特殊人群抗病毒治疗及药物进展 某 某 培训课件

特殊人群抗病毒治疗及药物进展日照特殊人群抗病毒治疗及药物进展日照1（优选）特殊人群抗病毒治疗及药物进展日照（优选）特殊人群抗病毒治疗及药物进展日照慢性慢性HBV携携带者者 非活非活动性性HBsAg携携带者者代代偿期肝硬化患者期肝硬化患者失代失代偿期肝硬化患者期肝硬化患者HBV相关肝衰竭相关肝衰竭HBVHBV感染的原感染的原发性肝癌性肝癌特殊人群的抗病毒治疗特殊人群的抗病毒治疗HBV相关肝移植相关肝移植育育龄期慢性乙型肝炎期慢性乙型肝炎接受免疫抑制接受免疫抑制剂或或细胞毒胞毒药物治物治疗儿童慢性乙型肝炎儿童慢性乙型肝炎合并合并HCV或或HIV合并合并肾脏疾病疾病合并自身免疫性甲状腺疾病合并自身免疫性甲状腺疾病慢性HBV携带者特殊人群的抗病毒治疗HBV相关肝移植慢性乙型肝炎自然史慢性乙型肝炎自然史HBeAg+HBeAgALT治治疗？Beobachten治治疗治治疗HBeAg+HBVDNAInactive-CarrierStatusHBeAgchronicHBVHBeAg+chronicHepatitisB免疫耐受期免疫耐受期免疫活动期免疫活动期免疫控制期免疫控制期免疫逃逸期免疫逃逸期监测慢性乙型肝炎自然史HBeAg+HBeAgALT治疗？Be免疫耐受期免疫耐受期新西兰埃德加内（新西兰埃德加内（EdGane）等进行了一项随机对照、双）等进行了一项随机对照、双盲的临床研究，对该人群的抗病毒疗效进行评估。盲的临床研究，对该人群的抗病毒疗效进行评估。126例免疫耐受期例免疫耐受期CHB患者，随机接受替诺福韦或替诺福患者，随机接受替诺福韦或替诺福韦联合恩曲他滨治疗韦联合恩曲他滨治疗192周，结果显示，周，结果显示，192周时，两组周时，两组HBVDNA40岁，特特别是男性或有是男性或有HCC家族史者，即使家族史者，即使ALT正常或正常或轻度升高，也度升高，也强烈建烈建议做肝做肝组织学学检查确定其是否抗病毒治确定其是否抗病毒治疗。非活非活动性性HBsAg携携带者：一般不需抗病毒治者：一般不需抗病毒治疗，定期随，定期随访。慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版年更新版 EASL 2012 慢性慢性HBVHBV携带者和非活动性携带者和非活动性HBsAgHBsAg携带者携带者慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者方案可用于代偿良好的肝硬化患者，效果与CHB患者类似A1。推荐应谨慎用药，并密切监测，以避免并及早诊断肝脏失代偿类药物中首选TDF或ETVA1即使NA类药物治疗获得病毒学缓解，仍有必要监测HCCA19.1 代代偿性肝硬化患者的治性肝硬化患者的治疗9.1代偿性肝硬化患者的治疗应由肝病专科小组治疗失代偿性肝硬化，其抗病毒方案较为复杂，应由肝病专科小组治疗失代偿性肝硬化，其抗病毒方案较为复杂，且患者可能正在等待肝移植手术且患者可能正在等待肝移植手术A1所有所有HBsAg阳性失代偿性肝硬化患者，无论阳性失代偿性肝硬化患者，无论HBVDNA水平如何都水平如何都应开展抗病毒治疗应开展抗病毒治疗A1失代偿性肝硬化是失代偿性肝硬化是PEG-IFN的禁忌症的禁忌症A1和和ETV是首选用药是首选用药A1，应立即开始治疗，无需等待，应立即开始治疗，无需等待HBVDNA检测结果检测结果肌酐清除率较低（肌酐清除率较低（20 20 分分 ,提示对于提示对于 M E LD M E LD 评分评分 20 20 的肝硬化患者应慎用的肝硬化患者应慎用ETVETVl干扰素治疗可导致肝衰竭，禁忌（干扰素治疗可导致肝衰竭，禁忌（AASLDAASLD、EASLEASL）需要注意的问题：耐药、监测肾功能、肌酸激酶与乳酸酸中毒情况需要注意的问题：耐药、监测肾功能、肌酸激酶与乳酸酸中毒情况.失代偿期慢乙肝肝硬化失代偿期慢乙肝肝硬化LangeCMet.alHepatologHBV相关肝衰竭相关肝衰竭一、分类：急性、亚急性、慢加急性和慢性一、分类：急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭肝衰竭二、二、HBsAg阳性或阳性或HBVDNA阳性：阳性：尽早使用核苷（酸）类似物抗病毒治疗（尽早使用核苷（酸）类似物抗病毒治疗（III）。）。1.对于早、中期对于早、中期HBV相关慢加急性肝衰竭患者相关慢加急性肝衰竭患者,如果如果HBVDNA阳性即可考虑抗病毒治疗阳性即可考虑抗病毒治疗;2.晚期慢加急性、慢性肝衰竭，往往需要进行肝脏移植晚期慢加急性、慢性肝衰竭，往往需要进行肝脏移植,只要只要HBsAg或或HBVDNA阳性就应进行抗病毒治疗阳性就应进行抗病毒治疗()三、药物：三、药物：LAM、ETV与与LdT等抑制病毒作用迅速的核苷等抑制病毒作用迅速的核苷(酸酸)类似物类似物对于对于NAs停药后肝炎复发导致的慢加急性肝衰竭停药后肝炎复发导致的慢加急性肝衰竭,可使用可使用原抗病毒药物或更换其他原抗病毒药物或更换其他NAs()。