晚期NSCLC血管靶向治疗新进展培训ppt课件

文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。目目目目 录录录录 为何肿瘤治疗需要血管靶向治疗？为何肿瘤治疗需要血管靶向治疗？NSCLC治疗的发展：血管靶向治疗治疗的发展：血管靶向治疗 NSCLC血管靶向治疗新进展血管靶向治疗新进展1目 录 为何肿瘤治疗需要血管靶向治疗？1文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。为何肿瘤治疗为何肿瘤治疗需要血管靶向治疗？需要血管靶向治疗？2为何肿瘤治疗2文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。晚期晚期晚期晚期NSCLCNSCLC治治治治疗疗的期待的期待的期待的期待21世纪世纪1990s1980s1970sBSC 2-5monthsSingle-agent platinum：6-8monthsplatinum-based doublets：8-10months单药顺铂与单药顺铂与BSC比较明显比较明显改变病人的生存改变病人的生存含铂类两药方案明含铂类两药方案明显优于单药方案显优于单药方案第三代方案生存时间第三代方案生存时间相似，生存期瓶颈相似，生存期瓶颈NSCLCNSCLC化疗瓶颈化疗瓶颈化疗瓶颈化疗瓶颈:MST:MST不超过一年（不超过一年（不超过一年（不超过一年（810810个月）个月）个月）个月）临床临床期待新的突破期待新的突破晚期NSCLC治疗的期待21世纪1990s1980s19703文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。传统抗肿瘤药物的治疗理念传统抗肿瘤药物的治疗理念传统抗肿瘤药物的治疗理念传统抗肿瘤药物的治疗理念烷化剂、铂类：烷化剂、铂类：结合各个阶段的结合各个阶段的DNADNA使之失活使之失活抗癌抗生素：来自微生物，抗癌抗生素：来自微生物，结合结合DNADNA、自由基、金属离、自由基、金属离子结合、膜结合等子结合、膜结合等抗细胞增殖作用抗细胞增殖作用植物类：干扰微植物类：干扰微管系统导致细胞管系统导致细胞分裂增殖受阻分裂增殖受阻抗代谢药：干扰抗代谢药：干扰核酸核酸/蛋白质的蛋白质的合成合成/代谢代谢4传统抗肿瘤药物的治疗理念烷化剂、铂类：结合各个阶段的DNA使文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。传统抗细胞增殖药物的局限性传统抗细胞增殖药物的局限性传统抗细胞增殖药物的局限性传统抗细胞增殖药物的局限性思维的狭隘性治人之病治病之治病之人人杀灭癌细胞毒性大耐药、复发OVER5传统抗细胞增殖药物的局限性思维的狭隘性治人之病治病之人杀灭癌文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。A change of strategy in the war on cancerPatients and politicians anxiously await and increasingly demand a cure for cancer.But trying to control the disease may prove a better plan than striving to cure it,says Robert A.Gatenby.R.Gatenby,A change of strategy in the war on cancer,Nature,459(2009),508-509.Robert A.Gatenby is in the departments of radiology and integrated mathematical oncology,Moffitt Cancer Center,Tampa,Florida 33612,USA.6A change of strategy in the wa文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。长期以来，缓解率长期以来，缓解率(RR=CR+PR)一直被一直被作为评价恶性肿瘤疗效的标准作为评价恶性肿瘤疗效的标准但许多肿瘤但许多肿瘤RR虽然提高，却因肿瘤复发虽然提高，却因肿瘤复发或治疗的毒副作用而致生存时间缩短。或治疗的毒副作用而致生存时间缩短。对于晚期非小细胞肺癌，对于晚期非小细胞肺癌，第第8周周DCR（CR+PR+SD）是比传统肿瘤缓解是比传统肿瘤缓解率更佳的生存预测指标率更佳的生存预测指标肿瘤控制的意义：疾病控制率肿瘤控制的意义：疾病控制率(DCR)是优于传统肿瘤缓解率是优于传统肿瘤缓解率(CR+PR)的临床获益预测指标的临床获益预测指标3项含铂化疗方案随机试验984例NSCLC患者的数据这给我们一个提示：对于恶性肿瘤，治疗的目的不再只是这给我们一个提示：对于恶性肿瘤，治疗的目的不再只是“破坏破坏”而在乎而在乎“控制控制”，若只是一味的追求肿瘤的缓解率，若只是一味的追求肿瘤的缓解率(CR+PR)并不一定能带来真正的临床获益。并不一定能带来真正的临床获益。7长期以来，缓解率(RR=CR+PR)一直被作为评价恶性肿瘤疗文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。21世纪初新一代靶向化疗药物不断出现，如新一代靶向化疗药物不断出现，如易瑞沙易瑞沙/特罗凯（特罗凯（EGFR TKEGFR TK酶抑制剂），爱酶抑制剂），爱必妥（抗必妥（抗EGFREGFR单克隆抗体单克隆抗体 ）等等以肿瘤细胞特异性的基因以肿瘤细胞特异性的基因/蛋白蛋白/激素等为靶点，激素等为靶点，抑制抑制肿瘤细胞生长、增殖的肿瘤细胞生长、增殖的过程过程提高疗效，减少副作用提高疗效，减少副作用抗细胞增殖药物的发展抗细胞增殖药物的发展抗细胞增殖药物的发展抗细胞增殖药物的发展分子靶向药物的局限性：分子靶向药物的局限性：仅能杀伤肿瘤细胞，对肿瘤细胞赖以生长的微环境几乎没有作用仅能杀伤肿瘤细胞，对肿瘤细胞赖以生长的微环境几乎没有作用难以长期稳定维持疗效（难以长期稳定维持疗效（肿瘤易复发难控制的难题、耐药肿瘤易复发难控制的难题、耐药）分子靶向药物的问世分子靶向药物的问世8 21世纪初抗细胞增殖药物的发展分子靶向药物的局限性：文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。