精神发育迟滞和CNV的全基因组培训ppt课件

精神发育迟滞和CNV的全基因组精神发育迟滞和CNV的全基因组1疾病定义及分类l概念：一组起病于中枢神经系统发育成熟以前（18岁），由于遗传因素、环境因素或社会心理因素等各种原因所引起智力发育低下和社会适应困难。l分类 类别 IQ 心理年龄 社会功能 生活自理 言语功能70.1 轻度 50-69 9-12 较差 可自理 基本正常70.2 中度 35-49 6-9 差 帮助自理 词汇贫乏70.3 重度 20-34 3-6 显著缺损 不能自理 严重受损70.4 极重 20 3 完全丧失 完全不能 完全不能70.9 其它或待分类的精神发育迟滞精神发育迟滞和CNV的全基因组2疾病定义及分类概念：一组起病于中枢神经系统发育成熟以前（18流行病学据国际文献资料报道患病率多在据国际文献资料报道患病率多在1 1-10-10之间之间WHO(1985WHO(1985年年):):轻度轻度 3%3%；中重度；中重度 0.3-0.4%0.3-0.4%我国我国2929省市省市(1987(1987年年)：1.3%1.3%我国我国8 8省市省市(1985-1990(1985-1990年年)：1.2%1.2%；(轻度轻度60%60%，中重极，中重极度度40%)40%)精神发育迟滞和CNV的全基因组3流行病学据国际文献资料报道患病率多在1-10之间精神发育病因学染色体病：染色体病：XXY XXY综合征综合征(Klinefelters(Klinefelters综合征综合征)21 21染色体三体染色体三体(唐氏综合征唐氏综合征)18 18染色体三体染色体三体 13 13染色体三体染色体三体 5p 5p缺失综合征缺失综合征(猫叫综合征猫叫综合征)脆性脆性X X综合征综合征遗传代谢性疾病：苯丙酮尿症，半乳糖血症，结节性硬化，先天性甲低遗传代谢性疾病：苯丙酮尿症，半乳糖血症，结节性硬化，先天性甲低等等围产期有害因素：感染、酒精、药物、营养、健康状况、窒息、产伤围产期有害因素：感染、酒精、药物、营养、健康状况、窒息、产伤出生后因素：惊厥、核黄疸、中枢神经系统感染、外伤、后天社会心理出生后因素：惊厥、核黄疸、中枢神经系统感染、外伤、后天社会心理因素因素精神发育迟滞和CNV的全基因组4病因学染色体病：XXY综合征(Klinefelter遗传学研究l目前已确认的致病基因绝大多数为X-连锁基因l拷贝数变异(Copy Number Variation，CNV)是指一段DNA片段数目发生变异，包括缺失和重复，片段长度范围从1kb到几个Mb不等。拷贝数变异导致的基因组失衡成为复杂遗传疾病的一个重要致病因素精神发育迟滞和CNV的全基因组5遗传学研究目前已确认的致病基因绝大多数为X-连锁基因精神发育遗传检测技术100Mb 10Mb 1Mb 100Kb 10Kb 1Kb 100bp 10bp 1bpKaryotypingFISHMLPABAC array CGHCGH arraySNP array精神发育迟滞和CNV的全基因组6遗传检测技术100Mb 10Mb 高分辨高通量的芯片技术高分辨高通量的芯片技术精神发育迟滞和CNV的全基因组7 高分辨高通量的芯片技术精神发育迟滞和CNV的全基因组7研究对象和方法l对象：230个精神发育迟滞病例（165男性，65女性）和50个正常对照进行检测（25男性，25女性）。l实验方法：Affymetrix SNP 6.0芯片l数据分析：在Affymetrix Genotyping Console 3.0.2软件中，以连续探针数目大于10个，并且片段长度大于50kb作为确定CNV的标准。精神发育迟滞和CNV的全基因组8研究对象和方法对象：230个精神发育迟滞病例（165男性，6精神发育迟滞和CNV的全基因组培训ppt课件9初步结果-1l在多个个体中出现的相同或者彼此相互重叠（recurrent/overlapping）的CNV区域 已知的病理性位点-致病基因的精细定位 新发现的重复性CNV区域-病理性意义？