晚期结直肠癌的规范化治疗-课件

晚期结直肠癌的规范化治疗晚期结直肠癌的规范化治疗Tianshu liu,M.D.,Ph.D.Zhongshan Hospital,Fudan UniversityDept of Medical OncologyCenter of Evidence-based medicine晚期结直肠癌的规范化治疗Tianshu liu,M.D.,1整体治疗策略的应用显著延长了mCRC患者的OS贝伐珠单抗4中位OS时间(月)BSC5-FU3020100伊立替康1卡培他滨2奥沙利铂3西妥昔单抗5,61980s19902000s2010帕尼单抗7阿柏西普8瑞戈非尼9*1.Cunningham,etal.Lancet1998;2.VanCutsem,etal.BJC2004;3.Rothenberg,etal.JCO20034.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Cunningham,etal.NEJM2004;6.VanCutsem,etal.NEJM20097.VanCutsem,etal.JCO2007;8.VanCutsem,etal,JCO2012;9.Grothey,VanCutsem,etal.Lancet2012整体治疗策略的应用显著延长了mCRC患者的OS贝伐珠单抗4中3晚期结直肠癌的规范化治疗-课件4晚期结直肠癌的规范化治疗-课件5一线治疗决策制定的驱动因素肿瘤特征患者特征治疗特征临床表现肿瘤负担肿瘤部位年龄毒性肿瘤生物学体力状态灵活性RAS 突变状态器官功能社会经济因素BRAF 突变状态合并症生活质量患者预期和偏好一线治疗决策制定的驱动因素肿瘤特征患者特征治疗特征临床表现年6mCRC患者的一线治疗决策需充分考虑三大特征化疗+/-贝伐珠单抗化疗+/-靶向药物再评估/每2-3个月评估肿瘤缓解情况RASWTRASMTBRAFMT疾病控制治疗特征肿瘤特征右半左半化疗+/-贝伐珠单抗化疗+/-贝伐珠单抗化疗+/-西妥昔单抗FitUnfitUnfit(但可能获益）患者的临床分类疾病进展高强度治疗继续治疗暂停治疗维持治疗患者特征化疗+/-西妥昔单抗mCRC患者的一线治疗决策需充分考虑三大特征化疗+/-再评7OXACPT-11靶向靶向药物物BEV、CETFOLFOXXELOXFLOXFOLFIRIIFLXELIRI5-FUCAPE中国可获取的药物中国可获取的药物OXACPT-11靶向药物FOLFOXFOLFIRI5-FU8氟尿氟尿嘧啶的作用机制的作用机制1.Longley DB,et al.Nat Rev Cancer 2003;3:330338;2.Peters GJ.Ther Adv Med Oncol 2015;7:340356;3.Wilson PM,et al.Nat Rev Clin Oncol 2014;11:282298;4.Van Cutsem E,et al.Ann Oncol 2014;25(Suppl 3):iii1iii9;5.Lonsurf US PI,September 2015;6.Taiho Pharmaceuticals Co.Ltd.Available at:www.taiho.co.jp.;7.http:/www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion_Initial_authorisation/human/003897/WC500202369.pdf.卡培他滨卡培他滨5dFCR5dFURCDHPTFTFURFUMPFUDPFUTPFUdRFdUDPFdUTP5-hydroxytegafurCarboxylesteraseCytidinedeaminase80%of systemic 5-FU is subject to hepatic DPD-mediated degradationTAS-102Thymidine kinaseThymidine phosphorylaseThymidine kinaseDNA damageRNA damageUMP-CMPKNDKNDKUMP-CMPKOPRTThymidine phosphorylase/uridine phosporylaseUridine phosporylaseTFT-MPTegafurS-1TFT-TPdTTP depletion due to inhibition of thymidylate synthaseThymidylate synthase5-FU5dFURUridine-cytidinekinaseFdUMP5-FU雷替曲赛氟尿嘧啶的作用机制1.Longley DB,et al.9奥沙利铂奥沙利铂1,2奥沙利奥沙利铂和伊立替康的作用机制和伊立替康的作用机制1.Adapted from