核医学第5章放射性药物课件

安徽医科大学 易启毅第第5 5章章 放射性药物放射性药物2014-03-03安徽医科大学 易启毅第5章 放射性药物2014-03-031放射性药物的应用历史1905年，居里夫人创制年，居里夫人创制226Ra（T1/2=1602年）针，做了年）针，做了第一例放射性核素插入治疗，第一例放射性核素插入治疗，1930年以后逐渐推广年以后逐渐推广.1925年，应用年，应用226Ra作为示踪剂，测定正常人以及心脏作为示踪剂，测定正常人以及心脏病人的血流速度病人的血流速度.20世纪三十四十年代，人工制造的短半衰期放射性核世纪三十四十年代，人工制造的短半衰期放射性核素应用日益增加，素应用日益增加，1946年，美国一实验室发出第一批放年，美国一实验室发出第一批放射性核素制剂用于医疗及科研射性核素制剂用于医疗及科研.20世纪五十年代，反应堆及加速器提供了很多医用放射世纪五十年代，反应堆及加速器提供了很多医用放射性核素（性核素（131I，198Au，32P，203Hg，52Cr，90Sr，55Fe，60Co），制成了多种放射性药物，配合放射性扫），制成了多种放射性药物，配合放射性扫描仪，开展脏器显象技术描仪，开展脏器显象技术.放射性药物的应用历史1905年，居里夫人创制226Ra（T12六十七十年代，发生器制备短半衰期核素六十七十年代，发生器制备短半衰期核素（99mTc,113mIn)，且由于配套标记前体药盒的供应，且由于配套标记前体药盒的供应及及照相机问世，脏器显象技术有较大的发展。照相机问世，脏器显象技术有较大的发展。现代，现代，缺中子短半衰期核素缺中子短半衰期核素11C(20.38min)15O(122s)18F(109.8min)13N(9.96min)配以配以PET，对肿瘤显象及脑功能研究有较大突破。，对肿瘤显象及脑功能研究有较大突破。六十七十年代，发生器制备短半衰期核素（99mTc,113m3本章内容本章内容4第一节基本概念1放射性药物的定义2放射性药物的分类3放射性药物的特点4放射性药物的特殊要求5放射性药物的摄取机制第一节基本概念放射性药物的定义5一、定一、定义义放射性核素标记化合物：它是指在化合放射性核素标记化合物：它是指在化合物分子中引入可起示踪作用的放射性物分子中引入可起示踪作用的放射性核素，并保持原有化合物的理化和生核素，并保持原有化合物的理化和生物学性质不变的一类化合物。物学性质不变的一类化合物。放射性药物：是指含有放射性核素、用放射性药物：是指含有放射性核素、用于医学诊断和治疗的一类特殊制剂。于医学诊断和治疗的一类特殊制剂。用于研究人体生理、病理和药物体内过用于研究人体生理、病理和药物体内过程的放射性核素及其标记化合物，都程的放射性核素及其标记化合物，都属于放射性药物的范畴。属于放射性药物的范畴。放射性药品：获得国家药品监督管理部放射性药品：获得国家药品监督管理部门批准文号的放射性药物。门批准文号的放射性药物。一、定 义放射性核素标记化合物：它是指在化合物分子中引入可起6放射性药物的组成放射性核素的简单化合物放射性核素的简单化合物Na131I，Na99mTcO4-，201TlCl大多数时，是放射性核素标记的较复杂的大多数时，是放射性核素标记的较复杂的化合物。化合物。放射性药物的组成放射性核素的简单化合物72-18F-脱氧葡萄糖HMPAO(六甲基丙叉二胺肟）MIBI(甲氧异腈)2-18F-脱氧葡萄糖HMPAO(六甲基丙叉二胺肟）MIBI8按放射性核素的物理半衰期：长半衰期、短半衰按放射性核素的物理半衰期：长半衰期、短半衰期、超短半衰期期、超短半衰期按放射性核素生产来源：核反应堆生产的、加速按放射性核素生产来源：核反应堆生产的、加速器生产的、放射性核素发生器得到的器生产的、放射性核素发生器得到的按放射性核素辐射类型：发射单光子、正电子、按放射性核素辐射类型：发射单光子、正电子、粒子等粒子等按放射性药物本身的剂型：注射液、颗粒剂、口按放射性药物本身的剂型：注射液、颗粒剂、口服溶液剂、胶囊剂、气雾剂服溶液剂、胶囊剂、气雾剂按放射性药物给药途径：分为静脉、动脉、腔内、按放射性药物给药途径：分为静脉、动脉、腔内、鞘内、皮下注射、口服、敷贴鞘内、皮下注射、口服、敷贴二、分二、分类类按放射性核素的物理半衰期：长半衰期、短半衰期、超短半衰期二、9放射性药物（按用途）放射性药物（按用途）体内放射性药物体外放射性药物治疗用放射性药物诊断用放射性药物显像类放射性药物非显像类放射性药物放射性药物（按用途）体内放射性药物体外放射性药物治疗用放射性101）有放射性）有放射性放射性药物主要利用其放射性核素放出的粒子放射性药物主要利用其放射性核素放出的粒子或射线达到诊断与治疗的目的。或射线达到诊断与治疗的目的。具有双重性：具有双重性：1)作为放射性药物的有效性；作为放射性药物的有效性；2)对人员的辐射对人员的辐射危害，乃至对环境的污染。危害，乃至对环境的污染。2）不恒定性）不恒定性放射性药物中的放射性核素是不稳定的，会自放射性药物中的放射性核素是不稳定的，会自发衰变为另一种核素或核能态：发衰变为另一种核素或核能态：1)不仅放射量随时间增加不仅放射量随时间增加而不断减少；而不断减少；2)其内在质量也可能改变。其内在质量也可能改变。