NSCLC治疗的发展：治疗的发展：血管靶向治疗血管靶向治疗9NSCLC治疗的发展：9文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Anti-Angiogenesis plus strategyAnti-Angiogenesis plus strategyAnti-AngiogenesisAnti-Angiogenesis内皮细胞群内皮细胞群（微环境）（微环境）肿瘤细胞群肿瘤细胞群（肿瘤细胞本身）（肿瘤细胞本身）肿瘤组织肿瘤组织抗细胞增殖治疗抗细胞增殖治疗抗血管生成治疗抗血管生成治疗肿瘤抗血管生成治疗联合策略肿瘤抗血管生成治疗联合策略关注肿瘤微环境、全方位打击关注肿瘤微环境、全方位打击10Anti-Angiogenesis plus strateg文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。血管生成理论的研究进展血管生成理论的研究进展血管生成理论的研究进展血管生成理论的研究进展1Ferrara.Nat Rev Cancer 2002;2Folkman.NEJM 1971;3Senger,et al.Science 19834Michael S OReilly Cell,Vol.88,277285,January 24,1997,最初描述血管生成最初描述血管生成by Dr John Hunterby Dr John Hunter17871787一些德国病理学家观察到部分一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化人类肿瘤高度血管化,从而提出从而提出新生血管新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用可能在肿瘤进展中重要致病作用1 118001800Dvorak.H.FDvorak.H.F及其同事及其同事发现了发现了VPF/VPF/VEGFVEGF 19831983里程碑的发表里程碑的发表:Judah Folkman:Judah Folkman 提出提出肿瘤生长肿瘤生长是血管生成依赖的是血管生成依赖的2 219711971Endostatin（内皮抑素）：（内皮抑素）：一个血管生成和肿瘤生长的一个血管生成和肿瘤生长的内源性抑制因子内源性抑制因子 Michael S OReilly,M.D2 219971997Angiogenesis Angiogenesis Angiogenesis EndostatinEndostatin ：1787-19971787-1997，200200年的历程年的历程年的历程年的历程跨世纪的药物跨世纪的药物跨世纪的药物跨世纪的药物血管生成理论的研究进展1Ferrara.Nat Rev C11文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Judah FolkmanJudah FolkmanAngiogenesisN.Engl.J.Med.1971.285：1182-1186.哈佛医学院儿童医院医疗中心外科研究室主任哈佛医学院儿童医院医疗中心外科研究室主任美国艺术科学研究院以及国家科学院美国艺术科学研究院以及国家科学院(NAS)的成员的成员血管生成理论的提出血管生成理论的提出血管生成理论的提出血管生成理论的提出N.Engl.J.Med.1971.285：1182-1186.12Judah FolkmanAngiogenesis哈佛医学院文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。AngiogenesisAngiogenesis（肿瘤与微环境肿瘤与微环境肿瘤与微环境肿瘤与微环境）Poon RT,et al.J Clin Oncol 2001;19:120725新生血管生成（微环境）在肿瘤生长转移的不同阶段所扮演的重要角色新生血管生成（微环境）在肿瘤生长转移的不同阶段所扮演的重要角色无血管期无血管期(肿瘤无血供，仅靠弥散获肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过取营养时，体积不超过2mm3，处于静息期，处于静息期)恶性肿瘤恶性肿瘤(血管新生开始)血管侵袭血管侵袭(肿瘤细胞进入血管内)微转移处于微转移处于休眠状态休眠状态(远道种植)明显的转移明显的转移(再次形成新生血管)肿瘤生长肿瘤生长(肿瘤形成血管)拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移13Angiogenesis（肿瘤与微环境）Poon RT,e文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。AngiogenesisAngiogenesis无血管期无血管期(肿瘤无血管肿瘤无血管)恶性肿瘤恶性肿瘤(血管新生开始血管新生开始)?Angiogenesis无血管期(肿瘤无血管)恶性肿瘤(血管14文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。血管生成的双向调节机制血管生成的双向调节机制血管生成的双向调节机制血管生成的双向调节机制血管生成受血管生成受血管生成抑制因子血管生成抑制因子和和血管生成促进因子血管生成促进因子双向调节双向调节血管生成抑制因子血管生成抑制因子（anti-angiogenesis）血管生成促进因子血管生成促进因子（Pro-angiogenesis）内皮抑素内皮抑素(Endostatin)VEGF血管抑素FGF、肝细胞生长因子凝血酶敏感蛋白-1PDGF-BB,PDGF-CC血管抑制因子EGF、转化生长因子-bCanstatin基质细胞衍生因子-1肿瘤抑素(Tumstatin)白介素-8,胎盘生长因子干扰素 alpha 血管生成素-1,-2VEGF=血管内皮生长因子PDGF=血小板源性生长因子;aFGF=酸性成纤维细胞生长因子;bFGF=碱性成纤维细胞生长因子15血管生成的双向调节机制血管生成受血管生成抑制因子和血管生成促文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。