HBV相关肝衰竭一、分类：急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰原发性肝细胞肝癌原发性肝细胞肝癌 HBV相关相关HCC患者抗病毒治疗患者抗病毒治疗应综合患者应综合患者ALT、HBV DNA、肝硬化、肝硬化 代偿情况以及肾功能等因素代偿情况以及肾功能等因素决定治疗方案。决定治疗方案。抗病毒治疗首选为抗病毒治疗首选为IFN，IFN-既抗病毒、抗肿瘤，可延迟肿瘤复既抗病毒、抗肿瘤，可延迟肿瘤复 发，延长患者的中位生存期发，延长患者的中位生存期(I)。不能耐受患者选择不能耐受患者选择NALAM、ADV、ETV与与LdT等核苷（酸）类似物等核苷（酸）类似物(I)原发性肝细胞肝癌HBV相关HCC患者抗病毒治疗应综合患者A原发性肝细胞肝癌原发性肝细胞肝癌BreitensteinS,etal.BrJSurg.2009620例患者Meta分析病毒性肝炎肝细胞癌患者2年病死率比较（年病死率比较（29.6%45.0%）P0.001原发性肝细胞肝癌BreitensteinS,etal3、权利链条相关制约机制，建立管理对象之间相互制约的权利链条，造成相关机构、相关员工相互的自我约束机制。10.1采购代理机构应当在评审结束后2个工作日内将评审报告送采购人确认。（17）竞争性磋商响应人的类似业绩证明材料又如，在进行足底按摩的时候，师傅会针对按摩的力度征求顾客的意见，针对不同的要求采取不同的服务标准。此外，一般的酒店设有标准间、商务间等都是为了分别满足顾客的不同要求。（4）投标文件中的设备、技术参数明显不符合招标文件的要求；（7）投标文件中附有招标人不能接受条件的；13.2具体支付办法见：本标书第二章“前附表”的规定。1、“招标人”系指阳谷县中医院。第二条团干部竞争上岗的指导思想是以邓小平理论和“三个代表”重要思想为指导,认真贯彻团的十五大、十五届三中全会精神，坚持和完善团内民主制度，活跃团内民主生活，保障团员对团的工作和事务的知情权、参与权、建议权、监督权,进一步增强团员、团干部的民主意识、参与意识和竞争意识,努力构建有利于优秀团员脱颖而出的团干部选拔任用机制，为发现、选拔、培养优秀青年人才开辟新的渠道，为深化干部人事制度改革探索新的措施，为广大团员青年提高素质、展示才华搭建新的平台。20.4终止合同的处理2.2保证上岗人员穿戴劳保用品、用具（工衣、工鞋、手套、耳塞、护镜等）。原发性肝癌患者BreitensteinS,etal.BrJSurg.2009620例患者Meta分析病毒性肝炎肝硬化患者P=0.013肿瘤复发率比较（肿瘤复发率比较（57.9%65.8%）3、权利链条相关制约机制，建立管理对象之间相互制约的权利链条原发性肝癌患者 对于肝功能稳定，接受肝动脉灌注化疗的患者，为防止化对于肝功能稳定，接受肝动脉灌注化疗的患者，为防止化疗导致疗导致HBV DNAHBV DNA的激活进而损伤肝功能，应在化疗开始前给的激活进而损伤肝功能，应在化疗开始前给予核苷（酸）类似物预防性治疗予核苷（酸）类似物预防性治疗 晚期肝癌、门静脉主要分支栓塞、无晚期肝癌、门静脉主要分支栓塞、无IFN-IFN-禁忌证的患者，禁忌证的患者，给予动脉灌注化疗联合给予动脉灌注化疗联合IFN-IFN-治疗可使患者受益，延长患者治疗可使患者受益，延长患者的生存期的生存期(II)(II)原发性肝癌患者对于肝功能稳定，接受肝动脉灌注化疗的患者，为肝移植前选择肝移植前选择高耐药屏障的高耐药屏障的NA治疗。拉米夫定和（或）阿治疗。拉米夫定和（或）阿德福韦联合德福韦联合HBIg可以减少移植物再感染，感染率可以减少移植物再感染，感染率6-7log10IU/mL，为了降低MCT风险，推荐孕妇在孕28-32周开始TDF或LdT治疗至产后1-3个月B2在母体进行NA类药物治疗期间，不推荐母乳喂养B2(APASL2015)妊娠期慢乙肝的处理对于需要抗病毒治疗的慢性HBV感染孕妇应尽可能在妊娠前完成抗病毒治疗（在孕前应尽可能在妊娠前完成抗病毒治疗（在孕前6个月）（个月）（III）意外妊娠患者的抗病毒治疗：意外妊娠患者的抗病毒治疗：抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，根据患者所应用的抗病毒药物而抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，根据患者所应用的抗病毒药物而采取不同的处理措施采取不同的处理措施 IFN抗病毒治疗期间意外妊娠的患者需终止妊娠。抗病毒治疗期间意外妊娠的患者需终止妊娠。LAM、Ldt:患者充分沟通下，继续应用患者充分沟通下，继续应用 ADV、ET V 抗病毒治疗的患者抗病毒治疗的患者,可考虑可考虑 换用换用LA M 或或Ldt继续抗病毒治疗继续抗病毒治疗()。妊娠患者妊娠患者妊娠期慢乙肝发作如何处理？p妊娠期妊娠期妇女即使有慢乙肝活女即使有慢乙肝活动，绝大多数表大多数表现较轻，一般不一般不进行抗病毒治行抗病毒治疗（III)。