Boulikas T,et al.Cancer Ther 2007;5:537583;2.Oxaliplatin SmPC,September/2008;3.Adapted from Frese S,Diamond B.Nat Rev Rheumatol 2011;7:733738;4.Van Cutsem E,et al.Ann Oncol 2014;25(Suppl 3):iii1iii9.DNA synthesisCell deathInter-and intra-strand DNA cross-links伊立替康伊立替康Induction of apoptosis奥沙利铂1,2奥沙利铂和伊立替康的作用机制1.Adapte10晚期晚期结直直肠癌尽量暴露于癌尽量暴露于所有有效所有有效药物的理念物的理念 11个III期临床研究（n=5768）结果分析：晚期结直肠癌整个治疗过程中用过所有3个有效细胞毒药物（5-FU/LV、伊立替康和奥沙利铂）的患者生存期最长Adapted from Grothey&Sargent.JCO 20050 10 20 30 40 50 60 70 80静滴静滴5-FU/LV+伊立替康伊立替康静滴静滴5-FU/LV+奥沙利奥沙利铂静注静注5-FU/LV+伊立替康伊立替康伊立替康伊立替康,+奥沙利奥沙利铂静注静注5-FU/LV LV5FU2FOLFOXIRICAIRO三三药治治疗患者比例患者比例(%)一一线治治疗方案方案2221201918171615141312中位生存中位生存(月月)p=0.00012007晚期结直肠癌尽量暴露于所有有效药物的理念11个III期临床11Douillard JY,et al.Lancet 2000;355:10411047.*Primary endpoint.TTPOSp0.001p=0.031PFS probability MonthsOS probabilityMonthsRandomized Phase III trial of FOLFIRI vs 5-FU/LV in 1st line treatment of(K)RAS-unselected mCRCFOLFIRI(n=198)5-FU/LV(n=187)p-valueORR,%*35220.0054.46.714.117.4FOLFIRI(n=198)5-FU/LV(n=187)FOLFIRI(n=198)5-FU/LV(n=187)FOLFIRI FOLFIRI vs vs 5FU5FU：显著的生存著的生存获益益Douillard JY,et al.Lancet 2012*Primary endpoint.FOLFOX FOLFOX vsvs 5FU 5FU：显著的生存著的生存获益益Randomized Phase III trial of FOLFOX4 vs 5-FU/LV in 1st line treatment of(K)RAS-unselected mCRCFOLFOX4(n=210)5-FU/LV(n=210)Odds ratiop-valueORR,%50291.840.0001de Gramont A,et al.J Clin Oncol 2000;18:29382947.*Primary endpoint.FOLFOX vs 5F13化化疗药物的次序分布物的次序分布mCRC交叉研究设计交叉研究设计化疗药物的次序分布mCRC交叉研究设计14V308 V308 疗效效结果果Tournigand et al.J Clin Oncol.2004;22:229-237.A A组组FOLFIRI-FOLFOXn=109 n=81n=109 n=81 B B组组FOLFOX-FOLFIRIn=111 n=69n=111 n=69中位一线无进展生存中位一线无进展生存 8.58.5月月8.08.0月月中位二线无进展生存中位二线无进展生存 4.24.2月月*P P=0.003=0.003 2.5月一线缓解率一线缓解率二线缓解率二线缓解率56%1515%*%*P P=0.05=0.0554%4%接受二线化疗的比例接受二线化疗的比例7462中位总生存中位总生存21.5月20.6月V308 疗效结果Tournigand et al.J C15FOLFOXIRIFOLFOXIRIvsvsFOLFIRIFOLFIRI：结果不一致果不一致1.Falcone A,et al.J Clin Oncol 2007;25:16701676;2.Souglakos J,et al.Br J Cancer 2006;94:798805.