血管生成的开关学说血管生成的开关学说血管生成的开关学说血管生成的开关学说EndostatinAngiostatin VEGFbFGF PDGFAntiAntiProPro血管生成的开关学说EndostatinVEGFAntiPro16文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。血管生成启动血管生成启动EndostatinAngiostatin VEGFbFGF PDGFAntiAntiProPro血管生成的开关学说血管生成的开关学说血管生成的开关学说血管生成的开关学说血管生成启动EndostatinVEGFAntiPro血管生17文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。EndostatinEndostatin 内皮抑素内皮抑素 最初是从鼠的成血管细胞瘤株最初是从鼠的成血管细胞瘤株培养液中分离提纯得到的一种在动物体培养液中分离提纯得到的一种在动物体内天然存在的蛋白。内天然存在的蛋白。内皮抑素内皮抑素 是由细胞外基质成分胶原是由细胞外基质成分胶原 的羧基末端水解而来，含有的羧基末端水解而来，含有184个氨个氨基酸，分子量为基酸，分子量为20 KD。内皮抑素内皮抑素：迄今为止作用最：迄今为止作用最强的内源性血管生成抑制强的内源性血管生成抑制因子。因子。OReilly MS,Folkman J,et al.Cell,1997;88:277-28518Endostatin 内皮抑素 最初是从鼠的成血管细胞瘤株培文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Tumour angiogenesis is complex:many Tumour angiogenesis is complex:many cell types and many factors are involvedcell types and many factors are involvedBMCPDGF-BOther angiogenic factors such as bFGFVEGF-ABMCBMCVEGF-AOther angiogenic factorsSDF-1HGFTGFa aEGFPDGF-APDGF-CTGFb bPericyteCCapillary budEndothelial cellsATumour cellsBStromal cellsReprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd:Ferrara,et al.Nature;438(7070):96774,copyright 2005Tumour angiogenesis is complex19文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。VEGF受体的受体的结合和激活结合和激活PPPP血管生成血管生成增殖增殖存活存活迁移迁移内皮细胞的激活内皮细胞的激活Bergers and Benjamin.Nat Rev Cancer.2003;3:401.VEGFVEGF:VEGF:最有效和最重要的促血管生最有效和最重要的促血管生最有效和最重要的促血管生最有效和最重要的促血管生成信号成信号成信号成信号Harold Dvorak1983年发现VEGF VEGF受体的PPPP血管生成增殖存活迁移内皮细胞的激活Be20文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Tumour characteristics and environment Tumour characteristics and environment promote VEGF expression promote VEGF expression EGFIGF-1PDGFIL-8bFGFHypoxia COX-2 NO Oncogenes VEGF releaseBinding and activationof VEGFRH2O2ProliferationSurvivalMigrationANGIOGENESISANGIOGENESISPermeabilityIncreased expression(MMP,tPA,uPA,uPAr,eNOS,etc.)PPP P Adapted from Ferrara et al.Oncologist 2004 and Ferrara et al.Nature Med 2003Adapted by permission from Macmillan Publishers Ltd:Ferrara,et al.Nature Med;9(6):66976,copyright 2003Tumour characteristics and env21文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Antiangiogenic Agents(AAs)Antiangiogenic Agents(AAs)MonospecificMultiple targetsBroad spectruminhibitorsSutentSutentSorafenibSorafenibEndostatinEndostatinEndostarEndostaranti-VEGF Mabanti-VEGF MabAntiangiogenic Agents(AAs)Mon22文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Antiangiogenic therapyAntiangiogenic therapyFebruary 28 2004Antiangiogenic therapy can now be considered the fourth modality of cancer treatment.