药物化学第十二章合成抗感染药课件

药物化学第十二章合成抗感染物化学第十二章合成抗感染药药药物化学第十二章合成抗感染物化学第十二章合成抗感染药药1背景介绍背景介绍蔓延至中国蔓延至中国最早爆最早爆最早爆最早爆发发中国爆中国爆发目前情况目前情况19971998 在马来西亚集中爆发了手足口病，有31名儿童丧命。在台湾有78名儿童因此病丧生，总计有150万人受到传染。安徽阜阳集中爆发，25000人受到感染，其中42人丧生。中国境内约有150万人感染此病，431人丧生。手足口病（手足口病（Hand foot and mouth disease HFMD）是一种儿童是一种儿童传染病，又名染病，又名发疹性水疱性口腔疹性水疱性口腔炎。炎。该病以手、足和口腔粘膜疱疹或破病以手、足和口腔粘膜疱疹或破溃后形成后形成溃疡为主要主要临床症状。手足口病是由床症状。手足口病是由肠道病毒引起的道病毒引起的传染染病。病。背景介背景介绍绍蔓延至中国最早爆蔓延至中国最早爆发发中国爆中国爆发发目前情况目前情况199719982背景介绍背景介绍v抗感染抗感染药物是指一物是指一类抑制或抑制或杀灭病原微生物的病原微生物的药物（或称化学物（或称化学治治疗药）。在人）。在人类与感染性疾病的抗争中，抗感染与感染性疾病的抗争中，抗感染药物得到了物得到了广泛的广泛的应用和快速的用和快速的发展，是展，是临床上非常重要的一大床上非常重要的一大类药物。物。背景介背景介绍绍抗感染抗感染药药物是指一物是指一类类抑制或抑制或杀灭杀灭病原微生物的病原微生物的药药物（或称化物（或称化3主要内容主要内容第一第一节第二第二节第三第三节磺胺磺胺类药物及抗菌增效物及抗菌增效剂喹诺酮类药物物抗抗结核核药物物合成抗感染药合成抗感染药合成抗感染药合成抗感染药第四第四节抗真菌抗真菌药物物第五第五节抗病毒抗病毒药物物主要内容主要内容第一第一节节第二第二节节第三第三节节磺胺磺胺类药类药物及抗菌增效物及抗菌增效剂喹诺酮剂喹诺酮4学习目标v1掌掌握握磺磺胺胺嘧啶、磺磺胺胺甲甲恶唑、甲甲氧氧苄啶、诺氟氟沙沙星星、氧氧氟氟沙沙星星、盐酸酸环丙丙沙沙星星、硫硫酸酸链霉霉素素、对氨基水氨基水杨酸酸钠、异烟、异烟肼的的结构和理化性构和理化性质。v2理理解解磺磺胺胺类药物物的的结构构、分分类、构构效效关关系系和和理理化性化性质。v3了解抗真菌了解抗真菌药和抗病毒和抗病毒药的的结构特点构特点。学学习习目目标标1掌握磺胺掌握磺胺嘧啶嘧啶、磺胺甲、磺胺甲恶唑恶唑、甲氧、甲氧苄啶苄啶、诺诺氟沙星、氟沙星、5第1节磺胺类药物v一、磺胺一、磺胺类药物的物的结构、分构、分类与构效与构效关系关系v二、磺胺二、磺胺类药物的理化性物的理化性质v三、代表三、代表药物和抗菌增效物和抗菌增效剂第第1节节磺胺磺胺类药类药物物6磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物及抗菌增效剂v磺胺磺胺类药物物（Sulfonamides）是一）是一类具有具有对氨基苯磺氨基苯磺酰胺胺结构的构的合成抗菌合成抗菌药，通，通过抑制抑制细菌菌繁殖而抗菌。本繁殖而抗菌。本类药物抗菌物抗菌谱广，广，对多种球菌及某些杆多种球菌及某些杆菌都有抑制作用，可用于治菌都有抑制作用，可用于治疗上呼吸道、泌尿道、上呼吸道、泌尿道、肠道、道、流行性流行性脑脊髓膜炎等脊髓膜炎等细菌性菌性感染疾病。感染疾病。2012辉煌已煌已过经典典长存存1946合成高峰合成高峰1932临床床实用用1908合成母体合成母体磺胺磺胺类药类药物及抗菌增效物及抗菌增效剂剂磺胺磺胺类药类药物（物（Sulfonamides）7一、磺胺类药物的结构、分类与构效关系（一）（一）结构构 磺胺磺胺类药物都是物都是对氨基苯磺氨基苯磺酰胺胺(简称磺胺称磺胺)（12-12-1 1）的衍生物，此）的衍生物，此类药物的物的结构通式构通式为(12-2)(12-2)：一、磺胺一、磺胺类药类药物的物的结结构、分构、分类类与构效关系与构效关系81932年，年，发现百浪多息可以使鼠、兔免受百浪多息可以使鼠、兔免受链球菌、葡萄球菌感染球菌、葡萄球菌感染1933年，年，发表了用百浪多息治表了用百浪多息治疗链球菌引起球菌引起败血症的第一案例血症的第一案例1939年，年，获得得诺贝尔生理学和医学生理学和医学奖发现发现发现发现Gerhard Domagk 磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物及抗菌增效剂1932年，年，发现发现百浪多息可以使鼠、兔免受百浪多息可以使鼠、兔免受链链球菌、葡萄球菌感染球菌、葡萄球菌感染9u开开创了了细菌感染性疾病化学治菌感染性疾病化学治疗的新的新纪元；元；u启示从体内代启示从体内代谢产物中物中寻找新找新药；u开辟了一条从代开辟了一条从代谢拮抗来拮抗来寻找新找新药的途径；的途径；u启启发从研究从研究药物的副作用来物的副作用来发现新新药。磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物及抗菌增效剂开开创创了了细细菌感染性疾病化学治菌感染性疾病化学治疗疗的新的新纪纪元；磺胺元；磺胺类药类药物及抗菌增效物及抗菌增效剂剂10 磺胺嘧啶磺胺嘧啶Sulfadiazine,SD u对溶血性溶血性链球菌、球菌、脑膜炎双球菌、肺炎球菌等均膜炎双球菌、肺炎球菌等均有抑制作用。有抑制作用。u易渗入易渗入脑脊液中，脊液中，为治治疗和和预防流行性防流行性脑膜炎的膜炎的首首选药物。至今在物。至今在临床上仍占有重要的地位。床上仍占有重要的地位。磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺磺胺嘧啶嘧啶Sulfadiazine,SD对对溶血溶血11磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑 Sulfamethoxazole,SMZu抗菌抗菌谱广，抗菌作用广，抗菌作用强，T1/2=11小小时，现多与多与TMP合用，合用，组成复方新成复方新诺明，明，其抗菌作用可增其抗菌作用可增强数倍至数倍至数十倍，广泛用于治数十倍，广泛用于治疗呼呼吸道感染、菌痢及泌尿道吸道感染、菌痢及泌尿道感染等。感染等。复方磺胺甲噁复方磺胺甲噁唑=SMZTMP磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺甲噁磺胺甲噁唑唑Sulfamethoxazole,SMZ抗抗12抗菌增效剂抗菌增效剂u是指与抗菌是指与抗菌药物配伍使用物配伍使用时，所，所产生的治生的治疗作用大于两个作用大于两个药物分物分别给药的作用的作用总和。和。甲氧苄啶甲氧苄啶 TMP u对革革兰氏阳性菌和阴氏阳性菌和阴性菌均有广泛的抑制性菌均有广泛的抑制作用，与磺胺作用，与磺胺类药物物合用可使其抗菌作用合用可使其抗菌作用增增强数倍至数十倍，数倍至数十倍，甚至有甚至有杀菌作用。菌作用。还可增可增强多种抗生素的多种抗生素的抗菌作用。抗菌作用。抗菌增效抗菌增效剂剂是指与抗菌是指与抗菌药药物配伍使用物配伍使用时时，所，所产产生的治生的治疗疗作用大于两个作用大于两个13磺胺类药物作用机制磺胺类药物作用机制磺胺磺胺类药物都是物都是对氨基苯磺氨基苯磺酰胺衍生物，其基本胺衍生物，其基本结构通式构通式为：对氨基苯甲酸氨基苯甲酸（PABA）二二氢叶酸叶酸合成合成酶二二氢叶酸叶酸结合合抑制抑制磺胺磺胺类药类药物作用机制磺胺物作用机制磺胺类药类药物都是物都是对对氨基苯磺氨基苯磺酰酰胺衍生物，其基本胺衍生物，其基本14磺胺类药物构效关系磺胺类药物构效关系v对氨基苯磺氨基苯磺酰胺是必需基胺是必需基团v苯苯环为必需基必需基团vN1单取代，取代基多取代，取代基多为五元或六元五元或六元杂环vN4位位较少取代少取代 磺胺磺胺类药类药物构效关系物构效关系对对氨基苯磺氨基苯磺酰酰胺是必需基胺是必需基团团15磺胺类药物的分类v局部感染用磺胺局部感染用磺胺药v全身性感染用磺胺全身性感染用磺胺药v肠道感染用磺胺道感染用磺胺药 磺胺磺胺类药类药物的分物的分类类局部感染用磺胺局部感染用磺胺药药16弱碱性弱碱性自自动氧化氧化杂环取代基反取代基反应重氮化重氮化-偶合反偶合反应磺胺类药物理化性质磺胺类药物理化性质酸性，成酸性，成钠盐与金属离子反与金属离子反应，成，成铜盐弱碱性弱碱性杂环杂环取代基反取代基反应应重氮化重氮化-偶合反偶合反应应磺胺磺胺类药类药物理化性物理化性质质酸性，酸性，17磺胺类药物的理化性质（一）磺（一）磺酰胺的性胺的性质 v1 1酸性酸性 v2 2重金属离子取代反重金属离子取代反应 磺胺磺胺类药类药物的理化性物的理化性质质（一）磺（一）磺酰酰胺的性胺的性质质18芳香第一胺的性质v1 1弱碱性弱碱性 v2 2自自动氧化反氧化反应 v3 3重氮化偶合反重氮化偶合反应 v4 4与芳与芳醛缩合反合反应 芳香第一胺的性芳香第一胺的性质质1弱碱性弱碱性19磺胺类药物理化性质磺胺类药物理化性质v磺胺磺胺类药物多物多为白色或淡黄色白色或淡黄色结晶或晶或结晶性粉末，无臭，几晶性粉末，无臭，几乎无味，乎无味，难溶于水，易溶于乙醇、丙溶于水，易溶于乙醇、丙酮，具有一定的熔点。