*Primary endpoint;NR,not reported.GONO,Gruppo Oncologico Nord Ovest;HORG,Hellenic Oncology Research Group.FOLFOXIRI(n=122)FOLFIRI(n=122)HR(95%CI)p-valueMedian PFS,months9.86.90.63(0.470.81)0.0006ORR,%*6641NR0.0002FOLFOXIRI(n=137)FOLFIRI(n=146)HR(95%CI)p-valueMedian TTP,months8.46.90.83(0.641.08)0.17ORR,%4334NR0.168Italian GONO study1Greek HORG study2FOLFOXIRIvsFOLFIRI：结果不一致1.F16分子靶向治分子靶向治疗 EGFRCOX-2VEGFNew targetHER-2肿瘤细胞表表达达水水平平正常细胞靶点靶点细胞受体细胞受体信号转导信号转导细胞周期细胞周期血管生成血管生成分子靶向治疗 EGFRCOX-2VEGFNew ta17VEGFVEGF及受体家族及受体家族PlGFVEGF-R1VEGF-R3VEGF-R2(most prominent)VEGF-AVEGF-DVEGF-CEndothelial progenitor recruitmentMigration/invasionProliferationLymphangiogenesisPermeabilitySurvivalLigands:VEGF-A VEGF-CVEGF-D VEGF-ELigands:VEGF-C VEGF-DLigands:VEGF-A VEGF-B PlGFVEGF-BPlGFVEGF-AVEGF-BVEGF-DVEGF-CVEGF-EVEGF-A1.Adapted from Wang T-F and Lockhart AC.Clin Med Insights Oncol 2012;6:1930;2.Avastin SmPC,October/2015;3.Zaltrap SmPC,September/2014;4.Stivarga SmPC,October/2015;5.Cyramza PI,April/2015.VEGF及受体家族PlGFVEGF-R1VEGF-R3VEG18PlGFVEGF-R1VEGF-R3VEGF-R2(most prominent)VEGF-AVEGF-DVEGF-CLigands:VEGF-A VEGF-CVEGF-D VEGF-ELigands:VEGF-C VEGF-DLigands:VEGF-A VEGF-B PlGFVEGF-BPlGFVEGF-AVEGF-BVEGF-DVEGF-CVEGF-EVEGF-AAflibercept3Bevacizumab2Regorafenib4Ramucirumab51.Adapted from Wang T-F and Lockhart AC.Clin Med Insights Oncol 2012;6:1930;2.Lambrechts D,et al.J Clin Oncol 2013;31:121930;3.Zaltrap SmPC,September/2014;4.Stivarga SmPC,October/2015;5.Cyramza PI,April/2015.Endothelial progenitor recruitmentMigration/invasionProliferationLymphangiogenesisPermeabilitySurvival抗血管生成抗血管生成药物的作用机制物的作用机制apatinibPlGFVEGF-R1VEGF-R3VEGF-R2VEGF-19贝伐珠伐珠单抗一抗一线治治疗AVF2107AVF2107药物注册研究药物注册研究Hurwitz,et al.NEJM 2004贝伐珠单抗一线治疗AVF2107药物注册研究Hurwit20贝伐珠伐珠单抗一抗一线治治疗:NO16966NO16966研究研究贝伐珠单抗一线治疗:NO16966研究21贝伐珠伐珠单抗一抗一线治治疗的的III III期研究期研究贝伐珠单抗一线治疗的III期研究22ARTISTARTIST（中国本土数据）（中国本土数据）1.00.80.60.40.20.006121824时间(月)13.4m18.7mOS贝伐珠单抗+mIFL(n=142)mIFL(n=72)HR=0.62 P=0.0141.00.80.60.40.20.061218240mlFL(n=72)贝伐珠单抗贝伐珠单抗+mlFL(n=142)时间时间(月月)PFSHR=0.44;95%CI=0.31-0.63P0.0014.2m8.3mARTIST（中国本土数据）1.00.80.60.40.2023EGFR单抗1.Martinelli E,et al.Clin Exp Immunol 2009;158:19;2.Brand TM,Wheeler DL.Small GTPases 