（in addition to surgery,radiotherapy,and chemotherapy）Mark McClellan FDA Commissioner美国前FDA委员马克麦克莱伦（Mark McClellan）Antiangiogenic therapyFebruary23文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。肿肿瘤抗血管生成治瘤抗血管生成治疗疗的特点的特点持久、高效、持久、高效、持久、高效、持久、高效、靶向靶向靶向靶向抑制肿瘤扩散抑制肿瘤扩散抑制肿瘤扩散抑制肿瘤扩散延长带瘤延长带瘤延长带瘤延长带瘤生存时间生存时间生存时间生存时间安全、毒副反安全、毒副反安全、毒副反安全、毒副反应轻！应轻！应轻！应轻！与多种治与多种治与多种治与多种治疗的联合疗的联合疗的联合疗的联合肿瘤抗血管生成治疗的特点持久、高效、靶向抑制肿瘤扩散延长带瘤24文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。肿肿瘤瘤血血管管靶靶向向治治疗疗策策略略anti-VEGF Mabanti-VEGF Mab：AVASTINAVASTINEndostatin:EndostarEndostatin:Endostar肿瘤血管靶向治疗策略anti-VEGF Mab：AVASTI25文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Endostatin Endostatin VSVS anti-VEGF Agents anti-VEGF AgentsEndostatinHighly specific for vesselBroad spectrum of actionLess side effectAnti-VEGFMultiple targetsMultiple functionsMultiple Side effectsEndostatin VS anti-VEGF Agents26文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。目前临床批准用于肿瘤的血管生成抑制剂，其中大部分是阻断血管内皮细胞生长因子（VEGF）的单一治疗方法。如单一治疗方法。如AVASTIN。然而，随着时间的推移，然而，随着时间的推移，突变的肿瘤细胞可能会产生过多的血管突变的肿瘤细胞可能会产生过多的血管生成因子，从而对那些阻断单一血管生成因子产生抗性。这一结生成因子，从而对那些阻断单一血管生成因子产生抗性。这一结果和用细胞毒性化学治疗中肿瘤细胞产生果和用细胞毒性化学治疗中肿瘤细胞产生“获得性耐药获得性耐药”相类似。相类似。因而，在肿瘤的长期治疗中，联合广谱的血管生成抑制剂更加有因而，在肿瘤的长期治疗中，联合广谱的血管生成抑制剂更加有必要。必要。内皮抑素可以抑制超过65%不同的肿瘤类型并修饰12的人类基因组的表达，能够下调病理性的血管生成且没有副作用。在人体中，内皮抑素实际上没有什么毒性，每日无间断使用超过3.5年的患者也未发现抗药性。因而，内皮抑素代表了一类广谱的血管生成抑制剂内皮抑素代表了一类广谱的血管生成抑制剂，在未来可能是可以与其他治疗同时使用的联合用药平台。抗血管生成：单一靶点治疗方法的局限性抗血管生成：单一靶点治疗方法的局限性抗血管生成：单一靶点治疗方法的局限性抗血管生成：单一靶点治疗方法的局限性Judah Folkman.Experimental Cell Research，2006，312：594 607目前临床批准用于肿瘤的血管生成抑制剂，其中大部分是阻断血管内27文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。u 内皮抑素可以抑制超过内皮抑素可以抑制超过65%不同的肿瘤类型并修饰不同的肿瘤类型并修饰12的人类基因的人类基因组的表达，能够下调病理性的血管生成且没有副作用，且不易耐药。组的表达，能够下调病理性的血管生成且没有副作用，且不易耐药。Antiangiogenesis in cancer therapyendostatin and its mechanisms of actionJudah FolkmanChildrens Hospital/Harvard Medical School,Cambridge,MA,USAReceived 9 November 2005,accepted 10 November 2005Available online 22 December 2005肿瘤治疗中的抗血管生成肿瘤治疗中的抗血管生成肿瘤治疗中的抗血管生成肿瘤治疗中的抗血管生成内皮抑素及其作用机制内皮抑素及其作用机制内皮抑素及其作用机制内皮抑素及其作用机制Folkman J.Experimental Cell Research 2006；312(5):594-607.内皮抑素可以抑制超过65%不同的肿瘤类型并修饰12的人类28文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。恩度抗血管生成作用于微环境恩度抗血管生成作用于微环境恩度抗血管生成作用于微环境恩度抗血管生成作用于微环境抗增殖药物仅作用抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药细胞可产生耐药肿瘤血管异常，血浆渗漏肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压组织压，乏氧，药物递送，乏氧，药物递送残存的肿瘤细胞残存的肿瘤细胞继续得到血供，继续得到血供，恢复生长恢复生长 肿瘤血管的退化肿瘤血管的退化切断肿瘤细胞营养切断肿瘤细胞营养供给供给恩度（恩度（Endostar）存活血管的正常化存活血管的正常化血浆渗漏血浆渗漏组织间压组织间压乏氧改善、药物递送乏氧改善、药物递送抑制新生和再生抑制新生和再生血管的生长血管的生长持续抑制残存和持续抑制残存和新生肿瘤细胞新生肿瘤细胞恩度联合化疗恩度联合化疗1 1 2肿瘤治疗的新理念肿瘤治疗的新理念肿瘤治疗的新理念肿瘤治疗的新理念29恩度抗血管生成作用于微环境抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。