，具有一定的熔点。重氮化重氮化-偶合反偶合反应还原性原性酸碱两性酸碱两性分子中芳香伯胺基分子中芳香伯胺基显弱碱性，磺弱碱性，磺酰胺胺基基显弱酸性，可溶弱酸性，可溶于酸或碱溶液（于酸或碱溶液（氢氧化氧化钠和碳酸和碳酸钠）中，但其弱酸性比中，但其弱酸性比碳酸的酸性弱，所碳酸的酸性弱，所以磺胺以磺胺类药物物钠盐注射液与其他酸性注射液与其他酸性注射液不能配伍使注射液不能配伍使用用。芳香伯胺易被空气中芳香伯胺易被空气中的氧氧化，在日光及的氧氧化，在日光及重金属催化下，氧化重金属催化下，氧化反反应加速，遇光色加速，遇光色渐变暗，特暗，特别是其是其钠盐在碱性条件下更易氧在碱性条件下更易氧化，氧化化，氧化产物主要物主要为偶氮化合物和氧化偶偶氮化合物和氧化偶氮化合物。因此，本氮化合物。因此，本类药物物应遮光、密封遮光、密封保存保存芳香伯胺可芳香伯胺可发生重氮生重氮化化-偶合反偶合反应，在酸，在酸性溶液中与性溶液中与亚硝酸硝酸钠进行重氮化反行重氮化反应生成生成重氮重氮盐，重氮，重氮盐在碱在碱性条件下与性条件下与-萘酚酚偶合，生成橙偶合，生成橙红色或色或猩猩红色偶氮化合物沉色偶氮化合物沉淀。淀。磺磺酰胺基上的胺基上的氢原原子比子比较活活泼，与，与氢氧化氧化钠成成钠盐后可后可被金属离子（如被金属离子（如银、铜等）取代，生成等）取代，生成不同不同颜色的金属色的金属盐沉淀，可利用此性沉淀，可利用此性质进行行该类药物的物的鉴别。如磺胺甲。如磺胺甲zaozi001唑钠盐水水溶液与硫酸溶液与硫酸铜生成生成草草绿色沉淀。色沉淀。与金属离与金属离子反子反应磺胺磺胺类药类药物理化性物理化性质质磺胺磺胺类药类药物多物多为为白色或淡黄色白色或淡黄色结结晶或晶或结结晶性粉末晶性粉末20磺胺嘧啶（SD）v本品本品为白色或白色或类白色的白色的结晶或粉末，几乎不溶于水，晶或粉末，几乎不溶于水，易溶于易溶于氢氧化氧化钠试液和氨液和氨试液，能溶于稀液，能溶于稀盐酸溶液。酸溶液。v本品具芳香第一胺基，遇光易氧化本品具芳香第一胺基，遇光易氧化变色。色。v本本品品具具有有芳芳香香第第一一胺胺基基，可可发生生重重氮氮化化偶偶合合反反应，生成橙生成橙红色沉淀。色沉淀。v本品的本品的钠盐与硫酸与硫酸铜试液生成黄液生成黄绿色沉淀，放置后色沉淀，放置后变为紫色。紫色。磺胺磺胺嘧啶嘧啶（SD）本品本品为为白色或白色或类类白色的白色的结结晶或粉末，几乎不溶于晶或粉末，几乎不溶于21磺胺甲噁唑（SMZ）v 本本品品为白白色色结晶晶性性粉粉末末。几几乎乎不不溶溶于于水水，易易溶溶于于稀稀盐酸、酸、氢氧化氧化钠试液和氨液和氨试液。液。v本本品品具具芳芳香香第第一一胺胺基基，遇遇光光易易氧氧化化生生成成偶偶氮氮化化合合物物和氧化偶氮化合物而和氧化偶氮化合物而变黄并逐黄并逐渐加深。加深。v本本品品具具有有芳芳香香第第一一胺胺基基，可可发生生重重氮氮化化偶偶合合反反应，生成橙生成橙红色沉淀。色沉淀。v本品的本品的钠盐水溶液与硫酸水溶液与硫酸铜试液作用，液作用，产生草生草绿色色铜盐沉淀。沉淀。磺胺甲噁磺胺甲噁唑唑（SMZ）本品本品为为白色白色结结晶性粉末。几乎不溶于水，晶性粉末。几乎不溶于水，22甲氧苄啶（TMP）v本本品品为白白色色或或类白白色色结晶晶性性粉粉末末，无无臭臭，味味苦苦。几乎不溶于水，易溶于冰醋酸。几乎不溶于水，易溶于冰醋酸。v本本品品的的醇醇溶溶液液加加稀稀硫硫酸酸和和碘碘试液液，即即生生成成棕棕褐褐色色沉淀。沉淀。v本品本品为抗菌增效抗菌增效剂甲氧甲氧苄啶苄啶（TMP）本品本品为为白色或白色或类类白色白色结结晶性粉末，无臭，味苦晶性粉末，无臭，味苦23vSD、SMZ在体内代在体内代谢产生的乙生的乙酰化代化代谢产物物水溶性小，可在尿路水溶性小，可在尿路（尤其在酸性尿中）析（尤其在酸性尿中）析出出结晶，引起蛋白尿、晶，引起蛋白尿、血尿、尿痛、尿少等血尿、尿痛、尿少等肾损害害。磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物及抗菌增效剂学以致用学以致用为避免磺胺避免磺胺类药物物对泌尿系泌尿系统的的损害，害，应采取哪些措施？采取哪些措施？避免避免长期用期用药，一般不超，一般不超过7 7日；日；嘱咐患者多嘱咐患者多饮水，每天排尿量在水，每天排尿量在1200ml1200ml以上；以上；口服碳酸口服碳酸氢钠，简化尿液。