2012;3:3439.EGF,epidermal growth factor.TGF,transforming growth factor-.VEGF,vascular endothelial growth factor.RASCetuximabPanitumumabxEGFR单抗1.Martinelli E,et al.24西妥昔西妥昔单抗的一抗的一线治治疗CRYSTAL trialVan Cutsem E,et al.J Clin Oncol西妥昔单抗的一线治疗CRYSTAL trialVan Cut2526HR=0.69(0.540.88)p=0.0024=8.2 monthsHR=0.796(0.670.95)p=0.0093HR=0.878(0.771.00)p=0.0419=3.5 months=1.3 months1.Van Cutsem E,et al.J Clin Oncol 2011;29:20112019;2.Van Cutsem E,et al.J Clin Oncol 2015;33:692700;3.Douillard J-Y,et al.N Engl J Med 2013;369:10231034;4.Erbitux SmPC June 2014;5.Vectibix SmPC February 2015.Figure adapted from data from Van Cutsem E,et al.2Cetuximab and panitumumab are approved in patients with RAS wt mCRC.4,5 Cetuximab and panitumumab are not indicated for the treatment of patients with mCRC whose tumors have RAS mutations or for whom RAS tumor status is unknown.4,5Cetuximab+FOLFIRI(n=178)FOLFIRI(n=189)0.00.20.40.60.81.0Months5442 481861224 30 3628.420.20Months5442 4823.520.00.00.20.40.60.81.018061224 30 36Months5442 480.00.20.40.60.81.018061224 30 36OS estimate19.918.6Cetuximab+FOLFIRI(n=599)FOLFIRI(n=599)Cetuximab+FOLFIRI(n=316)FOLFIRI(n=350)RAS wt2KRAS exon 2 wt1ITT(unselected)1西妥昔单抗的疗效与西妥昔单抗的疗效与RAS状态有关状态有关26HR=0.69(0.540.88)=8.2 26HR,hazard ratio;IRC,independent review committee;ORR,overall response rate;OS,overall survival;PFS,progression-free survival.*In the case of non-PD treatment discontinuation,tumor assessment is continued.EndpointsPrimary:PFS(by IRC according to RECIST 1.0),target HR=0.70Key secondary:OS,ORR,safety/tolerability Statistical assumption for the primary endpoint247 events required,80%power,=0.05(2-sided)TAILOR Study Design1:1 RFirst-line,RAS wt mCRCRTreatment until progressive disease or unacceptable toxicity*Arm A:Cetuximab+FOLFOX-4Arm B:FOLFOX-4 aloneSurvival follow-upHR,hazard ratio;IRC,indepen27Efficacy:Primary Endpoint of PFS by IRC Adding cetuximab to FOLFOX-4 significantly improved the primary endpoint of PFS by IRCEfficacy:Primary Endpoint of 28RASWTRASWT一一线治治疗的的选择头对头研究研究结果果1.Heinemann V,et al.ASCO 2013(Abstract No.LBA3506);2.Naughton