血管靶向治疗血管靶向治疗NSCLC新进展新进展30血管靶向治疗NSCLC新进展3030文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。血管靶向治血管靶向治血管靶向治血管靶向治疗疗疗疗NSCLCNSCLC新新新新进进进进展展展展 Avastin（安维汀）（安维汀）ECOG 4599、AVAiL、SAiL Endostar（恩度）（恩度）NP YH-16治疗治疗NSCLC的的III期临床研究期临床研究 恩度联合恩度联合TC方案治疗方案治疗NSCLC临床研究临床研究 恩度恩度IV期临床研究期临床研究 早期早期NSCLC术后辅助术后辅助NP联合恩度的联合恩度的期研究期研究7个代表性临床试验个代表性临床试验血管靶向治疗NSCLC新进展 Avastin（安维汀）31文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。ORRORR have increased significantly have increased significantly with Avastin-based therapywith Avastin-based therapyOverall response rate(%)E45991Avastin 15mg/kg+CP(n=381)CP(n=392)p0.00140302010015%35%Avastin 7.5mg/kg+CG(n=323)Avastin 15mg/kg+CG(n=332)Placebo+CG(n=324)AVAiL2p=0.0023p0.000140302010020%30%34%Overall response rate(%)CP=carboplatin/paclitaxel;CG=cisplatin/gemcitabine1.Sandler,et al.NEJM 20062.Manegold,et al.JCO 2007ORR have increased significant32文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。1.00.80.60.40.20B+CPCP061218243036MonthsProbabilityMedians:10.2,12.5ECOG 4599ECOG 4599：B+CPB+CP显显著延著延著延著延长长OSOS51.9%22.1%43.7%16.9%12 months 24 monthsHR=0.77(0.65,0.93)p=0.007Sandler A,et al.J Clin Oncol 2005;23(Suppl.16 Pt I):2s(Abs.LBA4)lB=Bevacizumab(贝伐单抗贝伐单抗)lCP=Carboplatin+Paclitaxel(卡铂卡铂+紫杉醇紫杉醇)1.0B+CP06 1218243036Mon33文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。1.00.80.60.40.20061218243036MonthsProbabilityECOG 4599ECOG 4599：B+CPB+CP显显著延著延著延著延长长PFSPFS55.0 14.632.6 6.4HR=0.62(0.53,0.72);p0.0001B+CP(%)CP(%)4.56.46 months 12 monthsSandler A,et al.J Clin Oncol 2005;23(Suppl.16 Pt I):2s(Abs.LBA4)lB=Bevacizumab(贝伐单抗贝伐单抗)lCP=Carboplatin+Paclitaxel(卡铂卡铂+紫杉醇紫杉醇)1.00 6 1218243036MonthsPro34文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。进进一步合并一步合并一步合并一步合并AVAil AVAil、ECOG 4599ECOG 4599的分析的分析的分析的分析证证明明明明OSOS的的的的显显著改善著改善著改善著改善CG组组CG+7.5mg/kg AvastinCG+15mg/kg AvastinPC 组组PC+15mg/kg Avastin病例数（例）病例数（例）347345351433417RR%2034301535PFS(月月)6.16.76.54.56.2OS(月月)13.113.613.410.312.3PC或者或者CG联合贝伐单抗有效延长了联合贝伐单抗有效延长了OS和和PFS。其中不论是低剂量还是高剂量的贝伐单抗联合组的中位生存期都突破了三代化疗药其中不论是低剂量还是高剂量的贝伐单抗联合组的中位生存期都突破了三代化疗药的治疗瓶颈的治疗瓶颈12个月，个月，RR%超过了超过了30。欧美国家已推荐三代化疗药联合欧美国家已推荐三代化疗药联合贝伐单抗为晚期贝伐单抗为晚期NSCLC一线治疗的标准方案。一线治疗的标准方案。进一步合并AVAil、ECOG 4599的分析证明OS的显35文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。