三、放射性药物的主要特点三、放射性药物的主要特点1）有放射性 放射性药物主要利用其放射性核素放出的粒子或射113）引入量少）引入量少 普通普通药物的一次用量大，多以物的一次用量大，多以g或或mg计算，算，而放射性而放射性药物的引入量相物的引入量相对少得多，且常用放射性活度作少得多，且常用放射性活度作为计量量单位。如常用的位。如常用的诊断含断含99mTc的放射性的放射性药物一次静物一次静脉注射脉注射370MBq(10mCi)，其中，其中99mTc仅为10-9-10-10 mol。4）辐射自分解射自分解 放射性核素衰放射性核素衰变发出的粒子或射出的粒子或射线的物理的物理效效应、化学效、化学效应、生物效、生物效应，直接作用放射性，直接作用放射性药物本身，物本身，引起化合物引起化合物结构的改构的改变或生物活性或生物活性丧失，可失，可导致放射性致放射性药物在体内生物学行物在体内生物学行为改改变。核医学第5章放射性药物课件12四、放射性药物的特殊要求四、放射性药物的特殊要求基本要求：安全、有效基本要求：安全、有效特殊要求：特殊要求：1.合适的射线类型和能量合适的射线类型和能量1)治疗用放射性核素：应发射治疗用放射性核素：应发射、粒子或内转换电子、俄歇电粒子或内转换电子、俄歇电子，不发射或少发射子，不发射或少发射射线。射线的能量射线。射线的能量-应在应在1MeV以下，以下，应在应在6MeV以下。以下。2)诊断诊断(非显像非显像)用放射性核素：以发出同质异能跃迁或电子俘用放射性核素：以发出同质异能跃迁或电子俘获衰变的核素为宜，能量可从获衰变的核素为宜，能量可从25keV1MeV。3)诊断诊断(显像显像)用放射性核素：用于显像诊断的放射性药物中的用放射性核素：用于显像诊断的放射性药物中的放射性核素应是发射放射性核素应是发射射线或正电子射线或正电子(+)，最好不发射或少发，最好不发射或少发射射、-射线，以减少机体不必要的辐射损伤。射线，以减少机体不必要的辐射损伤。能量最好在能量最好在100511keV，以达到既能透过区体易被扫描机或，以达到既能透过区体易被扫描机或照相机的照相机的探头所记录，又不会因能量太高穿过晶体而降低探测效率和分探头所记录，又不会因能量太高穿过晶体而降低探测效率和分辨率。辨率。四、放射性药物的特殊要求基本要求：安全、有效132.具有合适的物理半衰期：诊断用放射性核素的具有合适的物理半衰期：诊断用放射性核素的T1/2要在满足要在满足诊断检查所需时间的前提下尽可能地短，以减少病人的受照剂诊断检查所需时间的前提下尽可能地短，以减少病人的受照剂量。目前临床上诊断用放射性药物的核素量。目前临床上诊断用放射性药物的核素T1/2大多在几小时至大多在几小时至几天，条件好的医院已用几天，条件好的医院已用T1/2在几分钟的放射性药物。治疗用在几分钟的放射性药物。治疗用的放射性药物的放射性药物T1/2不宜太短，一般在不宜太短，一般在1到到8天，以保证疗效。天，以保证疗效。3.毒性小：要求进入体内的放射性核素及其衰变产物的毒理效毒性小：要求进入体内的放射性核素及其衰变产物的毒理效应小，若有毒性，应用时要严格控制在无毒性反应的范围内。应小，若有毒性，应用时要严格控制在无毒性反应的范围内。最好核素的衰变产物是稳定性核素。另外，放射性药物的核纯最好核素的衰变产物是稳定性核素。另外，放射性药物的核纯度、比活度及放化纯度高，以能提高药物效果，还能减少毒副度、比活度及放化纯度高，以能提高药物效果，还能减少毒副作用。作用。2.具有合适的物理半衰期：诊断用放射性核素的T1/2要在满足144.放射性药物的生物学特性：无毒副作用，无致敏性，在感兴放射性药物的生物学特性：无毒副作用，无致敏性，在感兴趣的靶器官或组织中有明显浓聚，在血液中清除快。在靶器官趣的靶器官或组织中有明显浓聚，在血液中清除快。在靶器官或组织中分布多，具有高的或组织中分布多，具有高的“靶靶/非靶非靶”比值。比值。5.标记方法：应简单、快速。稳定性要好，结合要牢。标记后标记方法：应简单、快速。稳定性要好，结合要牢。标记后的产品应在一定时间内保持稳定。的产品应在一定时间内保持稳定。6.其它：价格可以接受，射线的防护容易。其它：价格可以接受，射线的防护容易。4.放射性药物的生物学特性：无毒副作用，无致敏性，在感兴趣的15五、放射性药物的摄取机制五、放射性药物的摄取机制1 1、功功能能性性吸吸收收与与排排泄泄：组组织织或或器器官官的的某某些些细细胞胞，能能选选择择性性地地吸吸收收某某种种放放射射性性药药物物，放放射射性性药药物物在在某某些些组组织织器器官官中中吸吸收收的的数数量量、速速度度以以及及分分布布情情况况，可以反映组织或器官功能和形态的改变。可以反映组织或器官功能和形态的改变。如如通通过过测测定定肾肾小小管管上上皮皮细细胞胞对对131I-131I-邻邻碘碘马马尿尿酸酸的的吸吸收收速速度度来来测测定定肾肾功功能能和和肾肾显显像像。99mTc-IDA99mTc-IDA类类被被肝肝细细胞胞吸吸收收，经经胆胆道道排排泄泄，因因而而可可以以用用于于肝肝胆胆显显像。像。五、放射性药物的摄取机制1、功能性吸收与排泄：组织或器官的某162、运运转转及及参参与与代代谢谢：某某些些药药物物被被吸吸收收后后，参参与与的的细胞有关代谢。细胞有关代谢。如如131I由由于于参参与与甲甲状状腺腺素素的的合合成成而而浓浓聚聚于于甲甲状状腺腺；59Fe参参与与血血红红蛋蛋白白合合成成而而浓浓集集于于骨骨髓髓；75Se可可被被胰腺吸收与利用；胰腺吸收与利用；18F-FDG参与能量代谢等。