿立哌唑阿立哌唑0.340.343.43.41.71.75757氯氮平氯氮平氯氮平氯氮平1301308.98.91401404.04.0奥氮平奥氮平奥氮平奥氮平20203.33.3210021005454奎硫平奎硫平奎硫平奎硫平1801802202202302301515利培酮利培酮利培酮利培酮2.22.20.290.292102101.41.4氟哌啶醇氟哌啶醇氟哌啶醇氟哌啶醇1.41.4120120360036004.74.7J Pharmacol Exp Ther.药物与受体的亲和性8药物与受体的亲和性大小比较药物与受体的亲和性大小比较药物与受体的亲和性大小比较9精神分裂症的多巴胺假精神分裂症的多巴胺假说Kandel et al.,eds.Principles of Neural Science.Norwalk,CT:Appleton&Lange;1991:854.缺乏活性缺乏活性缺乏活性缺乏活性:阴性症状和阴性症状和阴性症状和阴性症状和认知损伤认知损伤认知损伤认知损伤过度活性过度活性过度活性过度活性:阳性症状阳性症状阳性症状阳性症状结节漏斗通路结节漏斗通路结节漏斗通路结节漏斗通路 中脑皮层通路中脑皮层通路中脑皮层通路中脑皮层通路中脑边缘体通路中脑边缘体通路中脑边缘体通路中脑边缘体通路黑质纹状体通路黑质纹状体通路黑质纹状体通路黑质纹状体通路 脑内的多巴胺能通路精神分裂症的多巴胺假说Kandel et al.,eds.10安律凡、利培酮与安慰剂治疗精神分裂症和分裂情感性精神障碍患者的研究Sullivan G，et al.Kandel et al.引起镇静或认知功能损害的可能性小随机、双盲、安慰剂对照、平行研究Potkin et al.应告知患者（和家属）：安律凡治疗可能会比其它疗法产生更高的警觉性，在治疗的头3-7天有可能发生激越、失眠和恶心。63 安律凡=21.Psychopharmacology(Berl)2003;166:391-9精神分裂症患者可发生急性复发，原因很多，包括治疗中断、个人环境改变、药品使用不当或对现有治疗的反应降低等如果安律凡治疗超过3个月后出现急性危象或症状复发，可以考虑加用苯二氮卓类药物，同时根据实际情况调整安律凡剂量，23周后撤去联用药物。如地西泮为苯二氮卓类受体的完全激动剂，与受体结合后，促使苯二氮卓类受体对GABA致敏，打开氯离子通道001 vs 安慰剂.参会者专家对安律凡的临床应用十分熟悉，并能反馈来自精神病咨询专家、护理人员、药剂师等多方面的信息British Association for Psychopharmacology Summer Meeting；很少引起体重增加和镇静受体（receptor）：对特定的生物活性物质具有识别能力并可选择性结合的生物大分子,如多巴胺能受体（D1-5）阿立哌唑（安律凡）治疗急性精神分裂症患者，并未增加苯二氮卓类药物的使用劳拉西泮睡前12mg+J Pharmacol Exp Ther.4、症状控制不理想的患者Casey DE，Carson WH，Saha AR，et al.在精神分裂症中多巴胺活性在精神分裂症中多巴胺活性过度和缺乏度和缺乏Weinberger.Arch Gen Psychiatry.1987;44:660.多巴胺功能正常多巴胺功能正常多巴胺功能正常多巴胺功能正常多巴胺浓度过高多巴胺浓度过高多巴胺浓度过高多巴胺浓度过高多巴胺浓度过低多巴胺浓度过低多巴胺浓度过低多巴胺浓度过低正常活性正常活性正常活性正常活性过度活性过度活性过度活性过度活性缺乏活性缺乏活性缺乏活性缺乏活性安律凡、利培酮与安慰剂治疗精神分裂症和分裂情感性精神障碍患者11调整活性调整活性调整活性调整活性调整活性调整活性调整活性调整活性阿立哌唑阿立哌唑多巴胺部分激多巴胺部分激动剂的作用的作用起到拮抗的作用起到拮抗的作用起到拮抗的作用起到拮抗的作用起到激动的作用起到激动的作用起到激动的作用起到激动的作用缺乏活性缺乏活性缺乏活性缺乏活性过度活性过度活性过度活性过度活性Burris et al.J Pharmacol Exp Ther.2002;302:381.多巴胺浓度过高多巴胺浓度过高多巴胺浓度过高多巴胺浓度过高多巴胺浓度过低多巴胺浓度过低多巴胺浓度过低多巴胺浓度过低D D2 2 受体受体多巴胺多巴胺调整活性调整活性阿立哌唑多巴胺部分激动剂的作用起到拮抗的作用12部分激部分激部分激部分激动动5-HT5-HT1A1A受体，有可能：受体，有可能：受体，有可能：受体，有可能：改善阴性症状和改善阴性症状和改善阴性症状和改善阴性症状和认认知功能知功能知功能知功能 改善情改善情改善情改善情绪绪和焦和焦和焦和焦虑虑症状症状症状症状 减少减少减少减少EPSEPS的的的的发发生率生率生率生率拮抗拮抗拮抗拮抗5-HT5-HT2A2A 受体受体受体受体间间接接接接调节调节多巴胺能活性，有可能多巴胺能活性，有可能多巴胺能活性，有可能多巴胺能活性，有可能:减少减少减少减少发发生生生生EPSEPS的可能性的可能性的可能性的可能性 