SAiL:safety of bevacizumab-based SAiL:safety of bevacizumab-based therapy as first-line treatment of NSCLCtherapy as first-line treatment of NSCLC Primary endpoint:profile of bevacizumab when combined with standard chemotherapy Secondary endpoints:time to PD,OS,safety of bevacizumab in patients who develop CNS metastases 2,240 patients from 400 centres worldwide;recruitment complete June 2008Crino L,et al.Safety and effi cacy of fi rst-line bevacizumab-based therapy in advanced non-squamous non-small-cell lung cancer(SAiL,MO19390):a phase 4 study.Lancet Oncol 2010;11(8):733-40SAiL:safety of bevacizumab-bas36文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Crino L,et al.Safety and effi cacy of fi rst-line bevacizumab-based therapy in advanced non-squamous non-small-cell lung cancer(SAiL,MO19390):a phase 4 study.Lancet Oncol 2010;11(8):733-40Kaplan-Meier 曲线曲线(n=2212)SAiL：Safety and efficacy of first-line bevacizumab-based therapy in advanced non-squamous non-small-cell lung cancer OS(B)TTP(A)mTTP(m)7.8mOS(m)14.6non-squamous NSCLCCrino L,et al.Safety and eff37文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。ASCO2005ASCO2005恩度恩度恩度恩度IIIIII期期期期临临床床床床试验试验Results of Phase III trial of EndostarTM(rh-endostatin,YH-16)in advanced non-small cell lung cancer(NSCLC)patientsSub-category:Non-Small Cell Lung Cancer Category:Lung Cancer Meeting:2005 ASCO Annual Meeting Session Type and Session Title:General Poster Session,Lung Cancer Abstract No:7138 Citation:Journal of Clinical Oncology,2005 ASCO Annual Meeting Proceedings.Vol 23,No.16S,Part I of II(June 1 Supplement),2005:7138 Author(s):Y.Sun,J.Wang,Y.Liu,X.Song,Y.Zhang,K.Li,Y.Zhu,Q.Zhou,L.You,C.Yao 2005 ASCO Annual Meeting38ASCO2005恩度III期临床试验Results of 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Sun Y,Wang JW,Liu Y et al,Results of phase III trial of rh-endostatin(YH-16)in advanced non-small lung cancer(NSCLC)patients.Proc ASCO 2005;23:7138aNPNP 恩度治恩度治恩度治恩度治疗疗NSCLCNSCLC的的的的IIIIII期期期期临临床研究床研究床研究床研究Sun Y,Wang JW,Liu Y et al,R39文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。NSCLC初治或复治初治或复治493例例PS 0-2期期NVB25mg/m2NVB25mg/m2恩度恩度 7.5mg/m2+NS 250ml IV gttd1d2,3,4d5d1-14d21随随机机分分组组NVB25mg/m2CDDP30mg/m2NVB25mg/m2d21d1d2,3,4d5安慰剂安慰剂(NS 3.5ml)+NS250ml IV gtt全国全国 24 个中心。个中心。随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验初治：复治初治：复治=2：1试验组：对照组试验组：对照组=2：1CDDP30mg/m2d1-14王金万，孙燕等，中国肺癌杂志王金万，孙燕等，中国肺癌杂志 2005；8:283-290NPNP 恩度治恩度治恩度治恩度治疗疗NSCLCNSCLC的的的的IIIIII期期期期临临床研究床研究床研究床研究NSCLCNVBNVB恩度 7.5mg/m2+NS 250m40文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。两组患者的疗效比较两组患者的疗效比较疗效评价疗效评价NP恩度恩度NP+安慰剂安慰剂P值值总有效率(%)35.419.50.0003初治初治40.023.90.003复治复治23.98.50.03总临床受益率(%)73.364.00.035初治76.565.00.02复治65.261.70.68王金万，孙燕等，中国肺癌杂志王金万，孙燕等，中国肺癌杂志 2005；8:283-290NPNP 恩度治恩度治恩度治恩度治疗疗NSCLCNSCLC的的的的IIIIII期期期期临临床研究床研究床研究床研究 恩度联合化疗恩度联合化疗 一线治疗一线治疗NSCLC，临床获益更多，临床获益更多两组患者的疗效比较疗效评价NP恩度NP+安慰剂P值总有效率41文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。