p通常情况下，不通常情况下，不对孕孕妇进行全程的抗病毒治行全程的抗病毒治疗，以尽，以尽量减少胎儿量减少胎儿对治治疗药物的暴露。物的暴露。p少数妊娠期少数妊娠期发生肝功能生肝功能恶化甚至肝功能衰竭的患者，化甚至肝功能衰竭的患者，为了防止病情了防止病情进一步一步恶化和提高肝功能衰竭孕化和提高肝功能衰竭孕妇的的抢救成救成功率，功率，则需需进行抗病毒治行抗病毒治疗。妊娠期慢乙肝发作如何处理？妊娠中出现乙型肝炎发作者，视病情程度决定是否妊娠中出现乙型肝炎发作者，视病情程度决定是否 给予抗病毒治疗，在充分告知风险、权衡利弊，患者给予抗病毒治疗，在充分告知风险、权衡利弊，患者 签署知情同意书的情况下，可以使用拉米夫定、替比签署知情同意书的情况下，可以使用拉米夫定、替比 夫定或替诺福韦治疗夫定或替诺福韦治疗（III）。妊娠期抗妊娠期抗HBVHBV药物如何选择？药物如何选择？2010中国指南2008AASLD妊娠期抗HBV药物如何选择？2010中国指南何时停药？何时停药？妊娠结束后没有必要继续长期进行抗病毒治疗。因妊娠结束后没有必要继续长期进行抗病毒治疗。因在妊娠结束后的数月，由于皮质醇水平的快速下降，在妊娠结束后的数月，由于皮质醇水平的快速下降，有些人可出现类似撤除皮质醇后有些人可出现类似撤除皮质醇后ALTALT的升高，因此，的升高，因此，为了安全，为了安全，LAMLAM或或LdtLdt并不立即停止，最好维持治疗并不立即停止，最好维持治疗2-32-3个月，并在停止治疗后进行随访。个月，并在停止治疗后进行随访。对于慢性乙型肝炎患者，在分娩结束后，按照对于慢性乙型肝炎患者，在分娩结束后，按照 CHB CHB的抗病毒处理原则进行。的抗病毒处理原则进行。何时停药？妊娠结束后没有必要继续长期进行抗病毒治疗。因在妊如何减少垂直传播如何减少垂直传播1、对HBsAg阳性的孕阳性的孕妇，应避免避免羊膜腔穿刺羊膜腔穿刺，缩短短分娩分娩时间，保，保证胎胎盘完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。2、新生儿、新生儿12小小时内注射内注射HBIG，不同部位接种乙型肝炎疫苗（降低，不同部位接种乙型肝炎疫苗（降低HBsAg的阳性率的阳性率87-95%），），间隔隔1和和6个月分个月分别接种第接种第2和第和第3针乙型乙型肝炎疫苗。肝炎疫苗。3、妊娠期、妊娠期5个月后个月后HBIG接种，接种，WHO和我国和我国卫生部都未建生部都未建议HBIG接种接种预防母防母婴传播。播。4、(再次妊娠）若前次妊娠末引起再次妊娠）若前次妊娠末引起围产期期传播，播，则对高病毒高病毒载量者量者（HBVDNA1 107copien/ml）给予抗病毒治予抗病毒治疗。若前次妊娠。若前次妊娠发生生围产期期传播，播，则本次妊娠本次妊娠围产期期传播播风险较高，无高，无论病毒病毒载量如何量如何,均均强烈建烈建议给予抗病毒治予抗病毒治疗。如何减少垂直传播1、对HBsAg阳性的孕妇，应避免羊膜 5 5、国际上大部分产科指南不推荐应用剖宫产来预防围产期、国际上大部分产科指南不推荐应用剖宫产来预防围产期HBVHBV母婴传播。母婴传播。6 6、高病毒载量（、高病毒载量（106-7 IU/ml106-7 IU/ml）妊娠妇女，在妊娠后）妊娠妇女，在妊娠后3 3个月可以服个月可以服LAMLAM、LDT LDT或或TDFTDF是安全的，对于由于阻断母婴垂直传播用药的患者应当在是安全的，对于由于阻断母婴垂直传播用药的患者应当在 分娩后分娩后3 3个月内停药，停药后应密切监测个月内停药，停药后应密切监测B1B1。7 7、母乳喂养、母乳喂养 抗病毒治疗时哺乳的安全性还不清楚，可以放弃哺乳。抗病毒治疗时哺乳的安全性还不清楚，可以放弃哺乳。新生儿出生后新生儿出生后1212小时内接种乙型肝炎免疫球蛋白和乙型肝炎疫苗，母亲未服小时内接种乙型肝炎免疫球蛋白和乙型肝炎疫苗，母亲未服 用抗病毒药物，可母乳喂养（用抗病毒药物，可母乳喂养（20102010中国慢乙肝防治指南）。中国慢乙肝防治指南）。哺乳期抗哺乳期抗HBVHBV治疗的妇女，建议不要进行母乳喂养，治疗的妇女，建议不要进行母乳喂养，EASLEASL也强调也强调NANA安全性尚不安全性尚不清楚，未明确推荐是否可以哺乳。清楚，未明确推荐是否可以哺乳。EASL 2012 EASL 2012 如何减少垂直传播5、国际上大部分产科指南不推荐应用剖宫产来预防围产期HB妊娠相关HBV感染男性抗病毒治疗患者生育下一代问题：男性抗病毒治疗患者生育下一代问题：IFNIFN，停药，停药6 6个月个月NAsNAs，目前尚无证据表明，目前尚无证据表明NAsNAs治疗对精子以及胎儿的不良影治疗对精子以及胎儿的不良影 响，可在与患者充分沟通的前提下考虑生育下一代。响，可在与患者充分沟通的前提下考虑生育下一代。(III)(III)2010 2010 慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共家共识妊娠相关HBV感染男性抗病毒治疗患者生育下一代问题：2010每次会议要确定主题，此主题一定是影响销售的阶段性主要矛盾，（比如管理问题、监控问题、战术问题具体战术细节等），围绕主题展开，并做好详细记录，找出解决问题的办法，在下一阶段的会议中落实、解决。