化尿液。SD、SMZ在体内代在体内代谢产谢产生的乙生的乙酰酰化代化代谢产谢产物水溶性小，可在尿路物水溶性小，可在尿路24u掌握重点掌握重点药物物磺胺磺胺嘧啶磺胺甲噁磺胺甲噁唑甲氧甲氧苄啶u熟悉熟悉发展展历程、构效关系程、构效关系u熟悉作用机制和增效原理熟悉作用机制和增效原理u了解代了解代谢拮抗概念及拮抗概念及应用用磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物及抗菌增效剂学习小结学习小结掌握重点掌握重点药药物磺胺物磺胺类药类药物及抗菌增效物及抗菌增效剂剂学学习习小小结结25具有具有1,4-二二氢-4-氧代吡氧代吡啶-3-羧酸酸（吡（吡酮酸酸类）基本）基本结构的合成抗构的合成抗菌菌药，广泛用于消化系，广泛用于消化系统、呼吸系、呼吸系统及泌尿系及泌尿系统感染。感染。第二节第二节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药具有具有1,4-二二氢氢-4-氧代吡氧代吡啶啶-3-羧羧酸酸（吡（吡酮酮酸酸类类）基本）基本26吡吡哌酸等抗菌酸等抗菌谱扩大，大，对变形杆菌和形杆菌和绿脓杆菌也有效杆菌也有效,副副作用作用较少。少。第四代第四代第一代第一代第二代第二代第三代第三代莫西沙星、加莫西沙星、加替沙星等，除替沙星等，除对革革兰阴性菌阴性菌有有强大的抗菌大的抗菌作用，增作用，增强了了抗革抗革兰阳性菌、阳性菌、支原体、衣原支原体、衣原体、体、军团菌以菌以及分支杆菌的及分支杆菌的活性活性。喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药萘啶酸、吡咯酸、吡咯酸等，其抗菌酸等，其抗菌谱窄，易窄，易产生生耐耐药性，作用性，作用时间短，中枢短，中枢副作用副作用较大，大，现已不用。已不用。诺氟氟沙沙星星、环丙丙沙沙星星、氧氧氟氟沙沙星星等等。抗抗菌菌谱广广，对G-菌菌、G+菌菌作作用用强,对支支原原体体、衣衣原原体体、军团菌菌及及分分支支菌菌也也有有效效，耐耐药性性低低，毒毒副副作用小。作用小。吡吡哌哌酸等抗菌酸等抗菌谱扩谱扩大，大，对变对变形杆菌和形杆菌和绿脓绿脓杆菌也有效杆菌也有效,副作用副作用较较少。少。27药物以物以氢键和和DNA螺旋螺旋酶-DNA复合物复合物结合，形成三者的三重合，形成三者的三重复合物，使复合物，使DNA螺旋螺旋酶活性活性丧失，失，细菌菌DNA超螺旋合成受阻。超螺旋合成受阻。作用机制作用机制靶点：靶点：DNA螺旋螺旋酶拓扑异构拓扑异构酶IV喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药药药物以物以氢键氢键和和DNA螺旋螺旋酶酶-DNA复合物复合物结结合，形成三者的三重合，形成三者的三重28ABA环、3位位羧基基及及4位位酮基基为抗抗菌活性必需菌活性必需结构。构。B环可作改可作改变，苯苯环、吡、吡啶环、嘧啶环均可均可喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药 构效关系构效关系1位乙基、位乙基、环丙基取丙基取代活性最佳代活性最佳8位位F取代活性增取代活性增强，甲，甲氧基取代光毒性减小氧基取代光毒性减小7位位哌嗪基、吡咯基基、吡咯基取代活性增加取代活性增加6位以位以F取代最佳取代最佳5位氨基取代抗菌活性最位氨基取代抗菌活性最强，其他基其他基团取代活性降低取代活性降低 ABA环环、3位位羧羧基及基及4位位酮酮基基为为抗菌活性必需抗菌活性必需结结构。构。B环环可作改可作改变变29盐酸乙胺丁醇药物化学第十二章合成抗感染药避免长期用药，一般不超过7日；盐酸乙胺丁醇乙醇的取代物（羟基为氯苯醚，C-1被二氯苯基取代，C-2与咪唑基联结）磺胺类药物及抗菌增效剂具有1,4-二氢-4-氧代吡啶-3-羧酸（吡酮酸类）基本结构的合成抗菌药，广泛用于消化系统、呼吸系统及泌尿系统感染。靶点：DNA螺旋酶 拓扑异构酶IV磺胺类药物多为白色或淡黄色结晶或结晶性粉末，无臭，几乎无味，难溶于水，易溶于乙醇、丙酮，具有一定的熔点。Levofloxacin7个共轭双键的发色团；避免对胃肠道的刺激，应饭后15分钟服用。7个共轭双键的发色团；复合物，使DNA螺旋酶活性丧失，细菌DNA超螺旋合成受阻。