n恩度组较安慰剂组恩度组较安慰剂组 进展的风险降低进展的风险降低2.66 倍（倍（RR2.66，P0.0001）n恩度组中位恩度组中位TTP 延长延长 2.7 月（月（6.3 月月VS 3.6 月，月，P0.0001）王金万，孙燕等，中国肺癌杂志王金万，孙燕等，中国肺癌杂志 2005；8:283-290NPNP+恩度恩度恩度恩度:显显著延著延著延著延长长TTPTTP恩度恩度恩度恩度IIIIII期期期期恩度组较安慰剂组 进展的风险降低2.66 倍（RR242文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。0.000.250.500.751.00050010001500analysis time（天）T组C组Kaplan-Meier survival estimates,by GROUP404天277天n治疗周期：治疗周期长的病例进展的风险降低，治疗周期：治疗周期长的病例进展的风险降低，平均每延长平均每延长1个周期，风险降低约个周期，风险降低约 40%（RR0.59，P0.0000）n两组患者中位两组患者中位 生存期比较（生存期比较（14.9 月月VS 9.9 月月,延长延长 5.0 月，月，P0.0000）NPNP+恩度恩度恩度恩度:显显著延著延著延著延长长OSOS 恩度联合化疗恩度联合化疗 一线治一线治疗疗NSCLC患者患者生存生存获益更获益更多！多！NP 恩度恩度 NP+安慰剂安慰剂P值值总中位生存时间（月）总中位生存时间（月）14.879.900.0000初治初治15.169.770.0000复治复治14.6710.000.0186王金万，孙燕等，中国肺癌杂志王金万，孙燕等，中国肺癌杂志 2005；8:283-290恩度恩度恩度恩度IIIIII期期期期0.000.250.500.751.00050010001543文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。ASCO-ASCO-恩度恩度恩度恩度IVIV期期期期临临床床床床试验试验恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌期临床试验总结期临床试验总结 44ASCO-恩度IV期临床试验恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。试验组织试验组织及参加及参加及参加及参加单单位位位位组长单位：中国医学科学院肿瘤医院组长单位：中国医学科学院肿瘤医院参研单位：参研单位：全国全国全国全国154154家大、中型医院恶性肿瘤治疗相关科室家大、中型医院恶性肿瘤治疗相关科室家大、中型医院恶性肿瘤治疗相关科室家大、中型医院恶性肿瘤治疗相关科室 试验组织及参加单位45文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。开放、大样本、多中心单臂试验开放、大样本、多中心单臂试验试验目的试验目的治疗方法治疗方法晚期晚期NSCLC2725例例主要目的：安全性、主要目的：安全性、OS、TTP次要目的：次要目的：RR、CBR标准化疗联合恩度标准化疗联合恩度每每2个周期后评价疗效个周期后评价疗效病情进展终止试验病情进展终止试验严密随访直至死亡严密随访直至死亡研究设计研究设计研究设计研究设计DP、GP、TP、NP开放、大样本、多中心单臂试验试验目的治疗方法晚期NSCLC246文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。远远期期期期疗疗效效效效项目项目PPS95%CIMST（月）（月）17.5716.51,18.981年生存率年生存率 63.68%2年生存率年生存率 39.79%m-TTP（月）（月）7.377.01,7.8617.57月月7.37月月恩度恩度恩度恩度IVIV期期期期47远期疗效项目PPS95%CIMST（月）17.5716.5文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。亚组亚组分析分析分析分析-初复治初复治初复治初复治远远期期期期疗疗效比效比效比效比较较8.16月6.32月18.78月月15.30月月初治初治(95%CI)复治复治(95%CI)P值值TTP8.167.50,8.756.325.82,7.040.001MST18.7817.37,20.2615.3013.59,17.570.001恩度联合化疗恩度联合化疗 一线治疗一线治疗NSCLC患者生存获益更多！患者生存获益更多！恩度恩度恩度恩度IVIV期期期期48亚组分析-初复治远期疗效比较8.16月6.32月18.78月文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。0 0.5 1 1.5 2Hazard ratio95%CIUnivariatehazard ratio*1.2180.8431.0331.1850.8310.5760.8860.8650.7521.063-1.3960.726-0.9800.884-1.2061.021-1.3760.719-0.9610.490-0.6790.731-1.0740.711-1.0520.585-0.965 初复治初复治 复治复治 vs 初治初治 性别性别 女性女性 vs 男性男性年龄（岁）年龄（岁）65 vs 65疾病分期疾病分期 IV vs III病理诊断病理诊断腺癌腺癌 vs 鳞癌鳞癌体力状况体力状况 80 vs 80化疗方案化疗方案 NP vs DP GP vs DP TP vs DP 预后影响因素分析（预后影响因素分析（预后影响因素分析（预后影响因素分析（COXCOX回归）回归）回归）回归）highlow恩度恩度恩度恩度IVIV期期期期490 0.5 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Paclitaxel Plus Carboplatin(TC)Versus TC Plus