15.1投标人应按照招标货物技术规格、参数及要求规定的供货内容、责任范围以及合同条件进行报价。并按开标一览表、投标分项价格表和备品备件分项报价表指定的格式报出分项价格和总价。6.4加强对安全教育培训情况、持证上岗情况的监督检查，确保安全培训制度的落实使员工安全生产意识以及安全操作自我防护能力得到有效提高。各县区负责人，要与各药商签订协议。20.投标保证金中国有句古诗“宝剑锋从磨砺出，梅花香自苦寒来”。因此，企业利用海豚理论来对员工进行恰当的激励，用象征性的方式鼓励员工向上发展。发展并不是口头的表达，而需要好好研究，下苦功夫学习。服务也是一样，只有不断地演练与学习，才能更成熟、更精致。三工转换采用“绩效管理，计量到位，绩效连筹”的原则。这种管理方法能够促使员工产生竞争心理，从而提高工作效率。竞争会促进和改善生存质量，要让员工产生不安定、不安全的危机意识。为此，员工必须争夺工作机会，工作起来就会更认真。在很多传统的企业中，工人的服务意识和危机感都不高，紧迫感不强。对待工作往往马马虎虎。针对这种情况，您认为应该采取什么样的措施来加以解决？请简要阐述您的想法。3.4部门、工段负责建立本部门的生产指挥系统，确保生产调度指令及时得到贯彻执行；2.3分析统计方法：在叙述统计方法的基础上，采用分析与解释这两种技术剖析事物的状况或决定趋势以及可能发展的情况。（5）综合性原则：评标委员会将综合比较、审查投标人的各项指标，而不以单项指标的优劣评定出中标候选人。基础设施包括服务的硬件和软件。做好整个基础设施规划的目的是让顾客感到满足。例如，商场应该给开车来购物的顾客设计停车位等。常见的基础设施建设规划及方法如表31所示。4.1.7现场安全生产监督检查的内容及方法；接受免疫抑制剂接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗的患者或细胞毒药物治疗的患者常常规筛查HBsAg，若，若为阳性，治阳性，治疗前前2-4周开始服用周开始服用NAs。预防用药应选择抑制预防用药应选择抑制 HBV DNAHBV DNA作用迅速的药物作用迅速的药物,如如 LAMLAM、LdT LdT与与 ETV;ETV;HBsAg阴性、阴性、HBcAb阳性的患者，阳性的患者，应用利妥昔用利妥昔单抗也可激抗也可激活活HBV。故只要。故只要HBcAb阳性，在阳性，在应用利妥昔用利妥昔单抗前即抗前即应接受接受预防性抗病毒治防性抗病毒治疗HBsAg阴性、抗阴性、抗HBc阳性患者，在阳性患者，在给予予长期或大期或大剂量量免疫抑制免疫抑制剂或或细胞毒物治胞毒物治疗时，应密切密切监测HBV-DNA和和HBsAg，若出，若出现阳阳转则应及及时加用抗病毒治加用抗病毒治疗（III)。每次会议要确定主题，此主题一定是影响销售的阶段性主要矛盾，（接受免疫抑制剂接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗的患者或细胞毒药物治疗的患者化化疗和免疫抑制和免疫抑制剂治治疗停止后，停止后，应根据患者病情决定停根据患者病情决定停药时间：（1）基）基线HBVDNA2000IU/mL者，在完成化者，在完成化疗或免疫抑或免疫抑制制剂治治疗后，后，应当当继续治治疗6个月个月(III)；（2）基）基线HBV-DNA水平水平较高（高（2000IU/mL）者，持）者，持续治治疗，最好达到慢乙肝患者同，最好达到慢乙肝患者同样的停的停药标准准(III)。（3）对于于预期期疗程程 12个月的患者，可以个月的患者，可以选用用LAM(I)或或Ldt(III)。预期期疗程更程更长者，者，优先先选用用ETV或或TDF(III)。（4）干）干扰素有骨髓抑制作用，素有骨髓抑制作用，应当避免当避免选用用(II-3)。接受免疫抑制剂化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定失代偿性肝硬化患儿参照成人患者A1患儿伴中度-重度活动性肝炎或呈显著纤维化时，无论ALT水平如何，都应考虑治疗A1慢性HBV感染患儿重度再激活时，无论HBVDNA水平如何，应立即开始治疗A113.9 慢性慢性HBV感染儿童感染儿童13.9慢性HBV感染儿童在儿科年龄段，在儿科年龄段，ALT水平的水平的ULN尚未明确尚未明确对于对于HBeAg阳性伴血清阳性伴血清ALT水平升高（水平升高（1xULN）的患儿，）的患儿，推荐为期推荐为期12个月的观察期个月的观察期C1对于对于HBeAg阴性的患儿，在第阴性的患儿，在第1年应每年应每3个月检测个月检测ALT和和HBVDNA水平，以排除水平，以排除HBeAg阴性肝炎的可能，随后若处于低阴性肝炎的可能，随后若处于低水平复制期，可每水平复制期，可每3个月检测个月检测ALT，每，每6-12个月检测个月检测HBVDNAB1对于肝硬化前期慢性对于肝硬化前期慢性HBV感染患儿，应进行抗病毒治疗感染患儿，应进行抗病毒治疗：参：参见成人患者见成人患者B113.9 慢性慢性HBV感染儿童感染儿童在儿科年龄段，ALT水平的ULN尚未明确13.9慢性HBV对于有对于有HCC家族史的患儿，由于其发生家族史的患儿，由于其发生HCC的风险上升，即使出现轻度的风险上升，即使出现轻度组织改变，也应考虑进行治疗组织改变，也应考虑进行治疗B2非侵入性方法用于儿科患者检测的数据非常有限，无法取代肝活检对儿非侵入性方法用于儿科患者检测的数据非常有限，无法取代肝活检对儿童或青少年患者临床治疗的决策作用童或青少年患者临床治疗的决策作用C2美国美国FDA批准：批准：IFN-alfa、LAM、ADV、ETV、TDF用于儿童患者。