核心临床研究数据更新课件

贺维力核心临床研究数据更新贺维力核心临床研究数据更新1肝活检肝活检 (4年贺维力研究组的年贺维力研究组的肝脏组织学基线肝脏组织学基线)肝活检肝活检肝活检肝活检(4年贺维理研究组的第年贺维理研究组的第一年肝脏组织学结果一年肝脏组织学结果)肝活检肝活检*贺维力10 mg/日组的患者在48周时按2:1的比例重新随机分组*患者转入普通开放标签研究 可选的肝组织活检048周周96周周144周周贺维力贺维力(n=55)贺维力贺维力(n=70)安慰剂安慰剂(n=62)贺维力贺维力*(n=123)贺维力贺维力(n=60)贺维力贺维力(n=80)安慰剂安慰剂*(n=40)贺维力治疗HBeAg阴性慢性乙肝患者:240 周肝活检肝活检240周周Hadziyannis et al.AASLD 2005贺维力贺维力(n=55)贺维力贺维力(n=40)贺维力治疗贺维力治疗达达5年年贺维力治疗贺维力治疗达达4年年肝活检 肝活检肝活检肝活检*贺维力10 mg/日组的2核心临床研究数据更新课件3核心临床研究数据更新课件4患者患者(%)Hadzyannis SJ et al J Hepatol(Abst)200577%010203040506070809010077%77%48周周96周周192周周63%0102030405060708090100144周周73%83%88%91%HBVDNAALT贺维力:HBeAg阴性慢性乙肝4年研究结果HBV DNA 1000拷贝/mL和ALT正常化(Kaplan Meier方法评估)N=79797069患者 Hadzyannis5贺维力:HBeAg阴性慢性乙肝5年研究结果(患者脱落等于治疗失败)68%75%71%72%77%67%78%75%020406080100患者患者(%)血清血清HBVDNA1000拷贝拷贝/mLALT正常化正常化治疗时间治疗时间(周周)4896144 1924896144 192Hadziyannis et al.EASL 2005,Hadziyannis et al.AASLD 2005n:6958696555645364595567%24069%240贺维力:HBeAg阴性慢性乙肝5年研究结果(患者脱落等于6贺维力治疗HBeAg阴性慢性乙肝96周Knodell评分的改变Knodell评分改变评分改变48周周48周周48周周-5-4-3-2-10+1+20%96周周96周周96周周安慰剂安慰剂贺维力贺维力贺维力贺维力贺维力贺维力贺维力贺维力安慰剂安慰剂 N=20N=20N=19N=19N=8N=8Hadziyannis SJ et al,NEJM 2005贺维力治疗HBeAg阴性慢性乙肝96周Knodell评分的7贺维力：治疗4年组和5年组与基线相比的组织学应答Hadziyannis et al.AASLD 2005改善无改变进展0204060801004年年(n=22)肝纤维化肝纤维化肝脏坏死炎症肝脏坏死炎症5年年(n=24)患者患者(%)贺维力治疗贺维力治疗4年和年和5年年Knodell坏死炎症评分较基线下降中位数分别为坏死炎症评分较基线下降中位数分别为4.5分和分和5分分;Ishak纤维化纤维化评分中位数改变两组均下降了评分中位数改变两组均下降了1分分.4年年(n=22)5年年(n=24)治疗治疗5年时超过年时超过50%的患者出现桥接纤维化和肝的患者出现桥接纤维化和肝硬化的改善硬化的改善贺维力：治疗4年组和5年组与基线相比的组织学应答Hadziy8贺维力：治疗4年组和5年组的Ishak纤维化评分 Hadziyannis et al.AASLD 2005020406080012345贺维力治疗年数Ishak纤维化评分下降 1分的患者比例治疗治疗5年组年组治疗治疗4年组年组患者患者(%)17/24(71%)P=.005*12/22(55%)*对治疗5年组的时间趋势用Cochran-Armitage精确测试 1例患者同时接受拉米夫定治疗.