参与能量代谢等。3、离离子子交交换换作作用用：99mTc-焦焦磷磷酸酸盐盐用用于于骨骨显显像像，是是因因为为焦焦磷磷酸酸盐盐能能与与骨骨中中PO43-交交换换，实实现现浓浓聚聚而进行显像的。而进行显像的。2、运转及参与代谢：某些药物被吸收后，参与的细胞有关代谢。174 4、简简单单的的弥弥散散和和分分布布：将将放放射射性性药药物物引引入入体体内内某某空空间，可显示该空间的大小和形态。间，可显示该空间的大小和形态。例例如如将将放放射射性性氪氪，氙氙气气弥弥散散至至肺肺泡泡内内，作作为为肺肺功功能能的的显像与测定。显像与测定。5 5、细细胞胞吞吞噬噬和和胞胞饮饮作作用用：肝肝、脾脾、骨骨髓髓的的内内皮皮系系统统具具有有识识别别和和吞吞噬噬外外来来颗颗粒粒的的功功能能，放放射射性性药药物物易易于于集集中于这些器官而显像。中于这些器官而显像。如如脾脾脏脏具具有有吞吞噬噬衰衰老老受受伤伤红红细细胞胞的的功功能能。因因此此，放放射射性标记的受伤红细胞可用于脾脏显像。性标记的受伤红细胞可用于脾脏显像。4、简单的弥散和分布：将放射性药物引入体内某空间，可显示该空186 6、毛毛细细血血管管阻阻断断：颗颗粒粒大大于于毛毛细细血血管管直直径径的的放放射射性性大大颗颗粒粒如如99mTc99mTc、131mIn131mIn标标记记的的聚聚合合白白蛋蛋白白或或蛋蛋白白微微球球，静静脉脉注注射射后后造造成成暂暂时时性性的的肺肺毛毛细细血血管管均均匀匀性性栓栓塞塞，从从而而用用于于肺肺显像，颗粒几小时后自行降解。显像，颗粒几小时后自行降解。7 7、特特异异导导向向结结合合：根根据据受受体体与与配配基基、抗抗体体与与抗抗原原结结合合具具有有高高特特异异性性，高高亲亲和和性性的的特特点点，用用放放射射性性核核素素标标记记适适当当的的配配体体或或抗抗体体，使使之之导导向向到到含含有有高高密密度度受受体体或或抗抗原原的的靶靶器器官官或靶组织，从而达到显像或治疗的目的。或靶组织，从而达到显像或治疗的目的。如如131I131I标标记记抗抗人人精精浆浆蛋蛋白白抗抗体体用用于于前前列列腺腺癌癌转转移移灶灶的的显显像像等。等。6、毛细血管阻断：颗粒大于毛细血管直径的放射性大颗粒如99m19第二节第二节 放射性药物的制备放射性药物的制备生产放射性核素生产放射性核素放射性核素与配体的结合放射性核素与配体的结合合成配体合成配体制备过程制备过程第二节 放射性药物的制备生产放射性核素放射性核素与配体的结合20一、放射性核素的生产来源一、放射性核素的生产来源1 1、反应堆生产、反应堆生产 99Mo 99Mo、125I125I、131I131I、32P32P、14C14C、3H 3H 等等2 2、加速器生产、加速器生产 11C 11C、13N 13N、15O 15O等等3 3、放射性核素发、放射性核素发生器生产生器生产基本来源次级来源一、放射性核素的生产来源1、反应堆生产2、加速器生产3、放射211、核反应堆生产医用放射性核素、核反应堆生产医用放射性核素途径：途径：1)从核燃料的裂变产物中分离提取，如从核燃料的裂变产物中分离提取，如131I等常用等常用核素为核素为235U的裂变产物；的裂变产物；2)利用核反应堆强大的中子流利用核反应堆强大的中子流轰击各种靶核，吸收中子后的靶核发生核反应，变为不稳轰击各种靶核，吸收中子后的靶核发生核反应，变为不稳定的（放射性的）新核素。定的（放射性的）新核素。这些核反应可分别用符号这些核反应可分别用符号(n，)、(n，p)、(n，)以及以及(n，f)表示。表示。优点：能同时辐射多种样品；生产量大；辐射操作相对简优点：能同时辐射多种样品；生产量大；辐射操作相对简单。单。缺点：产物多为丰中子核素，通常伴有缺点：产物多为丰中子核素，通常伴有-衰变，不易于制衰变，不易于制备诊断用放射性药物；反应产物与靶核大多数属同一元素，备诊断用放射性药物；反应产物与靶核大多数属同一元素，化学性质相同，子核和母核的分离较困难，难以得到高比化学性质相同，子核和母核的分离较困难，难以得到高比活度的产品。活度的产品。1、核反应堆生产医用放射性核素途径：1)从核燃料的裂变产物22核反应堆生产医用放射性核素核反应堆生产医用放射性核素(n(n，)反应反应 是反应堆生产放射性核素的主要途径。是反应堆生产放射性核素的主要途径。特点：特点：周期表中所有元素，除氦以外均能发生（周期表中所有元素，除氦以外均能发生（n n，）反应，）反应，反应单一，放射性杂质少。反应单一，放射性杂质少。对靶的形状、厚度要求不是很苛刻，但对靶材料的纯度对靶的形状、厚度要求不是很苛刻，但对靶材料的纯度要求很高，否则会影响产物的放射性纯度；要求很高，否则会影响产物的放射性纯度；（n n，）反应前后的核素互为同位素，进行化学分离）反应前后的核素互为同位素，进行化学分离较难，产品比活度不高。要提高产品的比活度，需用高通较难，产品比活度不高。要提高产品的比活度，需用高通量的反应堆。量的反应堆。(n(n，p)p)和（和（n n，）反应）反应 3H 3H、2P2P、35S35S、45Ca45Ca、58Co58Co、64Cu64Cu等。等。