改善阴性症状改善阴性症状改善阴性症状改善阴性症状 改善改善改善改善认认知功能知功能知功能知功能Roth,Sheffler and Potkin.Clin Neurosci Res.2003;3:108.Roth and Shapiro.Exp Opinion Thera Targets.2001;5:685.Marek et Millan.J Pharmacol Exp Ther.2000;295:853.Millan.J Pharmacol Exp Ther.2000;295:853.Roth et al.Clin Neurosci Res.2003;3:108.阿立哌唑特殊的受体结合特征阿立哌唑特殊的受体结合特征 部分激动5-HT1A受体，有可能：阿立哌唑特殊的受体结合特13阿立阿立哌唑特殊的受体特殊的受体结合特征合特征阿立阿立哌唑对 M M1 1受体没有受体没有亲和力和力 对认对认知功能知功能知功能知功能损伤损伤的改善的改善的改善的改善较较弱弱弱弱阿立阿立哌唑对 1 1受体和受体和 H H1 1受体有中度拮抗作用受体有中度拮抗作用 很少引起体位性低血很少引起体位性低血很少引起体位性低血很少引起体位性低血压压 很少引起体重增加和很少引起体重增加和很少引起体重增加和很少引起体重增加和镇镇静静静静Data on File.Otsuka America Pharmaceutical Inc.,Rockville,MD.阿立哌唑特殊的受体结合特征阿立哌唑对 M1受体没有亲和力14安律凡独特的作用机安律凡独特的作用机制所带来的临床疗效制所带来的临床疗效安律凡独特的作用机制所带来的临床疗效15安律凡治疗精神分裂症临床研究证据安律凡治疗精神分裂症临床研究证据安律凡和奥氮平治疗精神分裂症兴奋躁动对照研究安律凡和奥氮平治疗精神分裂症兴奋躁动对照研究安律凡、利培酮与安慰剂比较治疗精神分裂症和分安律凡、利培酮与安慰剂比较治疗精神分裂症和分裂情感性精神障碍患者的研究裂情感性精神障碍患者的研究前瞻性、多中心、随机、对照、开放研究观察临床前瞻性、多中心、随机、对照、开放研究观察临床实践中治疗精神分裂症和分裂情感性精神障碍：实践中治疗精神分裂症和分裂情感性精神障碍：安律凡治疗的有效性研究（安律凡治疗的有效性研究（BETA）安律凡治疗精神分裂症临床研究证据安律凡和奥氮平治疗精神分裂症16奥氮平和阿立奥氮平和阿立哌唑（安律凡）治（安律凡）治疗急性精神分裂症急性精神分裂症对照研究照研究l l多中心，随机、双盲、平行对照试验多中心，随机、双盲、平行对照试验多中心，随机、双盲、平行对照试验多中心，随机、双盲、平行对照试验l l入组：入组：入组：入组：N=N=N=N=604604604604l l奥氮平组奥氮平组奥氮平组奥氮平组=306306306306;安律凡组安律凡组安律凡组安律凡组=298298298298；l l完成完成完成完成:n=n=n=n=471471471471l l奥氮平组奥氮平组奥氮平组奥氮平组=234234234234;安律凡组安律凡组安律凡组安律凡组=237237237237；l l入组标准入组标准入组标准入组标准l l年龄年龄年龄年龄18-55 18-55 18-55 18-55 岁、岁、岁、岁、l l符合符合符合符合DSM-IVDSM-IVDSM-IVDSM-IV精神分裂症、分裂情感性精神障碍诊断标准精神分裂症、分裂情感性精神障碍诊断标准精神分裂症、分裂情感性精神障碍诊断标准精神分裂症、分裂情感性精神障碍诊断标准l lPANSS-EC PANSS-EC PANSS-EC PANSS-EC 分分分分20202020 (1-7(1-7(1-7(1-7 级评分级评分级评分级评分)和和和和BPRSBPRSBPRSBPRS中中中中2 2 2 2项阳性症状分项阳性症状分项阳性症状分项阳性症状分4 4 4 4(1-7(1-7(1-7(1-7 级评分级评分级评分级评分)住院患者住院患者住院患者住院患者l l观察观察观察观察5 5 5 5天天天天奥氮平和阿立哌唑（安律凡）治疗急性精神分裂症对照研究多中心17试验设计试验设计18阿立阿立哌唑（安律凡）（安律凡）和奥氮平一和奥氮平一样迅速改善迅速改善急性急性发作精神分裂症患者阳性症状作精神分裂症患者阳性症状*：P0.001,P0.001,P0.001,P0.001,和组内自身对照。和组内自身对照。和组内自身对照。和组内自身对照。