磺胺类药物及抗菌增效剂金属离子螯合：金属离子螯合：软骨毒性，骨毒性，3-羧基基-4-酮基基光毒性：光毒性：6 6，8-8-二氟二氟喹诺酮结晶尿：水溶性小晶尿：水溶性小胃胃肠道刺激：道刺激：3 3位位羧基基中枢渗透性、中枢渗透性、药物相互作用物相互作用喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药 结构与毒性结构与毒性盐盐酸乙胺丁醇金属离子螯合：酸乙胺丁醇金属离子螯合：软软骨毒性，骨毒性，3-羧羧基基-4-酮酮基基喹诺酮喹诺酮30 诺氟沙星诺氟沙星Norfloxacinu抗菌抗菌谱广，广，对G+菌和菌和G-菌都有菌都有较强的抑制作用，特的抑制作用，特别是是对绿脓杆菌的作用大于氨基糖苷杆菌的作用大于氨基糖苷类的的庆大霉素。主要用于敏大霉素。主要用于敏感菌所至泌尿道、胃感菌所至泌尿道、胃肠道等感染。道等感染。喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药诺诺氟沙星氟沙星Norfloxacin抗菌抗菌谱谱广，广，对对G+菌和菌和G-菌菌31v酸碱性酸碱性：在醋酸，在醋酸，盐酸或酸或氢氧化氧化钠液中易溶。液中易溶。v稳定性定性：在室温下相在室温下相对稳定；定；但但遇光遇光变色（光照分解，色（光照分解，哌嗪开开环）。v鉴别（叔胺基（叔胺基团）与丙二酸和醋与丙二酸和醋酐反反应，显红棕色。棕色。v鉴别（有机氟）（有机氟）本品本品经氧瓶燃氧瓶燃烧破坏后，吸收液与茜破坏后，吸收液与茜素氟素氟蓝和硝酸和硝酸亚铈试液作用生成液作用生成蓝紫色配合物。紫色配合物。诺氟沙星诺氟沙星酸碱性：在醋酸，酸碱性：在醋酸，盐盐酸或酸或氢氢氧化氧化钠钠液中易溶。液中易溶。诺诺氟沙星氟沙星32 盐酸环丙沙星盐酸环丙沙星CiprofloxacinHydrochloride u抗菌抗菌谱广，广，对所有所有细菌的活性比菌的活性比诺氟沙星氟沙星强，优于某些第三代于某些第三代头孢菌素。菌素。u可用于呼吸、泌尿及消化系可用于呼吸、泌尿及消化系统的感染。的感染。喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药盐盐酸酸环环丙沙星丙沙星Ciprofloxacin抗菌抗菌谱谱广，广，对对所有所有细细菌菌33复合物，使DNA螺旋酶活性丧失，细菌DNA超螺旋合成受阻。对溶血性链球菌、脑膜炎双球菌、肺炎球菌等均有抑制作用。避免对胃肠道的刺激，应饭后15分钟服用。2重金属离子取代反应被某种因子激活，就可在动物或人体内产生毒性或引起疾病A环、3位羧基及4位酮基为抗菌活性必需结构。本品为白色结晶性粉末。具有1,4-二氢-4-氧代吡啶-3-羧酸（吡酮酸类）基本结构的合成抗菌药，广泛用于消化系统、呼吸系统及泌尿系统感染。1掌握磺胺嘧啶、磺胺甲恶唑、甲氧苄啶、诺氟沙星、氧氟沙星、盐酸环丙沙星、硫酸链霉素、对氨基水杨酸钠、异烟肼的结构和理化性质。因此，本类药物应遮光、密封保存对革兰氏阳性菌和阴性菌均有广泛的抑制作用，与磺胺类药物合用可使其抗菌作用增强数倍至数十倍，甚至有杀菌作用。结构特点：1、含27个碳原子的大环内酰胺分子中芳香伯胺基显弱碱性，磺酰胺基显弱酸性，可溶于酸或碱溶液（氢氧化钠和碳酸钠）中，但其弱酸性比碳酸的酸性弱，所以磺胺类药物钠盐注射液与其他酸性注射液不能配伍使用。但遇光变色（光照分解，哌嗪开环）。2重金属离子取代反应对溶血性链球菌、脑膜炎双球菌、肺炎球菌等均有抑制作用。可穿透中枢，适用于真菌感染引起的脑膜炎。抑制病毒颗粒穿入宿主细胞，也可抑制病毒早期复制和阻断病 毒的脱壳等，为抑制病毒复制初始时期的药物1掌握磺胺嘧啶、磺胺甲恶唑、甲氧苄啶、诺氟沙星、氧氟沙星、盐酸环丙沙星、硫酸链霉素、对氨基水杨酸钠、异烟肼的结构和理化性质。左氧氟沙星左氧氟沙星 Levofloxacinu为氧氟沙星的左旋体，抗菌活性是氧氟沙星的氧氟沙星的左旋体，抗菌活性是氧氟沙星的2倍。倍。u抗菌抗菌谱广，抗菌活性广，抗菌活性强。用于呼吸、泌尿系。用于呼吸、泌尿系统等感染。等感染。u口服吸收迅速，毒副作用小。口服吸收迅速，毒副作用小。喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药复合物，使复合物，使DNA螺旋螺旋酶酶活性活性丧丧失，失，细细菌菌DNA超螺旋合成受阻。超螺旋合成受阻。34u不宜和牛奶等含不宜和牛奶等含钙、铁等的食物和等的食物和药品同品同时服用。服用。u孕孕妇、哺乳期、哺乳期妇女、女、18岁以下未成年人禁用以下未成年人禁用该类药物。物。u用用药期期间应避免紫外避免紫外线和日光暴晒。和日光暴晒。