用于儿童患者。IFN-alfa可用于可用于12个月以上的患儿，个月以上的患儿，LAM可用于可用于3岁以上患儿，岁以上患儿，ADV和和TDF可可用于用于12岁以上患儿，岁以上患儿，ETV可用于可用于16岁以上患者岁以上患者A113.9 慢性慢性HBV感染儿童感染儿童LAM耐药耐药换用换用TDF（12岁）岁）换用换用IFN（16岁）或岁）或TDF（12岁）；岁）；ETV（16岁）是此类合并高病毒血症患者的首选用药岁）是此类合并高病毒血症患者的首选用药表表14 慢性慢性HBV感染儿童患者的耐感染儿童患者的耐药管理管理13.9慢性HBV感染儿童LAM耐药换用TDF（12岁）合并慢性肾脏疾病慢性乙型肝炎合并肾脏疾病患者的抗病毒治疗主要包括两两种情况种情况：HBV相关肾脏损害，主要为主要为HBV相关肾小球肾炎相关肾小球肾炎（hepatitis B virus associated glomerulonephritis，HBV-AG）的抗病毒治疗问题；合并其他肾病，主要为慢性肾功能不全、肾移植患者的抗病毒治疗问题。或LdT可作为慢性HBV感染者伴肾功能不全或肾脏替代治疗的一线治疗方案。应根据Cr清除率进行剂量调整A1应避免用于肾移植患者A1合并慢性肾脏疾病慢性乙型肝炎合并肾脏疾病患者的抗病毒治疗主要二、抗病毒药物研究进展二、抗病毒药物研究进展二、抗病毒药物研究进展33HBV生命周期中治疗HBV新方案针对的靶点33HBV生命周期中治疗HBV新方案针对的靶点治疗治疗CHBCHB的在研药物的在研药物治治疗靶点机制靶点机制名称名称作用机制作用机制临床研究分期床研究分期新型核苷酸新型核苷酸类似物似物TenofovirAlafenamideAGX-1009BesifovirLagociclovirvalactateDNA多聚酶抑制剂IIIIIIIIII免疫免疫调控因子控因子Pegylated-LambdaTLR-7agonist具有免疫调控和抗病毒效应的细胞因子IIIII病毒病毒进入入抑制抑制剂MyrcludexBCyclosporinsOxysterols针对NTCP受体抑制病毒感染IIa临床前临床前装配效装配效应物物HAPPhenylpropenamideIsothiafludineNVR-1221影响病毒衣壳稳定性，抑制HBV复制I临床前IIIHBsAg释放抑制放抑制剂REP9AC抑制HBsAgSVPs释放，促进免疫应答的恢复IIRNA干干扰/RNAi基因沉默基因沉默ARC-520反义寡核苷酸ISIS-HBVRXALN-HBVTKM-HBVNUCB1000RNA分子抑制基因表达和新生病毒颗粒释放III*临床前临床前临床前治治疗性疫苗性疫苗TarmogenTransgene诱导、激活CD4+和CD8+T细胞应答IIIIcccDNA降解降解/沉默沉默干扰素-Lymphotoxin-受体上调APOBEC3A和APOBEC3B，导致cccDNA降解II抑制性抑制性T淋巴淋巴细胞胞PD-L1阻断阻断抑制信号和/或激活共刺激信号IIa治疗CHB的在研药物治疗靶点机制名称作用机制临床研究分期新型新型核苷酸类似物新型核苷酸类似物替诺福韦艾拉酚胺富马酸（TAF）核苷类似物逆转录酶抑制剂（NRTIs）替诺福韦富马酸脂替诺福韦替诺福韦艾拉酚胺淋巴淋巴样细胞胞/肝肝细胞胞血血浆肠道道TFVTFVTFV-MPTFV-DPTDF/TFVTDFTFVTDFTAFTAFCathepsin ACES1TAFTAF改善了在血浆中的稳定性:提高了活性成分（TFV-DP）向肝细胞的输送减少了使用剂量;降低了系统性TFV暴露剂量Agarwal K et al.AASLD 2013Murakami E et al.HepDART 2013CES1=羧酸酯酶1;DP=双磷酸;MP=单磷酸.替诺福韦艾拉酚胺富马酸（TAF）核苷类似物逆转录酶抑制剂（“超级”替诺福韦每天一次口服单药治疗HIV25mgTAF与300mg替诺福韦的抗病毒活性相当，但系统暴露量降低至8%较替诺福韦的肾毒性更低并且有利于HBV+HIV共感染的病人Agarwal K et al.AASLD 2013替诺福韦艾拉酚胺富马酸（TAF）核苷类似物逆转录酶抑制剂（NRTIs）“超级”替诺福韦AgarwalKetal.AASL5、打印：您可以单击【打印】将该基础资料以报表的格式打印出来。