入组：年龄：入组：年龄：入组：年龄：入组：年龄：18-5518-5518-5518-55岁，岁，岁，岁，,基线平均基线平均基线平均基线平均PANSS-ECPANSS-ECPANSS-ECPANSS-EC分数：奥氮平分数：奥氮平分数：奥氮平分数：奥氮平=21.63 =21.63 =21.63 =21.63 安律凡安律凡安律凡安律凡=21.43 =21.43 =21.43 =21.43 入院治疗入院治疗入院治疗入院治疗5 5 5 5天以上天以上天以上天以上 Eli Lilly,Data on File Eli Lilly,Data on File Eli Lilly,Data on File Eli Lilly,Data on File-10-8-6-4-22345奥氮平奥氮平奥氮平奥氮平,n=306,n=306,n=306,n=306安律凡安律凡安律凡安律凡,n=298,n=298,n=298,n=298p=0.103p=0.531p=0.671p=0.851试验完成率试验完成率试验完成率试验完成率:奥氮平组奥氮平组奥氮平组奥氮平组:76.3%:76.3%:76.3%:76.3%安律凡组安律凡组安律凡组安律凡组:79.5%:79.5%:79.5%:79.5%访访谈谈PECPEC评分*阿立哌唑（安律凡）和奥氮平一样迅速改善急性发作精神分裂症患19减分情况减分情况PANSS-EC减分率在10到40之间的病人比例阿立哌唑（安律凡）阿立哌唑（安律凡）阿立哌唑（安律凡）阿立哌唑（安律凡）和奥氮平治疗和奥氮平治疗和奥氮平治疗和奥氮平治疗急性发作精神分裂症患者兴奋激越症状的疗效相似急性发作精神分裂症患者兴奋激越症状的疗效相似急性发作精神分裂症患者兴奋激越症状的疗效相似急性发作精神分裂症患者兴奋激越症状的疗效相似Eli Lilly,Data on File病人比例（）病人比例（）病人比例（）病人比例（）减分情况PANSS-EC减分率在10到40之间的病人比例20治治治治疗疗5 5 5 5天天天天OASSOASSOASSOASS,CGI-,CGI-,CGI-,CGI-S S S S及及及及BPRSBPRSBPRSBPRS阳性阳性阳性阳性评评分分分分变变化化化化 奥氮平奥氮平奥氮平奥氮平安律凡安律凡安律凡安律凡-18-16-14-12-10-8-6访谈访谈 2访谈访谈 3访谈访谈 4访谈访谈 5-6-5-4-3-2-1.6-1.4-1.2-1-0.8-0.6-0.4OASSBPRS-PositiveCGI-S0.835 0.5820.4360.302p=0.442 0.5270.3730.144p=0.757 0.4690.4860.540p=OASS=OASS=外显激越严重度量表，衡量激越症状的改善；外显激越严重度量表，衡量激越症状的改善；;CGI;CGI-S-S=临床总体印象临床总体印象-疾病严重度量表，衡量疾病总体严重度改善疾病严重度量表，衡量疾病总体严重度改善-;-;BPRSBPRS-positive-positive=简明精神病量表阳性症状分量表，衡量阳性症状的改善。简明精神病量表阳性症状分量表，衡量阳性症状的改善。Eli Lilly,Data on FileEli Lilly,Data on File访谈访谈 2访谈访谈 3访谈访谈 4访谈访谈 5访谈访谈 2访谈访谈 3访谈访谈 4访谈访谈 5阿立哌唑（安律凡）阿立哌唑（安律凡）和奥氮平一样迅速改善和奥氮平一样迅速改善急性发作精神分裂症患者阳性症状急性发作精神分裂症患者阳性症状治疗5天OASS,CGI-S及BPRS阳性评分变化 奥氮平21奥氮平组=306;安律凡组=298；：在英国异丙嗪可用于治疗失眠，并且是一种非处方药物；Burris et al.*在住院部，与患者讨论治疗选择可能很困难。最大程度提高患者依从性，使其更有可能长期坚持治疗，重返工作岗位或学校3N Engl J Med 2005;353:1209-23精神分裂症患者可发生急性复发，原因很多，包括治疗中断、个人环境改变、药品使用不当或对现有治疗的反应降低等,Rockville,MD.63 安律凡=21.Data on File.Roth et al.利培酮 6 mg阿立哌唑（安律凡）治疗急性精神分裂症患者，并未增加苯二氮卓类药物的使用PANSS 阴性症状评分非典型抗精神病药治疗者的血糖异常为期3个月、前瞻性、开放性、非随机的对照研究阿立哌唑对 1受体和 H1受体有中度拮抗作用2003;60:681.British Association for Psychopharmacology Summer Meeting；4、症状控制不理想的患者符合DSM-IV精神分裂症、分裂情感性精神障碍诊断标准,Rockville,MD.PANSS量表，CGI量表阿立阿立哌唑（安律凡）使用更安全，（安律凡）使用更安全，显著降低不良反著降低不良反应的的发生率生率两组生化指标分析有显著差异两组生化指标分析有显著差异两组生化指标分析有显著差异两组生化指标分析有显著差异Eli Lilly,Data on File奥氮平组=306;安律凡组=298；阿立哌唑（安律凡）使22 