u服服药期期间多多饮水以防止水以防止产生生结晶尿。晶尿。u避免避免对胃胃肠道的刺激，道的刺激，应饭后后1515分分钟服用。服用。应如何合理的使用如何合理的使用喹诺酮类药物？物？喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药 课堂活动课堂活动不宜和牛奶等含不宜和牛奶等含钙钙、铁铁等的食物和等的食物和药药品同品同时时服用。服用。应应如何合理的使用如何合理的使用35结核杆菌：有特殊核杆菌：有特殊细胞壁的耐酸杆菌，胞壁的耐酸杆菌，对醇、酸、碱和某些消毒醇、酸、碱和某些消毒剂高度高度稳定。定。结核病：由核病：由结核杆菌感染引起的一种常核杆菌感染引起的一种常见的慢性的慢性传染病，可累及全身各个器染病，可累及全身各个器官和官和组织，其中以肺，其中以肺结核最常核最常见。病理特点：病理特点：结核核结节和干酪和干酪样坏死，易形成空洞。坏死，易形成空洞。临床表床表现：多呈慢性：多呈慢性过程。常有低程。常有低热、乏力等全身症状和咳嗽、咯血等呼吸、乏力等全身症状和咳嗽、咯血等呼吸系系统表表现。第三节第三节抗结核药物抗结核药物结结核杆菌：有特殊核杆菌：有特殊细细胞壁的耐酸杆菌，胞壁的耐酸杆菌，对对醇、酸、碱和某些消毒醇、酸、碱和某些消毒剂剂高高36u合成抗合成抗结核核药异烟异烟肼、对氨基水氨基水杨酸酸钠、乙胺丁醇等、乙胺丁醇等u抗生素抗生素类抗抗结核核药链霉素、卡那霉素、利福霉素等霉素、卡那霉素、利福霉素等抗结核药物抗结核药物合成抗合成抗结结核核药药抗抗结结核核药药物物37利利 福福 平平 萘萘结构特点：结构特点：1、含含27个碳原子的大环内酰胺个碳原子的大环内酰胺 2、1,4-萘二酚萘二酚利利福福平平萘结萘结构特点：构特点：1、含、含27个碳原子的大个碳原子的大环环内内酰酰胺胺38广广谱结核核杆杆菌菌、麻麻风杆杆菌菌和和G+球球菌菌、G-菌菌机制机制特异性地抑制特异性地抑制细菌依菌依赖于于DNA的的RNA多聚多聚酶，阻碍，阻碍mRNA合合成成广广谱谱39理化性质理化性质稳定性定性v1,4萘二二酚酚结构构：在在碱碱性性条条件件下下易氧化成易氧化成醌型化合物。型化合物。理化性理化性质稳质稳定性定性40稳定性定性v醛缩氨氨基基哌嗪在在强酸酸中中易易在在C=N处分分解解，生生成成缩合合前前的的醛基基和和氨氨基基哌嗪。因因此此本本品品的的pH应控控制制在在4 46.56.5之之间。稳稳定性定性41v又名雷米封又名雷米封v本品本品为无色无色结晶或白色或晶或白色或类白色的白色的结晶性晶性粉末，味微甜后苦。易溶于水。粉末，味微甜后苦。易溶于水。肼基肼基 异异 烟烟 肼肼 又名雷米封又名雷米封肼肼基基异异烟烟肼肼42水解性（水解性（酰肼基）：遇基）：遇酸或碱，水解成异烟酸酸或碱，水解成异烟酸和游离和游离肼而而变质，毒性，毒性增加。增加。配合反配合反应（酰肼基）：基）：与与铜、铁、锌离子等金离子等金属离子属离子发生配合反生配合反应，避免与金属器皿接触。避免与金属器皿接触。缩合反合反应（肼基）：与基）：与香草香草醛缩合成异烟合成异烟腙，析出黄色析出黄色结晶。晶。还原性（原性（肼基）：被弱氧基）：被弱氧化化剂氨制硝酸氨制硝酸银作用，析作用，析出出银（银镜反反应）。）。抗结核药物抗结核药物 异烟肼性质异烟肼性质水解性（水解性（酰肼酰肼基）：遇酸或碱，水解成异烟酸和游离基）：遇酸或碱，水解成异烟酸和游离肼肼而而变质变质，毒性，毒性43金属离子络合金属离子络合金属离子金属离子络络合合44水解反应水解反应水解反水解反应应45还还 原原 性性还还原原性性46u对结核杆菌具有核杆菌具有强大的抑制和大的抑制和杀灭作用，作用，为抗抗结核病的首核病的首选药物之一。物之一。u适用于各型肺适用于各型肺结核，特核，特别适用于适用于结核性核性脑膜炎。与其它抗膜炎。与其它抗结核核药合用具合用具协同作同作用可减少耐用可减少耐药。u口服后迅速被吸收，食物可以干口服后迅速被吸收，食物可以干扰或延或延误吸收，因此吸收，因此应空腹使用。空腹使用。对结对结核杆菌具有核杆菌具有强强大的抑制和大的抑制和杀灭杀灭作用，作用，为为抗抗结结核病的首核病的首选药选药物之一物之一47对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠u机制：机制：为二二氢叶酸合成叶酸合成酶抑制抑制剂，能使，能使结核杆菌蛋白核杆菌蛋白质合成受阻而死亡。合成受阻而死亡。u应用：耐用：耐药性，复性，复发性性结核治核治疗。