（2）“合同价”系指根据合同规定卖方在正确地履行完合同义务后，买方应支付给卖方的价格。17.备选方案4、应收应付：主要处理企业在经营过程当中发生的往来业务账款，比如因采购产生的应付账款、因销售产生的应收账款以及这些往来业务间的核销等，您可以通过登记相应的单据来实现，这些单据包括收款单、付款单、往来帐核销单等；每个顾客对服务的要求和标准是不一样的，因此，在服务过程中要注意因人而异的服务技巧。例如，有的人口渴的时候喜欢喝白开水，有的人则喜欢或冷或热的咖啡，这些都属于个人爱好。又如，在餐厅吃饭的时候，有的顾客可能不吃辛辣、冰凉、油腻的食物，而选择清淡的饮食。餐厅的服务人员了解到这些后，在点菜或者主动安排的时候就应推荐相应的食物。这些就是因人而异的服务。8.1竞争性磋商响应文件正本、所有副本，应分别封装于不同的密封袋内，密封袋上应分别标上“正本”、“副本”、并注明竞争性磋商响应人名称、采购项目编号、采购项目名称。服务质量令人满意五、压力容器、压力管道使用管理及定期检验制度4.6全面负责本班员工的健康，主持本班的安全与环境的教育培训工作及本站应急反应措施及方案的培训工作。5.7按规定认真填写各项记录，做到资料齐全，数据准确，不得弄虚作假。1、期初建帐：包括“帐套数据清理”、“期初商品库存”、“期初往来余额”、“期初科目余额”、“帐套启用”、“帐套选项”等功能，主要是完成数据初始工作。2项临床3期、随机分组、双盲研究首要终点（非劣效性边际为10%）48周，HBVDNA29IU/mL次要终点骨密度肾脏指标TAF 25 mgTDF 300 mg2:1 随机分组开放开放标签TAF96周周144周周（3年年）研究研究1HBeAg+N=864研究研究2HBeAg-N=390GS-US-320-0108 Clinicaltrials.gov NCT01940341GS-US-320-0110 Clinical trials.gov NCT01940471TAF临床III期研究5、打印：您可以单击【打印】将该基础资料以报表的格式打印出来Besifovir（LB80380）无环核苷膦酸酯有效治疗初治和LAM耐药患者亚洲多中心临床II期研究：Besifovir90mg、150mg治疗48周，与0.5mgETV相比显示为非劣效性未出现耐药突变或肾毒性Besifovir组需要补充口服左旋肉碱（besifovir唯一明显的副作用就是血浆中左旋肉碱水平的下降，需要及时补充肉碱）Lai CL et al.Gut 2013Besifovir（LB80380）无环核苷膦酸酯Lai作用HBV复制周期其他靶位药物作用HBV复制周期其他靶位药物发现发现HBVHBV的功能性受体（的功能性受体（NTCPNTCP）北京国家生命科学研究所的科研人员（NIBS）发现了一种乙肝病毒（HBV）感染的功能性受体开启了未来高通量药物筛选之门也揭示了治疗HBV感染及其相关疾病的一个重要的新靶点Yan,Huan,et al.eLife Sciences 1（2012）抑制HBV感染前-S1区的受体结合位点能够特异性的与钠-牛磺胆酸盐共转运多肽（NTCP）发生相互作用，这是一种主要表达在肝脏的多功能跨膜转运蛋白.024024（M）Myr-47/WTbMyr-47/N9KbHBeAg（%）发现HBV的功能性受体（NTCP）北京国家生命科学研究所的科cccDNAAAAAAAMyrcludex B源自HBV包膜的化学合成脂肽，在细胞培养环境中阻断病毒感染（HepaRG&PTH,PHH）Myrcludex BMyrcludex B：源自：源自HBVHBV前前S1S1区的酰基化多肽，在体区的酰基化多肽，在体外阻断外阻断HBVHBV感染感染 进入抑制剂进入抑制剂cccDNAAAAAAAMyrcludexB源自HBV包膜NTCP的正常功能是输入胆盐HBV是否利用此项特性进入肝细胞？Myristolyted前S1区多肽peptide 抑制牛磺胆酸盐输入hNTCP转染的HepG2细胞若干种胆盐可抑制前S1区多肽的结合抑制HBV感染hNTCP转染Huh7细胞牛磺胆酸盐、牛磺脱氧胆酸盐和牛磺鹅(去氧)胆酸盐在MyrBatto（500m）存在的情况下，多有底物都对l前S-区结合产生重要影响MyrB阻断NTC介导的胆盐转运及抑制HBV感染Ni Y et al.Gastroenterology 2014,Tong S et al.Gastroenterology 2014 NTCP的正常功能是输入胆盐牛磺胆酸盐、牛磺脱氧胆酸盐和牛磺369肝肝脏组织学学-1h3d2d1d5d多多肽应用于皮下用于皮下1215感染后的血感染后的血样周周注入注入强效抑制HBV在小鼠内的散播和cccDNA的累积临床2期探究目前正在开展，治疗俄罗斯的HBV和HDV患者（Heptera）-最大剂量（10mg）治疗在12周后显示HBVDNA下降超过1log-55%达到ALT复常-HBsAg的血清学水平没有明显改善Myrcludex BMyrcludex B可防止体内可防止体内HBVHBV感染感染Petersen,Dandri et al.Nature