贺维力：治疗4年组和5年组的Ishak纤维化评分 Hadzi9贺维力治疗HBeAg阴性慢性乙肝5年的安全性22例（例（18%）患者发生与贺维力无关的严）患者发生与贺维力无关的严重不良事件重不良事件治疗到第治疗到第5年时，确认年时，确认1例患者血磷例患者血磷 1000 拷贝/mL30%HBVDNA3log1070%HBVDNA3log1070%HBVDNA 1000 拷贝/m12贺维力：HBeAg阴性慢性乙肝治疗5年的应答评价指标第5年的结果HBV DNA 103 拷贝/ml37/5567%ALT 复常38/5569%Ishak纤维化评分改善(下降 1分)17/2471%A181V 和/或 N236T 变异29%血清肌酐较基线升高0.5mg/dL 4/553%Hadziyannis et al AASLD 2005贺维力：HBeAg阴性慢性乙肝治疗5年的应答评价指标第5年的13结 论HBeAg阴性慢性乙肝患者在第四年到第阴性慢性乙肝患者在第四年到第五年的治疗中肝脏纤维化获得持续改善五年的治疗中肝脏纤维化获得持续改善贺维力长期治疗可获得贺维力长期治疗可获得:ALT持续正常化持续正常化HBVDNA持久抑制持久抑制耐受性良好耐受性良好贺维力治疗贺维力治疗5年的累计耐药发生率为年的累计耐药发生率为29%结 论HBeAg阴性慢性乙肝患者在第四年到第五年的治疗中肝14贺维力治疗拉米夫定耐药HBeAg阴性慢性乙肝64例例HBeAg阴性阴性,拉米夫定耐药的慢乙肝患者拉米夫定耐药的慢乙肝患者加用贺维力加用贺维力3个月个月44例继续联合治疗20例停用拉米夫定，贺维力治疗继续Manolakopoulos et al AASLD 2005贺维力治疗拉米夫定耐药HBeAg阴性慢性乙肝64 例HBeA15贺维力治疗拉米夫定耐药HBeAg阴性慢性乙肝3.173.413.29 3.324.343.39Manolakopoulos et al AASLD 20056m12m24mHBVDNA下降的中位数下降的中位数(logcopies/ml)贺维力治疗拉米夫定耐药HBeAg阴性慢性乙肝3.173.4116拉米夫定耐药的慢性乙肝患者发生阿德福韦酯耐药基线基线拉米夫定耐药的拉米夫定耐药的50位韩国患者位韩国患者47例证实例证实YMDD变异变异3例例rtA181T变异变异48周周9/47(19%)发生对阿德福韦酯耐药发生对阿德福韦酯耐药1A181V2A181T3N236T1A181V+N236T2A181T+N236TLee et al AASLD 2005拉米夫定耐药的慢性乙肝患者发生阿德福韦酯耐药基线Lee e17拉米夫定耐药患者发生对阿德福韦酯的耐药8例对拉米夫定耐药的男性患者改用阿德福韦例对拉米夫定耐药的男性患者改用阿德福韦酯治疗单药治疗酯治疗单药治疗(4例直接换药例直接换药,3例先联合治疗例先联合治疗1个月个月,1例先联合治疗例先联合治疗7个月个月)，其后发生阿德，其后发生阿德福韦酯耐药福韦酯耐药:N236T(n=2),A181V(n=5),A181T(n=1)出现阿德福韦酯耐药的时间为出现阿德福韦酯耐药的时间为13-19个月，个月，1例患者在第例患者在第41个月发生耐药个月发生耐药(先联合治疗了先联合治疗了7个月个月)HBVDNA升高升高5log10copies/mL2例患者发生肝功能失代偿，例患者发生肝功能失代偿，1例患者死亡例患者死亡用恩替卡韦用恩替卡韦(n=2)，替诺福韦，替诺福韦(n=2),拉米夫定拉米夫定(n=2),替诺福韦替诺福韦+拉米夫定拉米夫定(n=1),不治疗不治疗(n=1)处理阿德福韦酯耐药处理阿德福韦酯耐药3例患者例患者HBVDNA下降下降3log10copies/mLFung