阿立阿立阿立阿立哌唑哌唑（安律凡）治（安律凡）治（安律凡）治（安律凡）治疗疗急性精神分裂症患者，急性精神分裂症患者，急性精神分裂症患者，急性精神分裂症患者，并未增加苯二氮卓并未增加苯二氮卓并未增加苯二氮卓并未增加苯二氮卓类药类药物的使用物的使用物的使用物的使用*p=0.033,其他所有时间点：无显著性差异其他所有时间点：无显著性差异基线基线PANSS-EC分数：奥氮平分数：奥氮平=21.63 安律凡安律凡=21.43 Eli Lilly,Data on File*合用苯二氮卓类药物的病人比例（合用苯二氮卓类药物的病人比例（%）阿立哌唑（安律凡）治疗急性精神分裂症患者，23安律凡、利培酮与安慰剂治疗精神分裂症和分裂安律凡、利培酮与安慰剂治疗精神分裂症和分裂情感性精神障碍患者的研究情感性精神障碍患者的研究随机、双盲、安慰剂对照、平行研究随机、双盲、安慰剂对照、平行研究入组入组N=404例例安律凡安律凡20mg组组101安律凡安律凡30mg组组101利培酮利培酮6mg组组99安慰剂组安慰剂组103完成完成N242为期为期4周的双盲研究周的双盲研究404例患者例患者随机接受安律凡随机接受安律凡20mg/d或或30mg/d、安慰剂或利培酮、安慰剂或利培酮6mg/d治疗治疗疗效评估疗效评估PANSS量表，量表，CGI量表量表安全性和耐受性评估包括椎体外系症状以及对体重、泌乳素和校安全性和耐受性评估包括椎体外系症状以及对体重、泌乳素和校正的正的QT间期影响间期影响安律凡、利培酮与安慰剂治疗精神分裂症和分裂情感性精神障碍患者24安律凡治安律凡治疗急性期阳性症状急性期阳性症状疗效快速、持久效快速、持久-6-5-4-3-2-10Baseline1234安慰剂安慰剂(n=103)安律凡安律凡20mg(n=98)安律凡安律凡30mg(n=96)利培酮利培酮6mg(n=95)*周周PANSS阳性分自基线的平均改变阳性分自基线的平均改变*和安慰剂相比有显著差异和安慰剂相比有显著差异,LOCF,P0.05.基线基线PANSS总分均数总分均数 91.6-94.1.基线基线 PANSS 阳性症状分阳性症状分:24.1-24.8安律凡第一周起即迅速起效且疗效持续，急性期疗效和利培酮相当安律凡第一周起即迅速起效且疗效持续，急性期疗效和利培酮相当Potkin et al.Arch Gen Psychiatry.2003;60:681-90安律凡治疗急性期阳性症状疗效快速、持久-6-5-4-3-2-251.Potkin et al.Arch Gen Psychiatry.2003;60:681.2.Data on File.Otsuka America Pharmaceutical,Inc.,Rockville,MD.数据来自一项 4周的(n=404)治疗急性精神分裂症或分裂情感性精神障碍的试验.1 *末次观察推进法.P0.05;P0.01;P0.001 vs 安慰剂.平均基线范围 23.0-24.3.PANSS 阴性症状评分阴性症状评分利培酮利培酮 6 mg(n=95)(n=98)(n=96)安慰剂安慰剂阿立哌唑阿立哌唑 20 mg阿立哌唑阿立哌唑 30 mg(n=103)Mean change from baseline与利培与利培酮相比：安律凡更快改善阴性症状相比：安律凡更快改善阴性症状 数据来自一项 4周的(n=404)治疗急性精神26安律凡安律凡对血清泌乳素影响明血清泌乳素影响明显小于利培小于利培酮1.Potkin et al.Arch Gen Psychiatry.2003;60:681.2.Data on File.Otsuka America Pharmaceutical,Inc.,Rockville,MD.安律凡对血清泌乳素影响明显小于利培酮1.Potkin et27前瞻性、多中心、随机、前瞻性、多中心、随机、对照、开放研究照、开放研究观察治察治疗精神精神分裂症和分裂情感性精神障碍的有效性：分裂症和分裂情感性精神障碍的有效性：安律凡治安律凡治疗的有效性研究（的有效性研究（BETABETA）多中心、开放性研究多中心、开放性研究入入组 N1599名名安律凡安律凡组 N1295其他抗精神病其他抗精神病药物物组 N304完成完成 N1015安律凡安律凡组 N842其他抗精神病其他抗精神病药物物组 N173为期期8周的多中心开放研究，安律凡起始周的多中心开放研究，安律凡起始剂量量15mg/d，剂量量调整范整范围1030mg/d。对照照组药物由医生根据患者的不同情况、按照物由医生根据患者的不同情况、按照药物的物的处方指南分方指南分别选择特定的特定的药物和相物和相应的的剂量量主要主要疗效效评价指价指标为临床床总体印象量表，在研究体印象量表，在研究结束束时评定安律凡定安律凡的的疗效。次要效。次要评价指价指标包括有效率以及由患者和照料者包括有效率以及由患者和照料者评定的定的药物物选择偏好偏好评级。