MJ,et al.ASCO 2013(Abstract No.3611);3.NCT00265850;4.Schwartzberg LS,et al.ASCO GI 2013(Abstract No.446)FIRE-31(IST)CALGB 804052,3PEAK4Patients with untreated KRAS(exon 2)wt mCRCN=592R RCetuximab+FOLFIRIBevacizumab+FOLFIRIPatients with untreated KRAS(exon 2)wt mCRCN1200(after trial modification)Cetuximab+FOLFOX/FOLFIRIBevacizumab+FOLFOX/FOLFIRIBevacizumab+cetuximab+FOLFOX/FOLFIRI*Arm closed to accrual as of 09/10/2009R RPanitumumab+mFOLFOX6Bevacizumab+mFOLFOX6R REfficacy data expected Q2 2014Phase IIPhase IIIPatients with untreated KRAS(exon 2)wt mCRCN=285ORROSPFSPrimary endpointIST,investigator-sponsored trialRASWT一线治疗的选择头对头研究结果1.Heine291.Heinemann V,et al.ASCO 2013(Abstract No.LBA3506)2.Stintzing S,et al.ECC 2013(Abstract No.LBA17)33.1months25.6 months Cetuximab+FOLFIRI(n=171)Bevacizumab+FOLFIRI(n=171)0.01224364860720.751.00.500.250.0OS estimateOS estimate28.7months25.0 months0.7551.00.500.2550.0122436486072Months since start of treatmentKRAS wt(exon 2)1RAS*wt(KRAS and NRAS wt)2 Cetuximab+FOLFIRI(n=297)Bevacizumab+FOLFIRI(n=295)=3.7 months=7.5 monthsMonths since start of treatment*Including KRAS exon 2,3,4 and NRAS exon 2,3,4HR 0.77(95%CI 0.620.96)p=0.017HR 0.70(95%CI 0.530.92)p=0.011FIRE-3:KRASFIRE-3:KRAS以外以外RASRAS的意的意义OSOS的的获益益001.Heinemann V,et al.ASCO 2030主要研究终点2013年6月2014年6月CALGB80405n=1,137PEAKn=285FIRE-3n=5922013年1月PFS（）ORR（）OS（）贝伐珠单抗 VS 西妥昔单抗29 VS 29.9P=0.34贝伐珠单抗 VS 帕尼单抗10.1 VS 10.9P=0.353贝伐珠单抗 VS 西妥昔单抗58 VS 62P=0.18320162016年之前的年之前的观点，一点，一线治治疗中两中两类靶向靶向药物物总体体疗效效相当相当主要研究终点2013年6月2014年6月CALGBPEAKF31右半结肠癌30-40%左半结直肠癌60-70%胚胎起源中原肠后原肠血供肠系膜上动脉肠系膜下动脉组织学类型低分化较多见低分化较少见血管受侵较常见较少见生物学特性BRAF突变较多见MSI（微卫星不稳定）锯齿状通路信号传导通路突变频率BRAF突变较少见染色体不稳定EGFR或HER2扩增、EREG信号传导通路突变频率2016：左右半结直肠癌具有不同的特点1.LeeGH,etal.EurJSurgOncol.2015;41(3):300-308.2.PriceTJ,etal.Cancer.2015;121(6):830-8353.SnaebjornssonP,etal.IntJCancer.2010;127(11):2645-2653.4.MissiagliaE,etal.AnnOncol.2014;25(10):1995-2001.EREG：表皮调节素，EGFR配体 右半结肠癌 左半结直肠癌60-7CALGB/SWOG 80405CALGB/SWOG 80405的左右半数据的左右半数据结果果KRAS WTKRAS WT预测作用预后作用 KRAS wt N=1025Right 1mOSLeft 1mOSHR 95%CI(adjusted*)P(adjusted*)All