et al J Hepatol 2005拉米夫定耐药患者发生对阿德福韦酯的耐药8例对拉米夫定耐药的男18治疗乙肝相关性肝硬化的成本效益患者患者年龄年龄50岁，慢岁，慢性性乙肝相关的肝硬化或失乙肝相关的肝硬化或失代偿性肝硬化，病毒活跃复制的假想病人队列代偿性肝硬化，病毒活跃复制的假想病人队列治疗治疗被考虑的被考虑的4种策略种策略:不干预不干预拉米夫定单药治疗拉米夫定单药治疗阿德福韦酯单药治疗阿德福韦酯单药治疗拉米夫定治疗出现耐药后转为阿德福韦酯治疗拉米夫定治疗出现耐药后转为阿德福韦酯治疗恩替卡韦作为二线敏感分析恩替卡韦作为二线敏感分析Kanwal F et al,AASLD 2005治疗乙肝相关性肝硬化的成本效益患者 年龄50岁，慢性乙肝19治疗乙肝相关性肝硬化的成本效益月治疗费用月治疗费用:拉米夫定拉米夫定$158阿德福韦酯阿德福韦酯$528恩替卡韦恩替卡韦$720阿德福韦酯较不采取治疗在每个生命调整质量阿德福韦酯较不采取治疗在每个生命调整质量年多花费年多花费$20,011首先采用拉米夫定治疗，变异后改用阿德福韦首先采用拉米夫定治疗，变异后改用阿德福韦酯治疗较直接采用阿德福韦酯治疗在每个生酯治疗较直接采用阿德福韦酯治疗在每个生命调整质量年多花费命调整质量年多花费$107,165由于治疗费用增加由于治疗费用增加22%，恩替卡韦显示治疗回，恩替卡韦显示治疗回报的下降报的下降Kanwal F et al,AASLD 2005治疗乙肝相关性肝硬化的成本效益月治疗费用:Kanwal F 20HBeAg阴性慢性乙肝患者接受阿德福韦酯和拉米夫定3年治疗的成本效益比方法方法使用公开发表的临床试验数据和使用公开发表的临床试验数据和西班牙公共卫生系统建立一套决策分析西班牙公共卫生系统建立一套决策分析模型模型直接卫生成本包括直接卫生成本包括(美元美元)药物获取药物获取,受受访者访者,检测病毒学应答的诊断或实验室检检测病毒学应答的诊断或实验室检查以及查以及HBV的药物耐药性的药物耐药性Buti et al,AASLD 2005HBeAg阴性慢性乙肝患者接受阿德福韦酯和拉米夫定3年治疗的21HBeAg阴性慢性乙肝患者接受阿德福韦酯和拉米夫定3年治疗的成本效益比Buti et al,AASLD 2005拉米夫定阿德福韦酯 3年的治疗成本(美元)10,12522,1413年的病毒学应答30.677.0平均成本-效益(3年时每位患者的病毒学应答对治疗成本)33,12128,745HBeAg阴性慢性乙肝患者接受阿德福韦酯和拉米夫定3年治疗的22HBeAg阴性慢性乙肝患者接受阿德福韦酯和拉米夫定3年治疗的成本效益比阿德福韦酯治疗阿德福韦酯治疗3年的治疗成本比拉米夫年的治疗成本比拉米夫定高定高2.2倍倍采用阿德福韦酯治疗获得病毒学应答比采用阿德福韦酯治疗获得病毒学应答比拉米夫定高拉米夫定高2.5倍倍因此，每位采用阿德福韦酯治疗的患者因此，每位采用阿德福韦酯治疗的患者获得病毒学应答的治疗成本低于拉米夫获得病毒学应答的治疗成本低于拉米夫定定Buti et al,AASLD 2005HBeAg阴性慢性乙肝患者接受阿德福韦酯和拉米夫定3年治疗的23ADF 30001 