精神发育迟滞和CNV的全基因组10初步结果-1在多个个体中出现的相同或者彼此相互重叠（recu22q13.3缺失综合征(包括SHANK3基因)精神发育迟滞和CNV的全基因组1122q13.3缺失综合征(包括SHANK3基因)精神发育迟滞gong-72del(22)(q13.33;q13.33)(0.11MB)精神发育迟滞和CNV的全基因组12gong-72del(22)(q13.33;q13.33)22q13.3缺失综合征l22q13.3缺失综合征以发育障碍，肌张力减退，延迟或者缺失的言语，孤独症样行为，面部畸形为特征。该病的发病率尚不清楚，男女患病比例无差异。lSHANK3(PROSAP2)基因是该区域上最强的一个疾病候选基因。作为突触后膜的一个骨架蛋白，调控突触的结构。参与构成Neuroligins-Nurexins信号通路。l 精神发育迟滞和CNV的全基因组1322q13.3缺失综合征22q13.3缺失综合征以发育障碍，-Nature Genetics,2007 -Nature Genetics,2007lDurand 等在孤独症谱系障碍患者中发现多个SHANK3基因的错义突变或者移码突变。同时发现，SHANK3基因的拷贝数变异引起不同的临床表现，提示神经发育过程中重要基因的剂量效应。精神发育迟滞和CNV的全基因组14 -Nature Geneticsl 在230个智力低下患者中，发现了5个22q13.33区域的缺失或者重复，频率达到2%。这5个CNV都包括SHANK3基因，其中最小的区域为110kb,仅包括4个基因。高度提示SHANK3基因是与智力低下相关的一个致病因子。精神发育迟滞和CNV的全基因组15 在230个智力低下患者中，发现了5个22q13.33区9p13.1 区域精神发育迟滞和CNV的全基因组169p13.1 区域精神发育迟滞和CNV的全基因组16CASPR3（CONTACTIN-ASSOCIATED PROTEIN 3）lCNTNAP3 是neurexin家族的一个亚族，参与细胞粘附和细胞间的联系。.l在成人脑组织、肾脏、和脊髓，以及胎儿脑中高表达。脑组织中表达部位最高的为小脑、尾状核、海马和黑质。精神发育迟滞和CNV的全基因组17CASPR3（CONTACTIN-ASSOCIATED P初步结果-2l罕见的大片段CNV区域精神发育迟滞和CNV的全基因组18初步结果-2罕见的大片段CNV区域精神发育迟滞和CNV的全基Gong-22Gong-22Del(2)(Del(2)(q33.1-q33.3)(7.57MB)q33.1-q33.3)(7.57MB)精神发育迟滞和CNV的全基因组19Gong-22Del(2)(q33.1-q33.3)(7.Gong-22Gong-22精神发育迟滞和CNV的全基因组20Gong-22精神发育迟滞和CNV的全基因组202 2q33.1-q33.3q33.1-q33.3l既往报道的症状 神经精神系统：精神发育迟滞/发育延迟，小头畸形，肌张力减退，多动；口面部异常：腭裂；肾异位；成比例的矮小身材；关节松弛；婴儿喂养困难等l对我们的病例进行详细的临床症状和体征的描述l对该区域上的功能候选基因进行研究 精神发育迟滞和CNV的全基因组212q33.1-q33.3既往报道的症状精神发育迟滞和CNV的工作展望l完成所有样本的CNV数据分析。对可能的病理性意义CNV的个体进行详细的临床表型描述;对父母样本进行检测，以判断该变异是新发生的还是遗传的。l采用其他统计方法（dCHIP,自主算法）以及实验方法对重点样本进行验证。l缩小候选区域，确定下一步研究基因，在细胞、动物等多水平进行病理机制的探索。精神发育迟滞和CNV的全基因组22工作展望完成所有样本的CNV数据分析。对可能的病理性意义CN 谢谢！精神发育迟滞和CNV的全基因组23 谢谢！精神发育迟滞和CNV的全基因组2