u性性质：酚：酚羟基基与三与三氯化化铁生成紫色配位物。生成紫色配位物。芳伯氨基芳伯氨基重氮化偶合反重氮化偶合反应对对氨基水氨基水杨杨酸酸钠钠机制：机制：为为二二氢氢叶酸合成叶酸合成酶酶抑制抑制剂剂，能使，能使结结核杆菌蛋白核杆菌蛋白48u2个手性碳。个手性碳。临床上用其右旋体（活性比内消旋体床上用其右旋体（活性比内消旋体强12倍，倍，为左旋体的左旋体的200-500倍）。倍）。u鉴别：本品：本品氢氧化氧化钠溶液与硫酸溶液与硫酸铜试液反液反应，生成，生成深深蓝色色络合物。合物。u多与异烟多与异烟肼、链霉素合用霉素合用。盐酸乙胺丁醇盐酸乙胺丁醇 2个手性碳。个手性碳。临临床上用其右旋体（活性比内消旋体床上用其右旋体（活性比内消旋体强强12倍，倍，为为左旋左旋49浅表真菌感染浅表真菌感染皮肤、黏膜、皮皮肤、黏膜、皮下下组织居住居住环境不好境不好气候潮湿气候潮湿卫生条件差生条件差真菌感染真菌感染深部真菌感染深部真菌感染黏膜深部、内黏膜深部、内脏、泌尿系泌尿系统、脑、骨、骨髓髓抗生素抗生素免疫抑制免疫抑制剂白血病、艾滋病白血病、艾滋病第四节第四节抗真菌药物抗真菌药物浅表真菌感染真菌感染浅表真菌感染真菌感染深部真菌感染第四深部真菌感染第四节节抗真菌抗真菌药药物物50u抗生素抗生素类抗真菌抗真菌药 多多烯类：两性霉素：两性霉素B B、制霉菌素、制霉菌素 非多非多烯类：（少用）：（少用）u合成合成类抗真菌抗真菌药（重点）（重点）咪咪唑类：克霉：克霉唑、益康、益康唑、酮康康唑三氮三氮唑类：氟康：氟康唑、伊曲康、伊曲康唑抗真菌药物的分类抗真菌药物的分类抗生素抗生素类类抗真菌抗真菌药药抗真菌抗真菌药药物的分物的分类类51两性霉素两性霉素B B u结构特征构特征亲脂大脂大环内内酯环；7个共个共轭双双键的的发色色团；结构中有一个构中有一个氨基和氨基和羧基，兼有酸碱两性。基，兼有酸碱两性。u治治疗危重深部真菌感染的首危重深部真菌感染的首选药u肝、肝、肾毒性大毒性大v黄色粉末黄色粉末v酸碱两性酸碱两性v还原性原性v水解性水解性两性霉素两性霉素B结结构特征构特征亲亲脂大脂大环环内内酯环酯环；7个共个共轭轭双双键键的的发发色色52作用于真菌作用于真菌作用于真菌作用于真菌细细胞膜上麦角甾醇的胞膜上麦角甾醇的胞膜上麦角甾醇的胞膜上麦角甾醇的药药物：物：物：物：与真菌与真菌细胞膜的麦角甾醇胞膜的麦角甾醇结合，形成跨膜的孔洞，膜的通合，形成跨膜的孔洞，膜的通透性改透性改变，内容物外泄，内容物外泄导致真菌死亡。致真菌死亡。两性霉素两性霉素B B作用机制作用机制麦角甾醇麦角甾醇细胞膜胞膜跨膜孔洞跨膜孔洞作用于真菌作用于真菌细细胞膜上麦角甾醇的胞膜上麦角甾醇的药药物：与真菌物：与真菌细细胞膜的麦角甾醇胞膜的麦角甾醇结结合合53近年发展起来的一类合成的唑类抗真菌近年发展起来的一类合成的唑类抗真菌药。于药。于6060年代末问世，如克霉唑和咪康年代末问世，如克霉唑和咪康唑。随后大量的唑类药物被开发，可以唑。随后大量的唑类药物被开发，可以治疗浅表性真菌感染，还可口服治疗全治疗浅表性真菌感染，还可口服治疗全身性真菌感染。身性真菌感染。合成抗真菌药合成抗真菌药近年近年发发展起来的一展起来的一类类合成的合成的唑类唑类抗真菌抗真菌药药。于。于60年代末年代末问问世，如克世，如克54u咪唑康咪唑康（达克宁）广谱可口服。（达克宁）广谱可口服。u酮康唑酮康唑（采乐洗剂）高效低毒广谱，血药浓度高，（采乐洗剂）高效低毒广谱，血药浓度高，对深部真菌疗效高但有肝毒性，被氟康唑取代。对深部真菌疗效高但有肝毒性，被氟康唑取代。u益康唑益康唑 具有旋光性，使用消旋体，抑制真菌细具有旋光性，使用消旋体，抑制真菌细胞色素胞色素P-450，抑制真菌细胞内麦角甾醇的生物合，抑制真菌细胞内麦角甾醇的生物合成而起作用，主要用于念球菌引起的阴道炎和皮成而起作用，主要用于念球菌引起的阴道炎和皮肤癣治疗。肤癣治疗。咪咪 唑唑 类类咪咪唑唑康康（达克宁）广（达克宁）广谱谱可口服。咪可口服。咪唑唑类类55克霉唑克霉唑咪康唑咪康唑益康唑益康唑酮康唑酮康唑克霉克霉唑唑咪康咪康唑唑益康益康唑酮唑酮康康唑唑56氟氟 康康 唑唑u三氮三氮唑类广广谱抗真菌抗真菌药，口服吸收良好；口服吸收良好；u生物利用度可达生物利用度可达90%以上；以上；u副作用小，无致畸和肝副作用小，无致畸和肝脏毒性；毒性；u可穿透中枢，适用于真菌感染引起的可穿透中枢，适用于真菌感染引起的脑膜炎。膜炎。