Study第二年临床研究总结报告研究题目：阿德福韦酯片(ADV)治疗中国HBeAg阳性慢性乙肝病人 一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II/III期及延长期临床研究上海市仁济医院上海市仁济医院上海市消化疾病研究所上海市消化疾病研究所曾民德曾民德教授教授ADF 30001 Study第二年临床研究总结报告研究24研究设计1212周周 筛选期筛选期 双盲期双盲期 1 1PLA(n=120)ADV(n=240)ADV(n=120)ADV(n=120)1212周周2828周周双盲期双盲期 2 2开放治疗期开放治疗期1 1ADV开放治疗开放治疗 开放治疗期开放治疗期2 2ADV(n=120)ADV(n=240)PLA(n=120)ADV(n=240)ADV(n=120)ADV开放治疗开放治疗 ADV开放治疗开放治疗 4 4 年年PAA组AAA组AAP组研究设计12周 筛选期 双盲期 1PLA(25疗效评估指标HBVDNA104周与基线相比血清周与基线相比血清HBVDNA水平下降的对数值水平下降的对数值104周时血清周时血清HBVDNA阴转（阴转（300拷贝拷贝/毫升）毫升）的病人的病人比例比例104周时与基线相比，周时与基线相比，HBVDNA有效抑制病人比例（定义为有效抑制病人比例（定义为HBVDNA水平下降到水平下降到105拷贝拷贝/ml或下降或下降2log10，罗氏罗氏COBASAMPLICORTMHBVMONITOR，最低检测限，最低检测限300拷贝拷贝/毫升）毫升）ALT104周时相对于基线的周时相对于基线的ALT正常化比例正常化比例HBeAg/HBeAb104周时周时HBeAg消失的病人比例消失的病人比例104周时周时HBeAg血清转换（两因素血清转换（两因素/三因素）病人比例三因素）病人比例从基线到从基线到104周期间，发生持久周期间，发生持久HBeAg血清转换的病人血清转换的病人比例比例疗效评估指标HBVDNA26受试者人数第一年入组病例数第一年入组病例数480第一年完成研究病例数第一年完成研究病例数474/480(98.7%)6例病人退出研究例病人退出研究第二年完成研究病例数第二年完成研究病例数456/474(96.2%)18例病人退出研究，其中例病人退出研究，其中3例由于不良事件退出例由于不良事件退出，13例例自愿退出（其中自愿退出（其中10例在完成第一年研究后未例在完成第一年研究后未接受接受56周随访），周随访），2例失访。例失访。受试者人数 第一年入组病例数 48027疗效结果-HBVDNA水平水平-0.2log10-4.5log10-5.0log10-5.0log10-4.7log10-5.3log10疗效结果-HBV DNA水平-0.2log10-4.5log28疗效结果-HBVDNA转阴率转阴率1%28%30%45%42%41%疗效结果-HBV DNA转阴率1%28%30%45%42%429疗效结果-HBVDNA有效抑制病人比例有效抑制病人比例94%91%89%疗效结果-HBV DNA有效抑制病人比例94%91%89%30疗效结果-ALT正常化比例正常化比例79%69%21%78%76%71%疗效结果-ALT正常化比例79%69%21%78%76%7131疗效结果-HBeAg消失消失疗效结果-HBeAg消失32疗效结果-血清转换（二因素）血清转换（二因素）疗效结果-血清转换（二因素）33疗效结果-血清转换（三因素）血清转换（三因素）疗效结果-血清转换（三因素）34疗效结果-持久持久HBeAg血清转换血清转换在第二年的研究中，共有在第二年的研究中，共有50例患者发生例患者发生持久持久HBeAg血清转换，其中血清转换，其中PAA组，组，AAA组和组和AAP组分别有组分别有14%(17/120)，7%(17/240)和和13%(16/120)。