核反应堆生产医用放射性核素(n，)反应 是反应堆生产放23核反应堆Nuclearreactor核反应堆Nuclear reactor24常用核反应堆生产的医用放射性核素常用核反应堆生产的医用放射性核素放射性核素 半衰期（1/2）核反应3H 12.3y 6Li（n，）3H14C 5730y 14N(n,p)14C32P 14.3d 31P(n,)32P89Sr 50.5d 88Sr(n,)89Sr90Mo 2.75d 98Mo(n,)99Mo 235U(n,f)99Mo125I 60.1d 124Xe(n,)125Xe125I131I 8.04d 130Te(n,)131Te131I133Xe 5.24d 235U(n,f)133Xe186Re 90.6h 185Re(n,)186Re186Re 90.6h 185Re(n,)186Re153Sm 46.7h 152Sm(n,)153Sm常用核反应堆生产的医用放射性核素放射性核素 252、加速器生产医用放射性核素、加速器生产医用放射性核素医用放射性核素的加速器一般为回旋加速器。回旋加速器是通过电流和磁场使带电粒子（如质子p、氘核d及粒子）得到加速轰击，以足够的能量克服原子核势垒，引起不同核反应，生成多种放射性核素。这些核反应分别用(d，p)、(，d)、(，p)、(p，n)表示。2、加速器生产医用放射性核素医用放射性核素的加速器一般为回旋26医用回旋加速器医用回旋加速器27 临床常用加速器生产的放射性核素正电子核素 半衰期(T1/2)核反应过程Nitrogen-13 10min 16O(p,)13NOxygen-15 2.1min 14N(d,n)15O 15N(p,n)15OFluorine-18 110min 18O(p,n)18F 20N(d,)18FGallium-67 3.26d 65Cu(，2n)67GaIndium-111 2.80d 109Ag(，2n)111In 111Cd(p,n)111InIodide-123 13.2d 124Te（p,2n）123IThallous-201 73.2h 203Tl(p,n)201Pb201Tl 临床常用加速器生产的放射性核素正电子核素 28加速器生产的医用放射性核素主要特点加速器生产的医用放射性核素主要特点发射发射+或或射线射线加速器生产的放射性核素大都是缺中子加速器生产的放射性核素大都是缺中子核素，往往通过核素，往往通过+衰变发射正电子，或因电子俘获衰变发射正电子，或因电子俘获（EC）发射特征）发射特征X射线，许多加速器生产的放射性核素发射线，许多加速器生产的放射性核素发射单能射单能射线。射线。半衰期短半衰期短病人使用时所受辐射剂量小，可以多次作重复病人使用时所受辐射剂量小，可以多次作重复检查，污物易处理。但是有些核素的半衰期太短，制备相检查，污物易处理。但是有些核素的半衰期太短，制备相应的化合物需要特殊的快速化学分离装置，如应的化合物需要特殊的快速化学分离装置，如11C、13N、15O、18F等均用化学黑盒子等均用化学黑盒子(chemicalblackbox)合成合成所需化合物。所需化合物。比活度高比活度高带电粒子核反应生成的核素大部分与靶核素不带电粒子核反应生成的核素大部分与靶核素不是同位素，可通过化学分离得到高比活度或无载体的放射是同位素，可通过化学分离得到高比活度或无载体的放射性核素。例如性核素。例如Zn（p，xn）67Ga和和18O+（p，n）18F等。等。用途广用途广生产的正电子发射体生产的正电子发射体11C、13N、15O等，由于等，由于它们的稳定同位素是机体的主要组成成分，加上半衰期短、它们的稳定同位素是机体的主要组成成分，加上半衰期短、能发射发射能发射发射+或或射线，在生命科学中有着广泛的用途。射线，在生命科学中有着广泛的用途。缺点：水电资源消耗大，靶材料及制靶系统要求高。缺点：水电资源消耗大，靶材料及制靶系统要求高。加速器生产的医用放射性核素主要特点发射+或射线 加速器293、发生器生产医用放射性核素、发生器生产医用放射性核素放射性核素发生器放射性核素发生器是一种定期从较长半衰期的放射性是一种定期从较长半衰期的放射性母体核素中分离出衰变产生的较短半衰期的子体放射性母体核素中分离出衰变产生的较短半衰期的子体放射性核素的一种装置。核素的一种装置。由于母体和子体之间半衰期的差别，这种分离可以以一由于母体和子体之间半衰期的差别，这种分离可以以一定的时间间隔反复多次地进行，直至母体衰变完，就好定的时间间隔反复多次地进行，直至母体衰变完，就好象母牛可以每天按时挤奶一样。因此放射性核素发生器象母牛可以每天按时挤奶一样。因此放射性核素发生器常被人称为常被人称为“母牛母牛”。3、发生器生产医用放射性核素放射性核素发生器 是一种定期从30用三氧化二铝作为吸附柱。三氧化二铝对母体核素99Mo有很强的亲和力，子体核素99mTc则几乎不被吸附。用生理盐水淋洗，则99mTc被洗出。钼锝发生器(99Mo-99mTc generator)用三氧化二铝作为吸附柱。三氧化二铝对母体核素99Mo有很强的31核医学第5章放射性药物课件32其他来源其他来源从天然物质中提取放射性核素。其他来源从天然物质中提取放射性核素。33二、配基二、配基-非放射性的标记物非放射性的标记物非放射性的标记物通常称配体，主要根据诊断和治疗的不同目的设计。如：为了使放射性核素较长时间滞留在骨组织中，设计了多种含磷(膦)化合物；为了使放射性核素浓聚在肿瘤中，可以制备该肿瘤抗原的单克隆抗体，然后用放射性核素标记该单抗，使之在体内特异性地浓集在该肿瘤中。放射性被标记物(配体)的作用，是携带放射性核素并将其浓集在所希望的靶器官或组织，以达到诊断或治疗的目的。