pts19.433.31.55 (1.32,1.82)P 0.0001Cet 16.736.01.87(1.48,2.32)P 0.0001Bev24.231.41.32(1.05,1.65)P=0.01“19.3MONTHSISABIGDIFFERENCE!”BIOLOGICSIDE OF PRIMARYHR95%CIP(adjusted*)Any biologicOS and PFS Cet v Bev;left Cet Bev;right1.53(1.13,2.08)Pint=0.005Cet v BevOS Left 0.82(0.69,0.96)p=0.01PFS 0.84(0.72,0.98)Cet v BevOS Right 1.26(0.98,1.63)p=0.08PFS1.26(1.00,1.62)*Adjustedforbiologic,protocolchemotherapy,prioradjuvanttherapy,priorRT,age,sex,synchronousdisease,inplaceprimary,livermetastases结论：野生型患者无论何种治疗方式，左半比右半有更好的OS结论：西妥昔单抗和贝伐珠单抗一线治疗在左右半中有不同的疗效Venook AP,et al.Venook AP,et al.2016 ASCO Abstract 3504 ASCO Abstract 3504CALGB/SWOG 80405的左右半数据结果KRAS338040580405研究及研究及FIRE-3*FIRE-3*研究：研究：不同不同肿瘤部位的中位瘤部位的中位OS(RASOS(RAS全野生型患全野生型患者者)*StintzingMD，个人口头交流*Stintzingetal,LancetOncology,2016VenookA,etal.Presentedat2016ESMO.右1中位OS(月)左1中位OS(月)P(校正后)RAS全野生型N=474N=149N=325CET13.639.30.001BEV29.232.60.50FIRE-3研究RAS全野生型N=394N=88N=306CET18.338.30.00001BEV23.028.00.03880405研究及FIRE-3*研究：不同肿瘤部位的中位OS34预后分析：OS左侧肿瘤的预后显著优于右侧肿瘤ArnoldD.Presentedat2016ESMO.FOLFIRICETFOLFIRI：+CETvs.+BEVFOLFOX：+PMABvs.+BEVFOLFOXPMABFOLFIRIPMAB化疗：+CETvs.+BEV一线治疗二线治疗预后分析：OS左侧肿瘤的预后显著优于右侧肿瘤Arnold D35预测分析：OSOS-左侧肿瘤：化疗+抗EGFR药物更好；右侧肿瘤：化疗及贝伐珠单抗更好ArnoldD.Presentedat2016ESMO.交互检验的异质性：P=0.53交互检验的HR=1.53;95%CI:1.21-1.93;P0.001预测分析：OSOS-左侧肿瘤：化疗+抗EGFR药物更好；36改善mCRC生存的关键n提高一线治疗的疗效-个体化选择最佳治疗n创造“治愈的机会”-转移灶的手术切除（和其他局部毁损性治疗）n采用“治疗的延续”-在不同线数的治疗中采用最佳疗法改善mCRC生存的关键提高一线治疗的疗效-个体化选择最佳治37结直肠癌肝转移外科切除价值延长生存，获得治愈R.Adam,etalOncologist.2012;17(10):1225-39.0123456789100102030405060708090100P0.0001切除(n=90)手术但未切除(n=68)年生存率0123456789 100102030405060708090100P0.001起始切除是(n=91)否(n=87)年生存率1年2年3年4年5年6年7年8年9年10年切除90746049423632292725未切除68412411864生存率(%)生存率(%)起始切除1年2年3年4年5年6年7年8年9年10年是91766352463936322928否87695341332925212020结直肠癌肝转移外科切除价值 R.Adam,et al O38不可手术切除结直肠癌肝转移可手术切除可局部治疗不可局部治疗转化治疗的目标:转移灶的R0切除或毁损转化目标1转化目标2MDT讨论不可手术切除结直肠癌肝转移可手术切除可局部治疗不可局部治疗39初始可切除mCRC：围手术期治疗策略治愈初始可切快速缩小肿瘤快速缩小肿瘤/疾病控制疾病控制疾病恶化伴有症状疾病恶化伴有症状组组 2疾病控制疾病控制/低毒低毒无症状无症状组组 3患者目标最大程度缩小肿瘤最大程度缩小肿瘤潜在可切潜在可切组组 