第十四章_抗帕金森氏病药课件

抗帕金森氏病药抗帕金森氏病药1抗帕金森氏病药1神经退行性疾病（神经退行性疾病（neurodegenerativediseases)是一大脑和脊髓的神经元细胞丧失的疾病状态。大脑和脊髓的细胞一般是不会再生的，所以过度的损害可能是毁灭性的，不可逆转的。慢性、进行性神经系统疾病。帕金森病（Parkinsons disease,PD)阿尔茨海默病（Alzhemiers disease,AD)肌萎缩侧索硬化症亨廷顿病脊髓小脑共济失调28.06.20242神经退行性疾病（neurodegenerative dise28.06.2024帕金森病帕金森病（震颤麻痹）（震颤麻痹）进行性锥体进行性锥体外系功能障外系功能障碍，临床主碍，临床主要表现为运要表现为运动迟缓、肌动迟缓、肌肉强直、静肉强直、静止震颤及共止震颤及共济失调济失调老年性血管硬化、老年性血管硬化、脑炎后遗症及长期脑炎后遗症及长期服用抗精神病药等服用抗精神病药等均可引起类似帕金均可引起类似帕金森病的症状，称为森病的症状，称为帕金森综合征，其帕金森综合征，其药物治疗与帕金森药物治疗与帕金森病相似。病相似。311.08.2023帕金森病进行性锥体外系功能障碍，临床主要28.06.2024原发性：原发性：慢性进行变性，病因不明，与年龄慢性进行变性，病因不明，与年龄 老化、环境因素或家族遗传因素有关老化、环境因素或家族遗传因素有关 继继发发性性：脑脑血血管管病病、药药源源性性、中中毒毒、脑脑炎炎、脑脑外外伤伤、脑脑肿肿瘤瘤、基基底底节节钙钙化化、神神经经系系统统变变性病的部分表现。性病的部分表现。老老年年性性血血管管硬硬化化、脑脑炎炎后后遗遗症症及及长长期期服服用用抗抗精精神神病病药药等等均均可可引引起起类类似似帕帕金金森森病病的的症症状状，称称为帕金森综合征。为帕金森综合征。411.08.2023原发性：慢性进行变性，病因不明，与年龄28.06.2024静止震颤：静止震颤：肌肉僵直肌肉僵直:铅管铅管(齿轮齿轮)样强直样强直 面具脸面具脸 运动迟缓、共济失调、姿势反射受损运动迟缓、共济失调、姿势反射受损:慌张步态慌张步态 写字过小征写字过小征 植物神经功能障碍：植物神经功能障碍：汗液、唾液及皮脂分泌过多汗液、唾液及皮脂分泌过多 顽固性便秘顽固性便秘 精神症状和智能障碍：精神症状和智能障碍：抑郁抑郁 智能缺陷，严重时痴呆智能缺陷，严重时痴呆 511.08.2023静止震颤：56628.06.2024711.08.2023728.06.2024DADAAChACh正常人正常人帕金森病人帕金森病人811.08.2023DADAAChACh正常人帕金森病人828.06.2024帕金森病帕金森病黑质病变，多巴胺合成减少，使纹状黑质病变，多巴胺合成减少，使纹状体内多巴胺含量降低体内多巴胺含量降低黑质黑质-纹状体通路多巴胺能神经功能减纹状体通路多巴胺能神经功能减弱，胆碱能神经功能相对占优势，锥弱，胆碱能神经功能相对占优势，锥体外系的平衡被打破体外系的平衡被打破脊髓前角运动神经元的兴奋性增高，脊髓前角运动神经元的兴奋性增高，病人出现肌张力增高等帕金森病的症病人出现肌张力增高等帕金森病的症状。状。911.08.2023帕金森病9支持支持“多巴胺学说多巴胺学说”的事实依的事实依据：据：1.死于帕金森病的患者纹状体中DA含量仅为正常人的5%10%。2.提高脑内DA含量或DA受体激动剂可缓解帕金森病症状。3.耗竭中枢递质DA或阻断DA-R，能诱发帕金森综合征4.胆碱受体阻断药可缓解帕金森病的一些症状。10支持“多巴胺学说”的事实依据：死于帕金森病的患者纹状体中DA阿尔维德阿尔维德卡尔森（卡尔森（ArvidCarlsson，1923年年1月月25日）日），瑞典科学家。