二、配基-非放射性的标记物非放射性的标记物通常称配体，主34配体的基本要求配体的基本要求 使用剂量在毫克级以下，无毒副作用；能提供至少一个功能团，以便于标记；标记产品体内外稳定性好；易于制成药盒。配体的基本要求 使用剂量在毫克级以下，无毒副作用；35三、放射性核素与配体的标记方法三、放射性核素与配体的标记方法1、同位素交换法、同位素交换法AX+BX*AX*+BX3、生物合成法、生物合成法2、化学合成法、化学合成法4、络合、络合/螯合法螯合法三、放射性核素与配体的标记方法1、同位素交换法3、生物合成法361同位素交换法(isotope exchange)同位素交换法是利用同一元素的放射性同位素与稳定同位素在两种不同化学状态之间发生交换反应来制备标记化合物，其反应如下:AX+BX*AX*+BXX和X*分别为同一元素的稳定同位素和放射性同位素;AX为待标记化合物;BX*为放射性同位素的简单化合物。交换反应是可逆反应，可通过调节反应条件（温度、pH等）和加入催化剂以控制反应的进行。常用于放射性碘、磷、硫的标记。1同位素交换法(isotope exchange)372化学合成法(chemical synthesis)制备有机放射性标记化合物最经典、最基本的方法之一。其原理与普通的化学合成法十分相似，即应用化学反应将放射性核素的原子“引入”到所需的化合物分子结构中去，不同的是所用原料含有放射性。合成法应用最广的是用11C标记有机化合物。3生物合成法(biosynthesis)生物合成法是利用动物、植物、微生物的生理代谢过程或酶的生物活性，将简单的放射性物质在体内或体外引入化合物中而制得所需标记物。本法可合成一些结构复杂、具有生物活性而又难以用化学合成法制备的放射性标记化合物。也可利用生物组织中某种特定的酶，促进标记前体物质的合成反应，生成所需的标记产物。但是，用生物合成法得到的标记化合物成分复杂，放射性核素的利用率低。核医学第5章放射性药物课件384金属络合法 目前在核医学中应用广泛的金属放射性核素标记的药物如99mTc、67Ga、68Ga、111In、113mIn和201Tl的标记药物，一般采用金属放射性核素直接形成络合物的方法进行标记，此法即称为金属络合物法。由于鳌合剂的存在，被标记物有可能出现理化和生物学性质的改变，临床应用时要注意。特点:标记反应对试剂浓度、pH值、离子强度等反应条件极其敏感。核医学第5章放射性药物课件39四、放射性药物标记制备中应考虑的因素四、放射性药物标记制备中应考虑的因素 1、标记物的稳定性、标记物的稳定性 2、失活或变性、失活或变性 3、同位素效应、同位素效应 4、辐射自分解、辐射自分解四、放射性药物标记制备中应考虑的因素 1、标记40第三节、放射性药物的质量控制与质量检验第三节、放射性药物的质量控制与质量检验1.物理检验 包括包装、外观、颜色、透明度、颗粒度、放射性核素鉴别、比活度及放射性核纯度。比活度(Specific activity)是指单位质量的某种放射性物质的放射性活度。放射性核纯度（radionuclide purity），也称放射性纯度(radioactive purity)是指所指定的放射性核素的放射性活度占药物中总放射性活度的百分比。放射性核素的放射性纯度只与其放射性杂质的量有关，与非放射性杂质的量无关,该指标主要用于监测其他放射性核素的沾染程度。第三节、放射性药物的质量控制与质量检验1.物理检验412.化学检验 包括pH值、化学纯度及放射化学纯度。pH值 特定的pH值对于保证放射性药物的稳定性是重要的。因体积小，常用精密pH试纸法或微量pH计(对于有颜色的放射性药物)。化学纯度（chemical purity）是指特定化学结构化合物的含量，与放射性无关。化学成分的杂质存在可能对病人产生毒、副反应，在放射性标记过程中还可能产生放射性杂质而影响放化纯度。放射化学纯度（简称放化纯度，radiochemical purity）是指特定化学结构的放射性药物的放射性占总放射性的百分比。该指标是衡量放射性药物质量的最重要的指标之一，是常规质控项目。2.化学检验423.生物学鉴定生物学检测主要包括无菌、无热原、毒性鉴定、生物分布试验和生物活性。无菌检验和灭菌 所有注射用放射性药物不得存在活的微生物.灭菌方法121高压蒸汽灭菌30min;过滤法(0.22m)除去细菌.热原试验：主要是细菌内毒素家兔测体温法(给药后每隔30min测一次体温，共6次。结果可靠,费时)3.生物学鉴定43毒性试验毒性试验(辐射损伤辐射损伤)安全性试验：把按单位体重几百倍于人的药物剂量，注入安全性试验：把按单位体重几百倍于人的药物剂量，注入5只一组的小鼠体内，假如只一组的小鼠体内，假如5只小鼠存活并反应正常，则认只小鼠存活并反应正常，则认为此放射性药物安全试验合格。为此放射性药物安全试验合格。LD50测定测定LD50值与有效剂量的比值越大越安全。值与有效剂量的比值越大越安全。内照射吸收剂量估算内照射吸收剂量估算最常用的估算方法是美国核医学会最常用的估算方法是美国核医学会医用照射剂量委员会制定的方法医用照射剂量委员会制定的方法(筒称筒称MIRD法法)。生物分布：测定是获准临床使用前必须进行的工作生物分布：测定是获准临床使用前必须进行的工作生物活性：动物实验及放射自显影生物活性：动物实验及放射自显影毒性试验(辐射损伤)44脏器显像用药物脏器显像用药物获得药物在体内的位置及分布图像,也可获得它们在体内不同器官或组织中参与代谢状况及放射性活度随时间变化的信息。