前瞻性、多中心、随机、对照、开放研究观察治疗精神分裂症和分裂28BETA 研究：研究：安律凡的有效率高于其他抗精神病安律凡的有效率高于其他抗精神病药物物Weekly assessments:OC analysis;end point assessment:LOCF analysis(patient samples:aripiprazole=1214,ziprasidone=99,risperidone=49,quetiapine=47,olanzapine=29,others=21)Response refers to prior antipsychotic medication.Data on file,Bristol-Myers Squibb Company and Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd.BETA 研究：安律凡的有效率高于其他抗精神病药物Week29BETA研究研究:更多的患者愿意更多的患者愿意选择阿立阿立哌唑Weekly assessments:OC analysis;end point assessment:LOCF analysis(patient samples:aripiprazole=1214,ziprasidone=99,risperidone=49,quetiapine=47,olanzapine=29,others=21)Response refers to prior antipsychotic medication.Data on file,Bristol-Myers Squibb Company and Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd.患者选择“非常好”的百分比(1分)BETA研究：在临床实践中精神分裂症患者接受阿立哌唑治疗的总体疗效。为期8周，为多中心、开放性研究。BETA研究:更多的患者愿意选择阿立哌唑Weekly ass30应用安律凡治用安律凡治疗的方案建的方案建议-英国英国专家共家共识 应用安律凡治疗的方案建议-英国专家共识 31处方指南背景为制定一个指制定一个指导安律凡安律凡应用的用的实践性指南，以达到用践性指南，以达到用药的的最佳效果，英国一个多学科最佳效果，英国一个多学科专家小家小组探探讨了在了在实践中得到践中得到的的临床床经验和建和建议这个个为期半天的期半天的处方学方学论坛于于20062006年年1010月在英国召开。参月在英国召开。参会者会者专家家对安律凡的安律凡的临床床应用十分熟悉，并能反用十分熟悉，并能反馈来自精来自精神病咨神病咨询专家、家、护理人理人员、药剂师等多方面的信息等多方面的信息本篇本篇实践指南同践指南同时在在PubMedPubMed和和MedlineMedline搜索相关搜索相关证据以支据以支持持这些建些建议 处方指南背景为制定一个指导安律凡应用的实践性指南，以达到用药32使用安律凡可取得良好效果的患者使用安律凡可取得良好效果的患者新近被新近被诊断断为精神分裂症和精神分裂症和/或未或未经治治疗不能耐受不能耐受现用抗精神病用抗精神病药物物使用目前抗精神病使用目前抗精神病药物物发生代生代谢综合征合征使用目前抗精神病使用目前抗精神病药物症状控制不理想物症状控制不理想处于急性复于急性复发期，由于目前期，由于目前药物物对症状控制不佳或症状控制不佳或因因疗效或耐受性效或耐受性问题停用原来的停用原来的药物而引起物而引起Technology Appraisal No.43：Guidance on the use of newer(atypical)antipsychotic drugs for the treatment of schizophrenia.June 2002使用安律凡可取得良好效果的患者新近被诊断为精神分裂症和/或未33Casey DE，Carson WH，Saha AR，et al.越来越多的证据表明，如果患者停用原来的抗精神病药物而换用安律凡，某些代谢异常可得到纠正最大程度提高患者依从性，使其更有可能长期坚持治疗，重返工作岗位或学校3不良反应（比如：恶心、失眠和激越）在治疗的最初几天将缓解，并且通常容易控制理想的情况是临床医生应强调：在以后的时间内，患者有参与讨论治疗选择的机会1 Lee BH，Kim YK，Park SH.受体在生物体内的数量是有限的，当配体到达一定浓度时，即使继续增加，与受体的结合值也不再改变方案和步骤：起始治疗阶段,Rockville,MD.