他最著名的成就是对神经递质多巴胺的，瑞典科学家。他最著名的成就是对神经递质多巴胺的研究以及该物质在帕金森氏症中的作用，他也因此成为研究以及该物质在帕金森氏症中的作用，他也因此成为2000年度诺贝尔生理学或医学奖的获奖者之一。此外，年度诺贝尔生理学或医学奖的获奖者之一。此外，他也是沃尔夫医学奖的获奖者。他也是沃尔夫医学奖的获奖者。11阿尔维德卡尔森（Arvid Carlsson，1923年1Arvid Carlsson得奖原因為左多巴的临床应用奠下基础时至今日仍是治療帕金森氏病最有效的方法之一 最早將多巴胺在腦中的分布加以定量实验证明以reserpine排空脑中多巴胺含量帕金森氏病的症狀，補充L-DOPA，即有所改善。确定人体多巴胺主要位于基底神經核12Arvid Carlsson得奖原因為左多巴的临床应用奠下基治疗原则：治疗原则：拟多巴胺类药拟多巴胺类药增加增加DA能神能神经的经的功能；功能；胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药降低乙酰降低乙酰胆碱的作用胆碱的作用13治疗原则：拟多巴胺类药增加DA能神 第一节第一节拟多巴胺类药拟多巴胺类药左旋多巴左旋多巴卡比多巴卡比多巴金刚烷胺金刚烷胺溴隐亭溴隐亭14第一节 拟多巴胺类药 左旋多巴14一、左旋多巴一、左旋多巴(levodopa,L-dopa)L-多巴，L-dopa，多巴胺的前体物质。左旋 酪氨酸 左旋 多巴 多 巴 酪氨酸 羟化酶 多巴 脱羧酶 胺 15一、左旋多巴(levodopa,L-dopa)【体内过程】左旋多巴左旋多巴 多巴胺（不良反应）1%透过血脑屏障透过血脑屏障外周氨基酸脱羧酶外周氨基酸脱羧酶小肠载体吸收小肠载体吸收左旋多巴左旋多巴（-）卡比多巴卡比多巴MAOCOMT代谢产物代谢产物16【体内过程】左旋多巴 多巴胺1%透过血脑屏障外周氨基酸脱口服吸收，口服吸收，T1/213小小时。肝、肝、肠、心、心、肾中被脱中被脱羧生成多巴胺。生成多巴胺。多巴胺不易通多巴胺不易通过血血脑屏障，左旋多巴屏障，左旋多巴1%进入中枢。入中枢。左左旋旋多多巴巴不良反应的原因。不良反应的原因。黑色素。黑色素。COMT 3甲氧基多巴。甲氧基多巴。蛋氨酸甲基源。蛋氨酸甲基源。17口服吸收，T1/2 13小时。左旋多巴不良反应的原因注意事项：注意事项：1、用用外外周周多多巴巴脱脱羧羧酶酶抑抑制制剂剂（卡卡比比多多巴巴、苄苄丝丝肼肼），更更多多的的左左旋旋多多巴巴通通过过BBB进入脑内生成进入脑内生成DA；2、不宜与利血平合用；、不宜与利血平合用；3、禁禁用用维维生生素素B6，是是多多巴巴脱脱羧羧酶酶的的一一种种辅基，外周辅基，外周DA生成增多，副作用增强；生成增多，副作用增强；18注意事项：1、用外周多巴脱羧酶抑制剂（卡比多巴、苄丝肼），（二）作用与用途（二）作用与用途作用：补充纹状体内作用：补充纹状体内DA的不足。的不足。19（二）作用与用途 作用：补充纹状体内DA的不足。19用途用途（1）1、帕金森氏病、帕金森氏病（1）症状轻）症状轻症状重，年轻症状重，年轻年老；年老；（2）肌肌肉肉僵僵直直、运运动动困困难难疗疗效效好好，肌肌肉震颤效差；肉震颤效差；（3）起起效效慢慢，2-3周周才才会会出出现现体体征征改改变变，1-6月月才才能能获获得得最最大大疗疗效效，但但作作用用持久；持久；（4）对对于于吩吩噻噻嗪嗪引引起起的的锥锥体体外外系系反反应应无效无效阻断阻断DA受体；受体；20用途（1）1、帕金森氏病20用途（2）2、治疗肝昏迷：、治疗肝昏迷：肝肝昏昏迷迷：伪伪递递质质(苯苯乙乙胺胺和和酪酪胺胺）生生成增多；成增多；L-多多巴巴DANA拮拮抗抗伪伪递递质质的的作作用用正正常常功功能能恢恢复复苏苏醒醒不能改善肝功能不能改善肝功能暂时使用。