*持久HBeAg血清转换定义为患者在连续3次的随访中均出现HBeAg血清转换(定义为HBeAg消失、抗-HBe出现和HBVDNA105拷贝数/mL)，每次随访至少间隔3个月，即HBeAg血清转换持续6个月以上。发生持久HBeAg血清转换的患者将停止服用ADV，但继续在研究中进行无药随访。疗效结果-持久HBeAg血清转换在第二年的研究中，共有50例35安全性结果 52-104周期间药物相关不良事件（实际周期间药物相关不良事件（实际治疗人群）治疗人群）N(%)PAAN=120AAAN=240AAPN=120发生至少发生至少1 1个药物个药物相关不良事件的相关不良事件的病例数病例数 0 7(3%)1(1%)感染感染 鼻咽炎鼻咽炎02(1%)0实验室异常实验室异常 ALT ALT 升高升高001(1%)1 AST AST 升高升高001(1%)1 胆红素升高胆红素升高001(1%)1 CPK CPK 升高升高02(1%)0皮肤皮肤/皮下组织疾皮下组织疾病病 皮疹皮疹03(1.3%)0 脱发脱发01(0.5mg/dL下次随访证实下次随访证实2(2%)04(2%)02(2%)0血磷血磷1.4到到2.2mg/dL下次随访证实下次随访证实11(9%)1(1%)22(9%)3(1%)8(7%)1(1%)血磷血磷1.4mg/dL下次随访证实下次随访证实1(1%)0001(0.5mg/dL的肌酐值升高，其中的肌酐值升高，其中5例最高值均超过正例最高值均超过正常范围，但常范围，但5例均未经下次随访证实。例均未经下次随访证实。各组中均没有发现确认的血清磷值各组中均没有发现确认的血清磷值1.4mg/dL的病例。的病例。讨论与结论-安全性结果第二年研究期间各治疗组肌酐及血磷值平均52讨论与结论-卫生经济学结果卫生经济学结果各组之间在第各组之间在第104周在生活质量方面不存周在生活质量方面不存在差别。在差别。与第与第52周相比，三组在第周相比，三组在第104周均显示出周均显示出生活质量的改善。生活质量的改善。与第与第52周相比，周相比，AAP组组104周生活质量的周生活质量的改善具有显著的统计学意义。改善具有显著的统计学意义。讨论与结论-卫生经济学结果各组之间在第104周在生活质量方面53讨论与结论-病毒基因型和表型分病毒基因型和表型分析结果析结果ADV治疗第二年期间，发现治疗第二年期间，发现6/480（1.3%）例）例与与ADV耐药有关的耐药有关的HBVDNA变异。变异。第二年第二年治疗期间，基线有无治疗期间，基线有无YMDD突变对疗效突变对疗效指标无显著影响指标无显著影响。ADV对野对野生生株和株和YMDD变异变异株均有效，与国外株均有效，与国外ADV临床研究中报告的结果临床研究中报告的结果相似。相似。基线有无基线有无YMDD突变对突变对第二年第二年研究期间的安全研究期间的安全性指标性指标无影响无影响。讨论与结论-病毒基因型和表型分析结果ADV治疗第二年期间，发54结论本研究表明，继本研究表明，继ADV一年治疗之后，一年治疗之后，继续继续ADV10mg每日每日1次次治疗一年在治疗一年在HBeAg阳性的中国慢性乙肝患者中能阳性的中国慢性乙肝患者中能够取得疗效学的进一步改善，安全性够取得疗效学的进一步改善，安全性问题没有增加，问题没有增加，耐药少见耐药少见。结论本研究表明，继ADV一年治疗之后，继续ADV10mg 55谢 谢！谢 谢！56