诊断用放射性药物诊断用放射性药物功能测定用药物功能测定用药物选用特定的放射性探测仪测定有关脏器或血、尿、粪中放射性的动态变化，评价脏器的功能状态。第四节第四节诊断用放射性药物诊断用放射性药物脏器显像用药物诊断用放射性药物功能测定用药物第四节 诊断用45核医学第5章放射性药物课件46核医学第5章放射性药物课件4799mTc是比是比较理想的理想的显像用放射性核素像用放射性核素因因为：纯发射核素射核素射射线能量能量141Kev物理半衰期物理半衰期6.02h能能标记多种化合物。多种化合物。可以很方便地从可以很方便地从“钼锝核素核素发生器生器”中中获得。得。99mTc是比较理想的显像用放射性核素4899mTc是显像检查中最常用的放射性核素，目前全世界应用的显是显像检查中最常用的放射性核素，目前全世界应用的显像药物中，像药物中，99mTc及其标记的化合物占及其标记的化合物占80%以上，以上，广泛用于心、脑、肾、骨、肺、甲状腺等多种脏器疾患的检查，广泛用于心、脑、肾、骨、肺、甲状腺等多种脏器疾患的检查，并且大多已有配套药盒供应。并且大多已有配套药盒供应。99mTc是显像检查中最常用的放射性核素，目前全世界应用的显49锝标记药物-脑锝标记药物-脑50锝标记药物-心锝标记药物-心51锝标记药物-肺，淋巴锝标记药物-肺，淋巴52锝标记药物-肝胆锝标记药物-肝胆53锝标记药物-肾锝标记药物-肾54锝标记药物-骨锝标记药物-骨55锝标记药物-肿瘤锝标记药物-肿瘤56131I、201Tl、67Ga、111In、123I等放射性核素及其标记药物这类光子的核素及其标记药物也有较多应用，在临床中发挥着各自的特性和作用。131I、201Tl、67Ga、111In、123I等放射性57正电子放射性药物 11C、13N、15O和18F等短半衰期放射性核素，是生物机体的固有元素，在研究人体生理、生化、代谢、受体等方面显示出独特优势，其中氟18F脱氧葡萄糖（18F-FDG）是目前临床应用最为广泛的正电子放射性药物 正电子放射性药物 11C、13N、15O和18F等短半衰期放58第五节第五节治疗用放射性药物治疗用放射性药物能够高度选择性浓集在病变组织产生局部电离辐射生物效应，从而抑制或破坏病变组织发挥治疗作用的一类体内放射性药物。用于治疗的放射性药物主要由两部分组成，即载体和治疗用放射性核素。载体(carrier)是指能将放射性核素载运到病变部位的物质，通常是小分子化合物或生物大分子，或某些特殊材料制成的微球或微囊等。第五节 治疗用放射性药物能够高度选择性浓集在病变组织产生局59治疗用放射性药物的特点治疗用放射性药物的特点1.1.放射性药物的辐射作用有一定的范围，即使不直放射性药物的辐射作用有一定的范围，即使不直接进入病变细胞内，也可对邻近的病变细胞产生接进入病变细胞内，也可对邻近的病变细胞产生致死杀伤作用。致死杀伤作用。2.2.由于放射性药物的选择性靶向作用，在体内可达由于放射性药物的选择性靶向作用，在体内可达到高的靶到高的靶/非靶比值，明显减少对正常组织的损非靶比值，明显减少对正常组织的损伤。伤。3.3.放射性药物持续照射释放，可以更有效地杀伤肿放射性药物持续照射释放，可以更有效地杀伤肿瘤和减少正常组织的损伤。瘤和减少正常组织的损伤。治疗用放射性药物的特点 放射性药物的辐射作用有一定的范围，即60对治疗用放射性药物的要求对治疗用放射性药物的要求1.1.体内稳定体内稳定,较长时间在靶组织浓集停留；较长时间在靶组织浓集停留；2.2.半衰期最好为半衰期最好为1-51-5天；天；3.3.核素发射核素发射或或射线或兼有射线或兼有射线；射线；4.4.射线能量适中射线能量适中,在相对短时间内能完全沉积在相对短时间内能完全沉积于靶组织；于靶组织；5.5.靶靶/非靶组织比非靶组织比(T/NT)3(T/NT)3。对治疗用放射性药物的要求体内稳定,较长时间在靶组织浓集停留61核医学第5章放射性药物课件62131I目前是治疗甲状腺疾病最常用的放射性药物；89SrCl2、153Sm-EDTMP、117Snm-DTPA和177Lu-EDTMP等放射性药物在骨转移癌的缓解疼痛治疗中也取得了较为满意的效果。131I目前是治疗甲状腺疾病最常用的放射性药物；63第六节第六节放射性药物研究进展放射性药物研究进展 1.代谢显像剂（metabolic imaging agent）葡萄糖代谢显像剂：18F-氟脱氧葡萄糖、11C-葡萄糖、11C-甲基-D-葡萄糖等，其中18F-FDG是目前应用最广泛的正电子显像剂。18F-FDG可测定肿瘤、心脏及脑中的葡萄糖代谢，用于肿瘤、冠心病及神经精神病的早期诊断、鉴别诊断及指导治疗、预后评估等。氨基酸代谢显像剂：11C-蛋氨酸，近期开发的有11C-methionine、11C-Tyrosine、3-0-methyl-b18F-Fluoro-L-DOPA(OMFD)、18Ffluoro-amino-meghypropanonicacid(FAMP)、18F-Fluorothyl-thyrosine(PET)等。在肿瘤细胞中浓聚较高，图像清晰、对比度好，特别是在炎性病灶部位摄取明显低于18F-FDG，有利于鉴别原发肿瘤、肿瘤复发、坏死和炎症。第六节 放射性药物研究进展 1.