暂时使用。21用途（2）2、治疗肝昏迷：21（三）不良反应（三）不良反应1、胃胃肠肠道道反反应应：80%出出现现恶恶心心、呕呕吐吐、食欲不振食欲不振兴奋延脑兴奋延脑CTZ；严严重重者者出出现现出出血血、穿穿孔孔消消化化性性溃溃疡慎用；疡慎用；2、心心血血管管反反应应：体体位位性性低低血血压压原原因因不不明明心心动动过过速速、心心律律失失常常激激动动受体受体严重心血管疾病慎用；严重心血管疾病慎用；22（三）不良反应1、胃肠道反应：80%出现恶心、呕吐、食欲不振3、不自主异常运动：（1）多表现于面部肌群张口、伸舌、咬牙、皱眉、头颈扭动（2）开关现象：开（多动不安）关（肌强直运动不能）妨碍正常活动减少用量；4、精神障碍：失眠、焦虑、恶梦、狂躁兴奋大脑边缘叶精神病患者慎用。233、不自主异常运动：（1）多表现于面部肌群张口、伸舌二、卡比多巴（二、卡比多巴（cabidopa,-甲基多甲基多巴肼）巴肼）1、单独应用基本上无药理作用；、单独应用基本上无药理作用；2、抑抑制制外外周周多多巴巴脱脱羧羧酶酶，且且不不易易通通过过BBB左左旋旋多多巴巴在在外外周周生生成成DA减减少少，进进入入脑脑内内浓浓度度升升高高疗效增加，副作用减少；疗效增加，副作用减少；3、临床上和左旋多巴配合应用。、临床上和左旋多巴配合应用。24二、卡比多巴（cabidopa,-甲基多巴肼）1、单独应用三、金刚烷胺三、金刚烷胺(amantadine)1、促进多巴胺能神经功能、促进多巴胺能神经功能（1）促促进进纹纹状状体体内内残残存存的的完完整整的的多多巴巴胺胺能能神经元释放神经元释放DA；（2）抑制多巴胺的再摄取；）抑制多巴胺的再摄取；（3）直接激动多巴胺受体；）直接激动多巴胺受体；2、较弱的抗胆碱作用；、较弱的抗胆碱作用；3、起效快、维持时间短；、起效快、维持时间短；4、与左旋多巴合用有协同作用；、与左旋多巴合用有协同作用；25三、金刚烷胺(amantadine)1、促进多巴胺能神经功四、溴隐亭四、溴隐亭(bromacriptine)：麦角生：麦角生物碱物碱1、大大剂剂量量对对黑黑质质-纹纹状状体体多多巴巴受受体体有有较较强强的的激动作用激动作用帕金森氏病；帕金森氏病；2、小小剂剂量量兴兴奋奋结结节节-漏漏斗斗部部的的多多巴巴胺胺受受体体抑抑制制催催乳乳素素和和生生长长激激素素的的释释放放哺哺乳乳期妇女慎用期妇女慎用回乳或肢端肥大症。回乳或肢端肥大症。26四、溴隐亭(bromacriptine)：麦角生物碱1、大剂第二节第二节胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药 阻断中枢胆碱受体，使胆碱能神经通路中的乙酰胆碱作用减弱，本类药物有苯海索、卡马特灵。27第二节 胆碱受体阻断药 阻断中枢胆碱苯海索（安坦苯海索（安坦,artane）1、阻阻断断中中枢枢胆胆碱碱受受体体，减减弱弱纹纹状状体体乙乙酰酰胆胆碱碱作用，外周抗胆碱作用弱；作用，外周抗胆碱作用弱；2、疗效低于左旋多巴；、疗效低于左旋多巴；3、临床上用于帕金森氏病、临床上用于帕金森氏病（1）轻症患者；）轻症患者；（2）不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴者；）不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴者；（3）抗精神病药引起的帕金森氏综合征有效；）抗精神病药引起的帕金森氏综合征有效；4、外外周周副副作作用用小小，窄窄角角型型青青光光眼眼、前前列列腺腺肥肥大慎用大慎用。28苯海索（安坦,artane）1、阻断中枢胆碱受体，减弱纹状体