劳拉西泮14mg/d劳拉西泮睡前12mg+患者选择“非常好”的百分比(1分)安律凡20mg组101入组 N1599名非典型抗精神病药治疗者的血糖异常为期3个月、前瞻性、开放性、非随机的对照研究随机、双盲、安慰剂对照、平行研究OASS=外显激越严重度量表，衡量激越症状的改善；处于急性复发期，由于目前药物对症状控制不佳或因疗效或耐受性问题停用原来的药物而引起新近被诊断为精神分裂症和/或未经治疗不能耐受现用抗精神病药物安律凡、利培酮与安慰剂治疗精神分裂症和分裂情感性精神障碍患者的研究入组 N1599名1 1、新近、新近诊断的精神分裂症患者断的精神分裂症患者 首次首次发生精神病生精神病发作的患者作的患者对抗精神病抗精神病药物尤物尤为敏感敏感11，因此，安律凡，因此，安律凡较好的耐受性使其成好的耐受性使其成为该组患者的患者的合理治合理治疗选择从未接受抗精神病从未接受抗精神病药物治物治疗的患者（及其家属）可能的患者（及其家属）可能偏向于偏向于选择一种有效，但一种有效，但镇静作用弱、静作用弱、对认知功能影知功能影响小、响小、对躯体健康无躯体健康无损害的治害的治疗药物物22最大程度提高患者依从性，使其更有可能最大程度提高患者依从性，使其更有可能长期期坚持治持治疗，重返工作，重返工作岗位或学校位或学校331.Schimmelmann BG，Paulus S，Schacht M，et al.J Child Adolesc Psy 2005;15:249-582.Fakhoury WK，Wright D，Wallace M.Int Clin Psychopharmacol 2001;16:153-623.Chue P.J Psychopharmacol 2006;20:38-56 Casey DE，Carson WH，Saha AR，et 342 2、不能耐受目前抗精神病、不能耐受目前抗精神病药物的患者物的患者 耐受性能影响患者耐受性能影响患者对治治疗的的满意度，降低治意度，降低治疗依从性，依从性，难以以获得良得良好的治好的治疗效果效果11由于耐受性原因由于耐受性原因对现行治行治疗不不满意的患者，即使当意的患者，即使当时症状控制完全，症状控制完全，也可能因也可能因换为安律凡治安律凡治疗而而获得良好的效果得良好的效果安律凡引起体重增加、安律凡引起体重增加、镇静、静、认知功能或性功能障碍可能性小，因知功能或性功能障碍可能性小，因此使用原来抗精神病此使用原来抗精神病药物已物已经发生生这些不良反些不良反应的患者，的患者，换用安律用安律凡很可能会感到症状好凡很可能会感到症状好转2525 1.Lieberman JA，Stroup TS，McEvoy JP，et al.N Engl J Med 2005;353:1209-232.Millar H，et al.British Association for Psychopharmacology Summer Meeting；20063.Sullivan G，et al.British Association for Psychopharmacology Summer Meeting；2006 4.Mir A，Shivakumar K，McAllister V，et al.Schizophr Res 2006;81(Suppl):3-3085.Casey DE，Carson WH，Saha AR，et al.Psychopharmacology(Berl)2003;166:391-9 2、不能耐受目前抗精神病药物的患者 耐受性能影响患者对治疗的35换用安律凡后的体重用安律凡后的体重变化情况化情况 N=16910614Stock et al.Int J Neuropsychopharmacol,2002;5(suppl 1):S186.换用安律凡后的体重变化情况 N=16910614Stock 363 3、发生代生代谢不良后果的患者不良后果的患者 一些抗精神病一些抗精神病药物与代物与代谢综合征相关，合征相关，长期的治期的治疗可使心血管疾可使心血管疾病、糖尿病、病、糖尿病、认知功能减退和性功能障碍知功能减退和性功能障碍发生生风险增高增高最近的指南最近的指南强调减少抗精神病减少抗精神病药物治物治疗对代代谢影响的重要性，以影响的重要性，以降低降低发病率和死亡率，提高精神分裂症患者的生活病率和死亡率，提高精神分裂症患者的生活质量量如果代如果代谢问题日日渐明明显，应考考虑换用用对代代谢影响小的影响小的药物物越来越多的越来越多的证据表明，如果患者停用原来的抗精神病据表明，如果患者停用原来的抗精神病药物而物而换用用安律凡，某些代安律凡，某些代谢异常可得到异常可得到纠正正 1 Lee BH，Kim YK，Park SH.