代谢显像剂（met64 磷脂代谢显像剂：11C-胆碱应用较多，11C-胆碱在脑转移灶诊断明显高于18F-FDG，11C-胆碱不经过肾排泄，有利于前列腺癌的诊断。近期开发的磷脂代谢药物有18F-乙基胆碱、18F-甲基胆碱等。脂肪酸代谢显像剂：11C-乙酸盐（11C-acetate）和11C-棕橺酸（11C-PA）应用较多。可用于测定三羧酸循环流量和局部心肌耗氧量，估测心肌组织细胞的活性和肿瘤的研究，目前用于肝、肾、前列腺肿瘤的检查。65 2.受体显像剂（receptor imaging agent）具有高亲和力和特异性高，达到靶器官与血液清除速度快，无免疫反应等优点。目前已广泛应用与肿瘤、心脏和神经系统疾病的诊断。多巴胺受体显像剂(多巴胺D1受体显像剂11C-SCH 23390、11C-NNC 112)多巴胺D2受体显像剂(11C-raclopride、11C-FLB 457、18F-fallypride)多巴胺转运蛋白显像剂(11C-PE21、11C-WIN35,428、18F-CFT、18F-CIT-FP及18F-FECNT)多巴胺合成及代谢显像剂 (11C-DOPA、18F-6-F-DOPA)11C、18F、68Ga标记的奥曲肽（octreotide）进行肿瘤生长抑素受体显像和治疗，已广泛应用在甲状腺癌、胃肠胰腺神经内分泌肿瘤、嗜铬细胞瘤和小细胞肺癌等诊断与治疗。雌激素受体显像已用于乳腺癌原发与转移灶的诊断与疗效监测（18F-FES）。2.受体显像剂（receptor imaging agen663.乏氧显像剂（hypoxic imaging agent）在实体肿瘤中，多数肿瘤的生长相当迅速，血管的生长速度不能满足肿瘤的生长，使得供血量严重不足，出现乏氧现象。而乏氧的细胞对放疗和化疗都不敏感，使得多数肿瘤难以治愈而且易复发；乏氧现象也常见于心血管疾病和脑血管疾病中。99mTc标记的乏氧显像剂：硝基咪唑类乏氧组织显像剂：如99mTcPnAO硝基咪唑衍生物、99mTc多肽硝基咪唑衍生物、99mTcMAG3硝基咪唑、99mTcDTPA甲硝唑、99mTcEC甲硝唑等。非硝基咪唑类乏氧组织显像剂：如99mTcHL91、99mTccyclam AK 2123、99mTcDTS类等。核医学第5章放射性药物课件6718F标记的乏氧组织显像剂：多为标记的乏氧组织显像剂：多为2-硝基咪唑的衍生物。硝基咪唑的衍生物。可于肿瘤、心肌和脑乏氧显像。可于肿瘤、心肌和脑乏氧显像。目前研究最多的是用于肿瘤乏氧组织显像。目前研究最多的是用于肿瘤乏氧组织显像。18F-MISO是第一个用于临床诊断研究的乏是第一个用于临床诊断研究的乏氧组织显像剂，目前还在临床应用中。氧组织显像剂，目前还在临床应用中。18F-ETNIM与与18F-MISO相比，肿瘤靶相比，肿瘤靶/非靶比值更高、制备简单，价格便宜，具有作为非靶比值更高、制备简单，价格便宜，具有作为乏氧组织显像剂的潜力。乏氧组织显像剂的潜力。Cu标记的乏氧组织显像剂：标记的乏氧组织显像剂：Cu(62Cu、64Cu)-ATSM（简称（简称Cu-ATSM），已经应用于临），已经应用于临床乏氧显像研究。在缺血心肌及非小细胞肺癌乏氧显像研究中，床乏氧显像研究。在缺血心肌及非小细胞肺癌乏氧显像研究中，Cu-ATSM均表现出了均表现出了很好的乏氧选择性。对肿瘤及心肌乏氧的诊断、指导治疗和疗效的评价具有很大的实用很好的乏氧选择性。对肿瘤及心肌乏氧的诊断、指导治疗和疗效的评价具有很大的实用价值。价值。18F标记的乏氧组织显像剂：多为2-硝基咪唑的衍68 4.细胞凋亡显像剂（apoptosis imaging agent）细胞凋亡的研究是生物医学研究的重要领域，而细胞凋亡显像研究也成为核医学新的研究热点。细胞凋亡显像对重大疾病方面的研究，如肿瘤、心脏病、器官移植等疾病的分子生物学行为有更深的认识，也将对临床治疗方案制定、治疗效果判断具有重要的指导意义。目前Annexin V的放射性同位素标记研究进展迅速，已经用于临床诊断研究。99mTc-HYNIC-annexin V是目前最有希望的细胞凋亡显像剂，已用于临床研究。用124I和18F标记Annexin V进行PET显像研究也有报道，此外，111In标记Annexin V、123I标记Annexin V、64Cu-DOTA-annexin V、67Ga-DOTA-annexinV的研究也在进行中。其他类型细胞凋亡显像剂，如18F和99mTc标记的放射性肽（缩氨酸）AFIM、111In标记Anti-annexin V 单克隆抗体、放射性核素标记的caspase抑制剂和基质、18F标记的MMP（线粒体穿膜能力）-靶向性配体等也在研究中。4.细胞凋亡显像剂（apoptosis imaging a695.5.淀粉样斑块显像剂（淀粉样斑块显像剂（amyloid imaging amyloid imaging agentagent）阿尔茨海默病（阿尔茨海默病（Alzheimers DiseaseAlzheimers Disease，ADAD）是老年性痴呆的最常见的形式之一。早）是老年性痴呆的最常见的形式之一。早期诊断和治疗期诊断和治疗ADAD疾病的方法和手段成为当前疾病的方法和手段成为当前医药学领域研究的热点。医药学领域研究的热点。关于关于ADAD的发病机制仍然不是十分确定，诊断的发病机制仍然不是十分确定，诊断ADAD准确的方法只有尸检。