Biotech.2008;Volz et al.J Hep 2013369肝脏组织学-1h3d2d1d5d多肽应用于皮下1215治疗HBV新药：ARC-520ARC-520ARC-520：以：以siRNAsiRNA为基础的治疗慢性为基础的治疗慢性HBVHBV感染，原理是感染，原理是通过通过RNARNA干扰封闭乙肝病毒某些蛋白的表达，造成病毒干扰封闭乙肝病毒某些蛋白的表达，造成病毒无法增殖，然后再利用机体的免疫系统对剩余病毒进行无法增殖，然后再利用机体的免疫系统对剩余病毒进行清除清除美国美国FDAFDA已批准继续推进已批准继续推进ARC-520ARC-520的一项多剂量的一项多剂量IIbIIb期临期临床研究床研究Heparc-2004Heparc-2004。目前，。目前，ARC-520ARC-520正处于正处于IIII期临床开期临床开发，该药每月注射一次，具有功能性治愈乙肝的潜力。发，该药每月注射一次，具有功能性治愈乙肝的潜力。RNARNA干扰干扰/基因沉默基因沉默治疗HBV新药：ARC-520ARC-520：以siRNA为治疗HBV新药：ARC-520Heparc-2004是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、多剂量IIb期研究。研究设计：静脉注射ARC-520，剂量：1mg/kg体重，每月注射一次，共注射3次（n=8）静脉注射安慰剂，每月注射一次，共注射3次（n=4）0随访至少147天3个月12例接受ETV或者TDV的慢性免疫活动期HBV感染者主要目标是评估患者经3剂ARC-520治疗后，乙肝病毒（HBV）水平的下降幅度。临床II期研究ARC520：HBsAg水平由基线值(2mg/kg)下降的平均幅度为22%，未发生治疗相关的副作用Billioud et al.EASL 2014,Yuen er al.AASLD 2014治疗HBV新药：ARC-520Heparc-2004是一项多装配（核衣壳蛋白）抑制剂衣壳蛋白抑制剂通过干扰核衣壳的稳定性和/或阻断RNA包装，产生缺乏遗传信息的空衣壳，从而破坏HBV的生命周期临床前研究显示heteroaryldihydropyrimidine(HAPs：Bay41-4109和GLS4)和phenylpropenamide(AT-61和AT-130)家族的化合物均可抑制HBV复制NVR3-778是一种直接的HBV衣壳蛋白抑制剂临床1a期研究：在志愿者中未出现不良事件临床1b期研究正在进行中，用于评估剂量相关安全性、药代动力学、抗病毒活性，以及与PEG-IFN联合用药的可行性Stray PNAS 2005,Feld Antiviral Res 2007,Wu J Chemother 2008,Wang 2014 Antiviral Therapy,Gane AASLD 2014装配（核衣壳蛋白）抑制剂衣壳蛋白抑制剂通过干扰核衣壳的稳定性HBsAgHBsAg释放抑制剂释放抑制剂HBsAg有抑制免疫系统反应的作用，从而可能导致慢性持续性HBV感染。REP9AC（HBsAg释放抑制剂）可作用于与病毒进出细胞相关的病毒糖蛋白，抑制被感染的肝细胞释放HBsAg，使慢性乙肝患者很快产生对HBV感染的免疫控制。在亚临床研究中显示，在应用该药物治疗2周或4周后，可发生HBsAg血清学清除，55%的受试动物获得持续病毒学应答（SVR）。目前REP9AC的疗效正在通过临床试验进行评估。Al-Mahtab M et al.AASLD 2012HBsAg释放抑制剂HBsAg有抑制免疫系统反应的作用，从而cccDNA降解/沉默/清除cccDNA降解/沉默/清除LtbR激活剂能促进cccDNA降解LtbR激活剂通过激活LtbR，不仅能抑制HBV-HepaRG细胞及HBV-PHH细胞中HBsAg、HBeAg、HBVDNA的表达，还可促进细胞内cccDNA的降解。LtdR激活剂可能是未来抗HBV治疗的策略之一。51Lucifora et al.Science 2014LtbR激活剂能促进cccDNA降解LtbR激活剂通过激活LcccDNA降解/沉默/清除激活APOBEC蛋白，诱导cccDNA脱氨基及其后续降解激活淋巴毒素-受体(LTR)上调APOBEC3B，IFN-alpha上调APOBEC3A体内和体外激活LTR都显示，在停止治疗后仍能发挥作用，持续抑制cccDNA水平鉴于长期活化作用可能导致HCC，因此期待LTR激动剂的长期人体实验数据在LTR激活后使用NA可能在有效疗程内实现清除cccDNA库Lucifora et al.Science 2014cccDNA降解/沉默/清除激活APOBEC蛋白，诱导ccc针对cccDNA的治疗包括干扰素，淋巴毒素受体（LTR）激动剂，RNA靶向（RNA干扰和外部引导序列）锌指核酸酶和磺酰胺类化合物：直接破坏cccDNA，抑制rcDNA转换为cccDNA，以及针对cccDNA的表观遗传控制CRISPR：采用针对DNA保守区域的序列特异性的靶向RNA，引导核酸酶在此位点切割DNA，CRISPR策略有望用于人体基因治疗，并有助于针对HBV之类具有稳定病毒基因组的病毒感染传统的抗病毒治疗，尤其是新药的上市，已经可以把HBVDNA控制在不可检测的水平，但是这些患者因为cccDNA存在复发的可能，在此基础上，如果联合cccDNA靶向治疗，有可能达到感染肝细胞的免疫清除。