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2006;30:714-72.Anghelescu I，Wolf J.J Clin Psychiatry 2004;65:1286-7 3.De Hert M，Hanssens L，van Winkel R，et al.Diabetes Care 2006;29:2329-30 3、发生代谢不良后果的患者 一些抗精神病药物与代谢综合征相关37非典型抗精神病非典型抗精神病药治治疗者的血糖异常者的血糖异常为期期3 3个月、前瞻性、开放性、非随机的个月、前瞻性、开放性、非随机的对照研究照研究a：空腹血糖升高、葡萄糖耐量降低或糖尿病b：在多数患者使用安律凡，原因在于其他的非典型抗精神病药治疗后代谢参数恶化c：7例患者的糖尿病经安律凡治疗后逆转d：代谢综合征的发生率从58.5%降到24.4%（P=0.0017）药物药物患者患者数数 体重变化体重变化(kg)(kg)血糖改变血糖改变a a的的发生率发生率(%)(%)新发糖尿病的新发糖尿病的发生率发生率(%)(%)新发代谢综合征新发代谢综合征的发生率的发生率(%)(%)氯氮平氯氮平2323+7.3+7.3+31.1+31.18.78.741.241.2奥氮平奥氮平5959+6.9+6.9+10.2+10.26.86.828.028.0奎硫平奎硫平3131+4.8+4.8+16.1+16.16.56.516.716.7利培酮利培酮5858+3.6+3.6+6.9+6.91.71.713.313.3氨磺必利氨磺必利2626+4.7+4.73.83.80 017.617.6安律凡安律凡b b41414.84.834.134.10 0c c0 0d d1 Scheen AJ,et al.Diabetes Metab 2007;68(Suppl 1):S129非典型抗精神病药治疗者的血糖异常为期3个月、前瞻性、开384 4、症状控制不理想的患者、症状控制不理想的患者 由于安律凡的由于安律凡的D D2 2受体部分激受体部分激动作用、作用、5-HT5-HT1A1A受体部分激受体部分激动作用和作用和5-HT5-HT2A2A受体拮抗作用的受体拮抗作用的协同作用可改善阳性、阴性症状和同作用可改善阳性、阴性症状和认知功知功能障碍。能障碍。4、症状控制不理想的患者 由于安律凡的D2受体部分激动作用、395 5、急性复、急性复发的患者的患者 精神分裂症患者可精神分裂症患者可发生急性复生急性复发，原因很多，包括治，原因很多，包括治疗中断、个人中断、个人环境改境改变、药品使用不当或品使用不当或对现有治有治疗的反的反应降低等降低等如果如果现行的抗精神病行的抗精神病药物物疗效降低，或患者由于耐受性效降低，或患者由于耐受性问题及及对疗效不效不满意而停用原先的治意而停用原先的治疗药物，可物，可选择安安律凡律凡进行治行治疗11 1.Kasper S，Lerman MN，et al.Int J Neuropsychopharmacol 2003;6:325-375、急性复发的患者 精神分裂症患者可发生急性复发，原因很多，40对照组药物由医生根据患者的不同情况、按照药物的处方指南分别选择特定的药物和相应的剂量安律凡、利培酮与安慰剂治疗精神分裂症和分裂情感性精神障碍患者的研究奥氮平组=306;安律凡组=298；J Psychopharmacol 2006;20:38-56精神分裂症患者可发生急性复发，原因很多，包括治疗中断、个人环境改变、药品使用不当或对现有治疗的反应降低等方案和步骤：最初数周治疗阶段使患者有能力参加教育或心理社会治疗如氟哌啶醇，具有拮抗D2受体的作用，逆转精神分裂症多巴胺功能亢进产生的阳性症状J Child Adolesc Psy 2005;15:249-58奥氮平和阿立哌唑（安律凡）治疗急性精神分裂症对照研究前瞻性、多中心、随机、对照、开放研究观察临床实践中治疗精神分裂症和分裂情感性精神障碍：安律凡治疗的有效性研究（BETA）Int Clin Psychopharmacol 2001;16:153-62为制定一个指导安律凡应用的实践性指南，以达到用药的最佳效果，英国一个多学科专家小组探讨了在实践中得到的临床经验和建议阿立哌唑特殊的受体结合特征方案和步骤：长期治疗阶段在换用安律凡时采用“重叠和逐渐减量”的方法可以减少由于过快撤除先前抗精神病药物导致精神症状的反跳Fakhoury WK，Wright D，Wallace M.奥氮平组=306;安律凡组=298；如果代谢问题日渐明显，应考虑换用对代谢影响小的药物使患者有能力参加教育或心理社会治疗PANSS-EC 分20(1-7 级评分)和BPRS中2项阳性症状分4(1-7 级评分)住院患者2003;3:108.应用安律凡治用安律凡治疗的方案建的方案建议 对照组药物由医生根据患者的不同情况、按照药物的处方指南分别选41主要目主要目标在治在治疗的最初数天或数周内的最初数天或数周内坚持用持用药方案，并采方案，并采用相关用相关药物控制不良反物控制不良反应（通常是一（通常是一过性的）性的）如果患者和多学科如果患者和多学科组已了解可能已了解可能发生的不良反生的不良反应，可采取快速而有效的干可采取快速而有效的干预措施，最大程度地确保措施，最大程度地确保患者患者继续使用安律凡治使用安律凡治疗并并获得得长期的治期的治疗效果效果 主要目标在治疗的最初数天或数周内坚持用药方案，并采用相关药物42方案和步方案和步骤：起始治：起始治疗阶段段1 1、告知和参与、告知和参与*讨论选择安律凡的原因，概述潜在的危安律凡的原因，概述潜在的危险和利益，草和利益，草拟护理理计划。