1治疗强度组组0手术围围术术期期初始可切除mCRC：围手术期治疗策略治愈初始可切快速缩小肿瘤40以以转化化为治治疗目目标的群体的群体治愈初始可切快速缩小肿瘤快速缩小肿瘤/疾病控制疾病控制疾病恶化伴有症状疾病恶化伴有症状组组 2疾病控制疾病控制/低毒低毒无症状无症状组组 3患者目标最大程度缩小肿瘤最大程度缩小肿瘤潜在可切潜在可切组组 1治疗强度组组0手术转化转化优先优先以转化为治疗目标的群体治愈初始可切快速缩小肿瘤/疾病恶化伴有412016观点：应根据原发肿瘤部位选择合适的转化治疗方案初始不可切CRLM化疗+/-靶向E+化疗ORR首要疗效标准首选治疗方案左半结肠右半结肠2016观点：应根据原发肿瘤部位选择合适的转化治疗方案初始不42改善mCRC生存的关键n提高一线治疗的疗效-个体化选择最佳治疗n创造“治愈的机会”-转移灶的手术切除（和其他局部毁损性治疗）n采用“治疗的延续”-在不同线数的治疗中采用最佳疗法改善mCRC生存的关键提高一线治疗的疗效-个体化选择最佳治43多多线治治疗的最佳策略的最佳策略总结 维持治持治疗 在强烈治疗疾病控制后减弱治疗强度，使用靶向药物或者单药维持可以减轻毒副反应而不影响生存的获益 二二线治治疗选择根据一线治疗方案更换全新二线治疗方案 保持一线治疗中靶向药物更换化疗药物（跨线治疗）多线治疗的最佳策略总结维持治疗44PFSFOLFOXFOLFOX5-FUFOLFOX观察FOLFOX/XELOX+贝伐NO16966持续治疗组12个月10.4个月OPTIMOX1OPTIMOX1/2OPTIMOX29个月8.7/8.6 个月6.6个月XELOX卡培他滨8.1个月XelQuali研究XELOX+贝伐化疗+贝伐贝伐卡培他滨+贝伐XELOX+贝伐MACROSTOP&GO/MACRO8.3/10.4 个月9.7个月13/11个月维持治持治疗的方案的方案8个月观察XELOX+贝伐CARIO-3CARIO-3/STOP&GO8.6个月PFSFOLFOXFOLFOX5-FUFOLFOX观察FOL45贝伐珠伐珠单抗二抗二线治治疗mCRCmCRCn n治治疗方案方案OSOS(月月)PFSPFS(月月)ORR ORR(%)(%)Bendell,et al.Bendell,et al.ASCO GI 2011ASCO GI 20115151Avastin+FOLFIRIAvastin+FOLFIRI15.715.76.96.921.6 21.6 3535Avastin+FOLFOXAvastin+FOLFOX14.114.16.46.420.020.0Moriwaki,et al.Moriwaki,et al.ESMO 2010*ESMO 2010*104104Avastin+FOLFIRIAvastin+FOLFIRI23.123.17.57.527.027.03535Avastin+FOLFOXAvastin+FOLFOX18.518.57.47.413.113.1Odabas,et al.Odabas,et al.ESMO 2010ESMO 201035 35 Avastin+FOLFIRIAvastin+FOLFIRI12127 717.117.1Kwon,Kwon,World J Gastroenterol World J Gastroenterol 200720071414Avastin+FOLFIRI Avastin+FOLFIRI 10.910.93.93.928.528.5GiantonioGiantonio,et al.,et al.JCO 2007 JCO 2007（E3200E3200）271271Avastin+FOLFOXAvastin+FOLFOX12.912.97.37.322.722.7271271FOLFOXFOLFOX10.810.84.74.78.68.6贝伐珠单抗二线治疗mCRCn治疗方案OS(月)PFS(月46BOND-1BOND-1 (ITT)(ITT)1 1EPICEPIC (KRAS KRAS WT)WT)2 2三线三线(KRASKRAS WT)WT)3 3西妥昔单抗西妥昔单抗 伊立替康伊立替康伊立替康伊立替康 西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗/BSC/BSCn218218 vs 118 vs 1189797 vs 95 vs 95125125 vs100 vs100OS(月)8.68.6 vs 6.9 vs 6.910.910.9 vs 11.6 vs 11.6 9.59.5 vs 4.8 vs 4.8 HRNRNR1.281.280.550.55 p 值0.480.48NRNR0.0010.001PFS(月)4.14.1 vs 1.5 vs 1.54.04.0 vs 2.8 vs 2.8 3.73.7 vs 1.9 vs 1.9 HRNRNR0.770.770.40.4 p 值0.0010.001NRNR0.0010.001ORR(%)2323 vs 10 vs 101010 vs 7 vs 71313 vs 0 vs 0 p 值0.0070.007NRNR0.0013,000位随机临床研究中的患者1KRASWTKRASMT13.7%有其他RAS突变(KRAS外显子3和4,和NRAS突变)无数已知存在于mCRC的额外基因突变拥有预测和/或预后的功能PIK3CAPTENFGFR3ERBB2转移性结直肠癌中生物靶标的意义1.Sorich.2015CRC中的突变状态有预后作用:野生型RASMTBRAFMTSinicrope.2015.