Kennedy et al.Virology 2015Drug Discovery Today Volume 20,Number 5,May 2015 cccDNA降解/沉默/清除CRISPR:规律成簇间隔短回文重复针对cccDNA的治疗包括干扰素，淋巴毒素受体（LT针对机体的免疫学治疗PEG-IFNLambdaIII型干扰素，通过免疫调控等抑制病毒复制TLR激动剂通过先天性免疫活化的激活诱导抗病毒反应治疗性疫苗诱导、激活CD4+和CD8+T细胞应答阻断PD-1,PDL-1阻断抑制信号和/或激活共刺激信号针对机体的免疫学治疗PEG-IFNLambdaIII型干扰48周PEG-IFNLambdavsAlfa治疗1年后的HBeAg血清学转换率Peg-IFN Lambda 180 g（N=80）Peg-IFN Alfa 180 g（N=83）14/80（18%）14/83（17%）11/80（14%）25/83（30%）停药后24周基线Chan HL,et al.EASL 2014PEG-IFNLambda对HBV-DNA和qHBsAg表现出更强的早期疗效，然而，停药后24周，Alfa的HBeAg血清学转换率较高。48周PEG-IFNLambdavsAlfa治疗1年Toll受体（TLR）7激动剂TLR-7是一种在浆细胞样树突状细胞（PDC）和B细胞内涵体室内的模式识别受体通过先天性免疫活化的激活诱导抗病毒反应GS-9620在若干动物模型中显示为强效的口服TLR-7激动剂GS-9620治疗HBV感染的黑猩猩显示HBVDNA和HBsAg显著下降在84例患者中显示良好的安全性和耐受性，在外周血中观察到显著的剂量依赖性ISG-15mRNA降低Lanford R et al.Gastroenterology 2013;Gane E et al.AASLD 2013Toll受体（TLR）7激动剂TLR-7是一种在浆细胞样树突GS-9620治疗HBV感染的黑猩猩显示HBVDNA和HBsAg显著下降Lanford R,Gastroenterology 2013GS-9620治疗HBV感染的黑猩猩显示HBVDNA和H治疗性疫苗Tarmogen/GS-4774Tarmogens由转基因酵母生成，表达一种或或多种与疾病相关的抗原激活T细胞特异性靶向清除带有相同靶点抗原的感染细胞在健康志愿者中可激活针对重组抗原和多肽的免疫应答（与宿主HLA等位基因无关）；耐受性良好在病毒抑制的慢性乙肝患者中正在进一步评价GS-4774Gaggar et al.AASLD 2013GS-477重组抗原治疗性疫苗Tarmogen/GS-4774Tarmogen基于非复制型E1和E3缺失人腺病毒血清5型融合蛋白HBV核心区（截短型）与发生基因缺失和突变的多聚酶（全长）及2段特定的HBsAg区段相融合（基因D型序列）可以在小鼠体内诱导强效、多特异性的持续、交叉T细胞应答已在人体首次开展临床1期试验832治疗性疫苗TG1050Dion et al 2013 J Virol基于非复制型E1和E3缺失人腺病毒血清5型融合蛋白832治CHB的治疗性疫苗GS-4774Gilead美国临床前Tarmogen表达HBV抗原（HBVX、S和核心抗原）用于慢性乙肝的治疗商业化策略将是与Viread的GI-13020联合应用，评估该联合方案是否能够降低或清除HBV感染疫苗未携带多聚酶抗原疫苗携带的表面抗原在人体中已知具有较强的免疫耐受X抗原的免疫原性较差可能的问题涉及抗-载体的中和免疫反应在HCV疫苗试验中，此项技术显示在慢性病毒性感染中具有低水平免疫原性TG-1050Transgene法国临床前概念验证重组非复制型人腺病毒表达多种特异性基因D型的HBV抗原（核心蛋白、衣壳蛋白和多聚酶）由于预存免疫，将局限腺病毒载体的作用反复注射后，病毒载体可诱导抗-载体免疫反应，降低疫苗的免疫原性由于基因型覆盖不足，可导致应用受限CHB的治疗性疫苗GS-4774临床前疫苗未携带多聚酶抗原无法清除CHB患者中的病毒是由于在病毒抗原特异性T-细胞和APC上高水平表达程序性死亡分子1（PD-1）及其配体（PD-L1/B7-H1）在体外阻断PD-1/PD-L1相互作用可以逆转此类耗竭的细胞因子生成，令HBV特异性T细胞重新增殖逆转耗竭的HBV特异性T细胞无法清除CHB患者中的病毒是由于在病毒抗原特异性T-细胞和A已上市药物的联合已上市药物的联合如何通过联合治疗提高应答率何为最佳联合方案关于IFN与核苷（酸）类似物联合方案的讨论从未停止过关于IFN与核苷（酸）类似物联用的临床研究，目前仅能提出有限的证据，证明联合方案可以比PEG-IFN单药方案带来更多获益PegIFN核苷（酸）类似物+？=如何通过联合治疗提高应答率何为最佳联合方案关于IFN与核苷