划。强调预期的利益，促期的利益，促进长期依从性期依从性*在住院部，与患者讨论治疗选择可能很困难。理想的在住院部，与患者讨论治疗选择可能很困难。理想的情况是临床医生应强调：在以后的时间内，患者有参与情况是临床医生应强调：在以后的时间内，患者有参与讨论治疗选择的机会讨论治疗选择的机会方案和步骤：起始治疗阶段1、告知和参与*在住院部，与患者43开始安律凡治开始安律凡治疗前前应做的咨做的咨询工作工作 开始安律凡治疗时理想的方案是，一个专业的、有学识的多学科医疗组与患者开始安律凡治疗时理想的方案是，一个专业的、有学识的多学科医疗组与患者就可供选择的治疗方案进行坦诚的交谈，建立合作关系。讨论中应包括选择安就可供选择的治疗方案进行坦诚的交谈，建立合作关系。讨论中应包括选择安律凡的原因、可能面临的风险和可能实现的长期疗效律凡的原因、可能面临的风险和可能实现的长期疗效选择安律凡选择安律凡的原因的原因有效有效耐受性佳耐受性佳引起躯体健康不良影响可能性小（比如：代谢和心血管风险）引起躯体健康不良影响可能性小（比如：代谢和心血管风险）引起镇静或认知功能损害的可能性小引起镇静或认知功能损害的可能性小可能存在的可能存在的风险风险不良反应包括不良反应包括10%10%20%20%的患者可能出现易激惹、失眠或恶心的患者可能出现易激惹、失眠或恶心17%17%27%27%的患者可能出现锥体外系症状（包括静坐不能）的患者可能出现锥体外系症状（包括静坐不能）可能实现的可能实现的长期疗效长期疗效对体重、性功能和代谢结局有利；对体重、性功能和代谢结局有利；使患者有能力参加教育或心理社会治疗使患者有能力参加教育或心理社会治疗提高生活质量提高生活质量（专家组一致推荐）开始安律凡治疗前应做的咨询工作 开始安律凡治疗时理想的方案是44方案和步方案和步骤：起始治：起始治疗阶段段2 2、制定目制定目标 护理小理小组应预期安律凡治期安律凡治疗组比其他治比其他治疗组产生更高的警生更高的警觉性，激越、失眠和性，激越、失眠和恶心的心的发生率生率约为10-20%10-20%应告知患者（和家属）：安律凡治告知患者（和家属）：安律凡治疗可可能会比其它能会比其它疗法法产生更高的警生更高的警觉性，在治性，在治疗的的头3-73-7天有可能天有可能发生激越、失眠和生激越、失眠和恶心。心。方案和步骤：起始治疗阶段2、制定目标45方案和步方案和步骤：起始治：起始治疗阶段段3 3、开始安律凡的治、开始安律凡的治疗 从最小有效从最小有效剂量（量（10 mg/d10 mg/d）开始，需要）开始，需要时在至在至少少2 2周周时间内逐内逐渐加量。先前使用的抗精神病加量。先前使用的抗精神病药物（如果有）物（如果有）维持持稳定的定的剂量量方案和步骤：起始治疗阶段3、开始安律凡的治疗 46方案和步方案和步骤：起始治：起始治疗阶段段4 4、加用、加用辅助助药物物开始治开始治疗时和治和治疗期期间，如果需要，可考，如果需要，可考虑短期加用短期加用辅助助药物物方案和步骤：起始治疗阶段4、加用辅助药物47安律凡治安律凡治疗初始期初始期联合使用的合使用的药物物 症状症状住院病人治疗住院病人治疗*门诊病人治疗门诊病人治疗*激惹激惹/活活跃跃劳拉西泮劳拉西泮1 14mg/d4mg/d劳拉西泮劳拉西泮1 14mg/d4mg/d失眠失眠劳拉西泮睡前劳拉西泮睡前1 12mg2mg+或异丙嗪睡前或异丙嗪睡前25mg25mg和和/或早晨服用安律凡或早晨服用安律凡在早晨服用安律凡在早晨服用安律凡和异丙嗪睡前和异丙嗪睡前25mg25mg恶心恶心异丙嗪异丙嗪252550mg/d50mg/d异丙嗪异丙嗪252550mg/d50mg/d*：剂量可根据当地的建议调整；+：如果患者的临床病史表明需要该处理；：在英国异丙嗪可用于治疗失眠，并且是一种非处方药物；在其他国家使用时需 参照当地用药指征和供应情况作选择。安律凡治疗初始期联合使用的药物 症状住院病人治疗*门诊病人治48方案和步方案和步骤：最初数周治：最初数周治疗阶段段5 5、调整安律凡的整安律凡的剂量量从最小有效从最小有效剂量开始（量开始（1010mg/dmg/d）,2 2周后周后剂量量应调整至能整至能够有效控制阳性症状的有效控制阳性症状的剂量（一般量（一般为101015mg/d15mg/d）如果安律凡治如果安律凡治疗超超过3 3个月后出个月后出现急性危象或症状复急性危象或症状复发，可以考可以考虑加用苯二氮卓加用苯二氮卓类药物，同物，同时根据根据实际情况情况调整安整安律凡律凡剂量，量，2 23 3周后撤去周后撤去联用用药物。控制心理社会因素及物。控制心理社会因素及应激源，可降低危象出激源，可降低危象出现的的风险方案和步骤：最初数周治疗阶段5、调整安律凡的剂量49方案和步方案和步骤：最初数周治：最初数周治疗阶段段6 6、逐、逐渐停用停用辅助助药物物 治治疗初期使用的苯二氮卓初期使用的苯二