Paclitaxel Plus Carboplatin(TC)Versus TC Plus Endostar in Patients With Advanced Non-Small Endostar in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer(NSCLC):Randomized,Double-Cell Lung Cancer(NSCLC):Randomized,Double-Blind,Placebo-Controlled,Multicentre StudyBlind,Placebo-Controlled,Multicentre Studyhttp:/www.clinicaltrials.govIdentifier：NCT00708812 Paclitaxel Plus Carboplatin50文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。ASCO-ASCO-恩度恩度恩度恩度TCTC研究研究研究研究恩度联合恩度联合TC方案一线治疗化疗获益方案一线治疗化疗获益NSCLC 随机、双盲、对照、多中心临床试验随机、双盲、对照、多中心临床试验51ASCO-恩度TC研究恩度联合TC方案一线治疗化疗获益NSC文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Endostar:7.5mg/m2,iv,d8-21Placebo:iv,d8-21PTX:175mg/m2,iv,d1,q3w；CBP:AUC 5,iv,d1,q3w；63 ptsQ 3 weeks 3 cyclesEndostar+Paclitaxel/carboplatinQ 3 weeks 3 cycles Placebo+Paclitaxel/carboplatin 1st Line/NSCLC1st cycle of PTX/CBPInformed consentEvaluated according to RECISTAt least SDRandomized63 pts0+19%-29%EnrollmentRECIST A 组组 组组 1：1试验设计试验设计52Endostar:7.5mg/m2,iv,d8-21文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。恩度恩度恩度恩度组组提高提高提高提高缓缓解率解率解率解率16.4%16.4%恩度组恩度组对照组对照组P=0.07816.4%恩度恩度TC研究研究恩度恩度恩度恩度TCTC研究研究研究研究53恩度组提高缓解率16.4%恩度组对照组P=0.07816.4文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。恩度恩度恩度恩度组显组显著提高著提高著提高著提高临临床受益率达床受益率达床受益率达床受益率达90.2%90.2%恩度组恩度组对照组对照组P=0.00423%恩度恩度TC研究研究恩度恩度恩度恩度TCTC研究研究研究研究54恩度组显著提高临床受益率达90.2%恩度组对照组P=0.00文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。肿肿瘤瘤瘤瘤进进展展展展时间时间（TTPTTP）恩度恩度对照照Median(month)7.16.395(CI)6.6,7.7 5.6,6.9HR(24weeks)0.416(95%CI)(0.209,0.827)P value0.012两组中位治疗时间均为两组中位治疗时间均为3.1个个月，月，95%(CI)2.9,3.4个月个月u32周以后两组无疾病进展生存曲线逐渐接近，这可能与一线治疗时间较短（中位治周以后两组无疾病进展生存曲线逐渐接近，这可能与一线治疗时间较短（中位治疗时间疗时间3.1个月，个月，95%CI 2.9-3.4个月），且恩度没有维持使用有关个月），且恩度没有维持使用有关恩度恩度恩度恩度TCTC研究研究研究研究55肿瘤进展时间（TTP）恩度对照Median(month)7文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。肿肿瘤无瘤无瘤无瘤无进进展率及疾病展率及疾病展率及疾病展率及疾病进进展展展展风险风险 恩度恩度对照对照Median(month)7.16.395(CI)6.6,7.75.6,6.9HR(24weeks)0.416(95%CI)(0.209,0.827)P value0.012u恩度组显著提高恩度组显著提高16周和周和24周的肿瘤无进展率周的肿瘤无进展率Time(week)肿瘤无进展率肿瘤无进展率P恩度恩度()对照对照(%)1692770.0272480600.015u24周内恩度治疗组疾病进展风险显著降低（风险比周内恩度治疗组疾病进展风险显著降低（风险比0.416，P0.012）。）。恩度恩度恩度恩度TCTC研究研究研究研究56肿瘤无进展率及疾病进展风险 恩度对照Median(mont文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。安全性分析安全性分析安全性分析安全性分析 (SAS)(SAS)两组血液系统和非血液系统不良事件发生率以及两组血液系统和非血液系统不良事件发生率以及CTC分分级级34级的不良事件发生率之间差异没有统计学意义，级的不良事件发生率之间差异没有统计学意义，说明恩度说明恩度没有增加化疗的毒副作用。没有增加化疗的毒副作用。P=1.000P=1.000P=0.440恩度恩度恩度恩度TCTC研究研究研究研究57安全性分析(SAS)两组血液系统和非血液系统不良事件发生率文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。恩度恩度恩度恩度TCTC研究研究研究研究结论结论u恩恩度度组组临临床床获获益益率率显显著著提提高高23%(90.2%vs.67.2%,P=0.004)，符符合合抗抗血血管管生生成成药药物物的疗效特点的疗效特点,即更多的以稳定病人病情为主。即更多的以稳定病人病情为