氟氟康康唑唑三氮三氮唑类唑类广广谱谱抗真菌抗真菌药药，口服吸收良好；口服吸收良好；57硝酸益康唑硝酸益康唑结构特点：结构特点：p1-1-（2-2-（4-4-氯苯基）甲氧基）氯苯基）甲氧基）-2-2-（2,4-2,4-二氯苯基）二氯苯基）乙基）乙基）-1H-1H-咪唑咪唑 硝酸盐硝酸盐p乙醇的取代物（羟基为氯苯醚，乙醇的取代物（羟基为氯苯醚，C-1C-1被二氯苯基取代，被二氯苯基取代，C-2C-2与咪唑基联结）与咪唑基联结）pC-1C-1是手性碳，临床使用消旋体。是手性碳，临床使用消旋体。硝酸益康硝酸益康唑结唑结构特点：构特点：58该类药物通物通过抑制真菌抑制真菌细胞色素胞色素P450，抑制真菌，抑制真菌细胞内麦角甾醇的生胞内麦角甾醇的生物合成而起作用。物合成而起作用。抗真菌药物抗真菌药物氮唑类抗真菌药作用机制氮唑类抗真菌药作用机制羊毛甾醇羊毛甾醇14-14-去甲基羊毛甾醇去甲基羊毛甾醇细胞色素胞色素P450P450脱甲基脱甲基酶氮氮唑类抗真菌抗真菌药该类药该类药物通物通过过抑制真菌抑制真菌细细胞色素胞色素P450，抑制真菌，抑制真菌细细胞内麦角甾醇胞内麦角甾醇59第五节第五节抗病毒药物抗病毒药物病毒：病毒：l病原微生物中最小的一种病原微生物中最小的一种(蛋白蛋白质外壳和核酸内核外壳和核酸内核)l利用宿主利用宿主细胞的代胞的代谢系系统进行寄生和增殖行寄生和增殖l被某种因子激活，就可在被某种因子激活，就可在动物或人体内物或人体内产生毒性或引起生毒性或引起疾病疾病l流感、流感、SARS、禽流感、艾滋病等、禽流感、艾滋病等第五第五节节抗病毒抗病毒药药物病毒：物病毒：60抗病毒抗病毒药物物影响病毒复制周期的某个影响病毒复制周期的某个环节理想：只干理想：只干扰病毒复制，不影响正常病毒复制，不影响正常细胞代胞代谢实际：抗病毒：抗病毒药物在达到治物在达到治疗剂量是量是对人体人体产生毒性，至今没生毒性，至今没有一种抗病毒有一种抗病毒药物可达到此目的物可达到此目的只是只是对病毒抑制，不能直接病毒抑制，不能直接杀灭一些病毒性疾病，只能用疫苗一些病毒性疾病，只能用疫苗预防，没有治防，没有治疗药物物研究抗病毒研究抗病毒药物的困物的困难病毒没有自己的代病毒没有自己的代谢系系统，必，必须依靠宿主依靠宿主细胞胞进行复制行复制某些病毒极易某些病毒极易变异异抗病毒抗病毒药药物研究抗病毒物研究抗病毒药药物的困物的困难难61u三三环胺胺类 盐酸金酸金刚烷胺胺u核苷核苷类（重点）（重点）阿昔洛阿昔洛韦、泛昔洛、泛昔洛韦、齐多夫定多夫定u其他其他类利巴利巴韦林、林、膦甲酸甲酸钠、奈、奈韦拉平、干拉平、干扰素素分分 类类 三三环环胺胺类类分分类类62盐酸金刚烷胺盐酸金刚烷胺u抑制病毒抑制病毒颗粒穿入宿主粒穿入宿主细胞，也可抑制病毒早期复制和阻断病胞，也可抑制病毒早期复制和阻断病毒的脱壳等，毒的脱壳等，为抑制病毒复制初始抑制病毒复制初始时期的期的药物物u用于用于预防防亚洲洲A型流感病毒感染型流感病毒感染u用于抗震用于抗震颤麻痹（利用中枢神麻痹（利用中枢神经系系统毒副反毒副反应）Amantedine Hydrochloride 抗病毒药物抗病毒药物三三环胺胺类 盐盐酸金酸金刚烷刚烷胺抑制病毒胺抑制病毒颗颗粒穿入宿主粒穿入宿主细细胞，也可抑制病毒早期复制和胞，也可抑制病毒早期复制和63天然核苷是由碱基和糖两部分天然核苷是由碱基和糖两部分组成的，是成的，是组成成DNA或或RNA链的基本的基本组成部分。成部分。天然核苷天然核苷抗病毒药物抗病毒药物天然核苷是由碱基和糖两部分天然核苷是由碱基和糖两部分组组成的，是成的，是组组成成DNA或或RN64腺腺嘌呤（呤（A）鸟嘌呤（呤（G）尿尿嘧啶（U）胞胞嘧啶（C）胸腺胸腺嘧啶（T）抗病毒药物抗病毒药物D-核糖核糖D-2-脱氧核糖脱氧核糖腺腺嘌嘌呤（呤（A）鸟鸟嘌嘌呤（呤（G）尿）尿嘧啶嘧啶（U）胞）胞嘧啶嘧啶（C）胸腺）胸腺嘧啶嘧啶（T65u通通过化学修化学修饰改改变天然碱天然碱基或糖基中的基基或糖基中的基团后形成后形成人工合成核苷，人工合成核苷，为天然核天然核苷的抑制苷的抑制剂，抑制病毒的，抑制病毒的DNA或或RNA聚合聚合酶活性，活性，阻止阻止DNA或或RNA的合成。的合成。抗病毒药物抗病毒药物代代谢拮抗原理拮抗原理鸟苷苷胸胸苷苷核苷类抗病毒药设计思路核苷类抗病毒药设计思路生物生物电子等排原理子等排原理通通过过化学修化学修饰饰改改变变天然碱基或糖基中的基天然碱基或糖基中的基团团后形成人工合成核苷，后形成人工合成核苷，为为66药药物化学第十二章合成抗感染物化学第十二章合成抗感染药课药课件件67