以5-Fu为基础的辅助化疗的III期结直肠癌(n=737)0102030405060708090100012347311265236215197270233187163148140 28 22 18 15 13 13 33 27 26 23 19 19 59 5146 44 40 39243648605-yr DFS 率(95%CI)P-值无BRAFV600E&KRAS,pMMR突变65.3%(65.3-70.6)REFKRAS,pMMR突变57.7%(60.3-73-9).0265BRAFV600E,pMMR突变49.2%(33.6-72.1).1770偶发 dMMR71.0%(56.4-89.1).2940家族性 dMMR70.9(60.1-83.6).1857月，自诊断起无事件生存,%P-值=.0142Reference:Sinicrope FA,et al.Gastroenterol.2015;148(1):88-99.Slide 12 BRAF MT deckCRC中的突变状态有预后作用:野生型 RAS MT 无论进行何种靶向治疗，BRAF突变的mCRC患者的预后都较差一线研究靶向药物全WTBRAFMTOS月(n)OS月(n)COIN1西妥昔单抗20.1(n=581)8.8(n=102)OPUS/CRYSTAL2西妥昔单抗23.0#(n=730)12.0#(n=70)PRIME3帕妥木单抗24.6#(n=446)9.9#(n=53)200501814(二线)帕妥木单抗17.1#(n=376)5.2#(n=45)AGITGMAX5贝伐珠单抗20.8(n=280*)8.6(n=33)TRIBE6,7贝伐珠单抗37.6#(n=93)14.9#(n=28)FIRE-38,9西妥昔单抗33.1(n=199)12.3(n=23)贝伐珠单抗25.0(n=201)13.7(n=25)*仅BRAFWT;RAS和BRAFWT.#所有治疗组的中位OS.1.Maughan.2011;2.Bokemeyer.2012;3.Douillard.2013;4.Peeters.2014;5.Price.2011;6.Cremolini.2014;7.Loupakis.2015;8.Stintzing.2014;9.Stintzing.2015.无论进行何种靶向治疗，BRAF突变的mCRC患者的预后都较差目前其他新研目前其他新研药物物 国外上市药物帕尼单抗：EGFR阿柏西普：VEGF瑞格菲尼：多靶点小分子在研呋喹替尼阿帕替尼目前其他新研药物国外上市药物53患者特征不同患者给予不同治疗强度三药治疗靶向诱导+维持双药治疗靶向持续治疗诱导+维持单药治疗靶向治疗强度患者特征患者特征不同患者给予不同治疗强度三药治疗 靶向双药治54肿瘤特征不同RAS基因状态不同治疗选择准确的RAS检测必须包括完整的KRAS及NRASRAS检测EXON1EXON2EXON3EXON412 1359 61117 146EXON1EXON2EXON3EXON412 1359 61117 146KRASNRAS不同分子分型指导不同靶向药物选择RASWT47%RASMT46%BRAFMT7%Sorich,etal.AnnOncol2014肿瘤特征不同RAS基因状态不同治疗选择准确的RAS检测必55更低（上升）女性发病率更高（下降）男性高TNM分期肿瘤更大更多粘液型表现低TNM分期肿瘤更小MUTYH-相关性息肉遗传学家族性腺瘤息肉病更多活性免疫细胞促进免疫原性免疫学免疫活性降低，促进耐受性CIMP/MSI/BRAF阳性肿瘤占多数分子通路染色体不稳定性肿瘤占多数更差生存率更佳右半结肠左半结肠肿瘤特征不同肿瘤部位生物学特征不同回顾性分析包含6个荟萃分析，12个回顾性，62个观察研究和7个追加支持文章BRAF,v-raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1;CIMP,cytosine-鸟苷(CpG岛甲基化表型;MSI,微卫星不稳定性;TNM,美国癌症肿瘤联合委员会，肿瘤-淋巴-转移阶段;1.LeeGH,etal.EurJSurgOncol2015;41:300308右半40%左半60%更低（上升）发病率更高（下降）高TNM 分期表现低TNM 分56THANKS57