利用核医学显像的准确的方法只有尸检。利用核医学显像的方法诊断方法诊断ADAD是近几年发展的新方法，研究老是近几年发展的新方法，研究老年斑（年斑（SPSP）和神经元细胞缠结）和神经元细胞缠结(NFT)(NFT)为靶目为靶目标，制备与之有亲和力的放射性分子探针，标，制备与之有亲和力的放射性分子探针，利用利用SPECTSPECT和和PETPET技术进行显像测定，成为当技术进行显像测定，成为当前放射性药物和核医学诊断研究的热点之一。前放射性药物和核医学诊断研究的热点之一。这种方法可以实现这种方法可以实现ADAD的早期诊断，评估病情的早期诊断，评估病情的发展和治疗效果，进行的发展和治疗效果，进行ADAD的病理学研究。的病理学研究。目前研究的目前研究的ADAD斑块显像剂有苯并噻唑类、刚斑块显像剂有苯并噻唑类、刚果红类、硫磺素果红类、硫磺素T T类、苯乙烯基苯类衍生物类、苯乙烯基苯类衍生物等，它们均为等，它们均为ADAD尸检的染料成份。尸检的染料成份。11C11C标记的标记的6-OH-BAT-16-OH-BAT-1和和18F18F标记的标记的FDDNPFDDNP已经已经有临床研究报道，但有临床研究报道，但99mTc99mTc和和123I123I标记的药标记的药物还在进行中，随着研究的不断深入，相信物还在进行中，随着研究的不断深入，相信不远的将来，这一技术的突破将带给放射性不远的将来，这一技术的突破将带给放射性药物和核医学更广阔的应用前景。药物和核医学更广阔的应用前景。5.淀粉样斑块显像剂（amyloid imaging age706.多巴胺转运蛋白显像剂多巴胺转运蛋白显像剂多巴胺转运蛋白显像剂主要用于帕金森病的多巴胺转运蛋白显像剂主要用于帕金森病的诊断和药物成瘾（吸毒）性脑病的诊断和疗诊断和药物成瘾（吸毒）性脑病的诊断和疗效评价研究。效评价研究。系列系列99mTc苯托品衍生物显像剂中以苯托品衍生物显像剂中以99mTctrodat1效果最好，成为全世界第一个效果最好，成为全世界第一个成功用于人脑中枢神经系统多巴胺转运蛋白成功用于人脑中枢神经系统多巴胺转运蛋白体显像的锝标记受体药物。体显像的锝标记受体药物。近年来，国内外有关近年来，国内外有关99mTc-trodat-1的临床的临床研究报道很多，但其缺点在于选择性不高，研究报道很多，但其缺点在于选择性不高，与与5-HTT有一定的亲和性。有一定的亲和性。123I、11C和和18F标记的标记的DAT显像剂研究也在显像剂研究也在不断进行中，虽已用于临床，但依然面临着不断进行中，虽已用于临床，但依然面临着选择性较差的缺陷，研究者还在不断努力和选择性较差的缺陷，研究者还在不断努力和探索新的药物。探索新的药物。6.多巴胺转运蛋白显像剂717炎症显像剂炎症显像剂放射性药物炎症显像是诊断炎症性疾病的有放射性药物炎症显像是诊断炎症性疾病的有效方法，可以在炎症形态改变之前的早期阶效方法，可以在炎症形态改变之前的早期阶段，定位炎症病灶，因此发展理想的炎症显段，定位炎症病灶，因此发展理想的炎症显像剂具有重要应用价值。像剂具有重要应用价值。67Ga-柠檬酸盐是最早用于炎症定位诊断的显柠檬酸盐是最早用于炎症定位诊断的显像剂，目前运用于肺部感染和慢性骨髓炎显像剂，目前运用于肺部感染和慢性骨髓炎显像。像。111In-oxyquinoline（111In-8-羟基喹啉）和羟基喹啉）和99mTc-HMPAO（99mTc-六甲基亚丙基六甲基亚丙基胺）体外标记胺）体外标记WBC显像，则是炎症显像的显像，则是炎症显像的金标准。金标准。111In标记标记的的PEG-脂质体也在研脂质体也在研究中。究中。99mTc-柠檬酸盐已成功用于类风湿柠檬酸盐已成功用于类风湿关节炎病人的检查，关节炎病人的检查，99mTc标记的趋化肽标记的趋化肽类似物类似物RP128也已用于类风湿关节炎的定位也已用于类风湿关节炎的定位诊断。诊断。99mTc标记的大分子蛋白如标记的大分子蛋白如99mTc-IgG常用常用于肺炎、骨和关节炎等显像，于肺炎、骨和关节炎等显像，99mTc-抗抗CD15抗体则对阑尾炎的诊断灵敏度很高，抗体则对阑尾炎的诊断灵敏度很高，99mTc标记的纳米胶体用于检测外科整形感标记的纳米胶体用于检测外科整形感染也有报道。染也有报道。99mTc标记的抗微生物药物标记的抗微生物药物99mTc-ciprofloxacin（环丙沙星），用于感染和（环丙沙星），用于感染和无菌性炎症的区分诊断。无菌性炎症的区分诊断。环丙沙星的环丙沙星的18F标记药物也有报道，可以用于标记药物也有报道，可以用于PET显像，诊断炎症疾病。显像，诊断炎症疾病。99mTc标记的标记的细胞活素细胞活素99mTc-IL-2，99mTc-IL-8，99mTc-P483H，99mTc-PEG-脂质体标脂质体标记物正在研究中。记物正在研究中。炎症显像剂种类较多，多数属于非特异显像炎症显像剂种类较多，多数属于非特异显像剂，只有标记剂，只有标记WBC和抗生素等属于特异显和抗生素等属于特异显像剂。像剂。7炎症显像剂728.8.单克隆抗体单克隆抗体 放射性药物放射性药物9.9.多肽类放多肽类放 射性药物射性药物.放射免疫显像放射免疫显像.放射免疫治疗放射免疫治疗.肿瘤显像肿瘤显像 和治疗剂和治疗剂.血栓显像剂血栓显像剂.炎症炎症/感染感染 灶显像剂灶显像剂8.单克隆抗体9.多肽类放.放射免疫显像.放射免疫治疗放射性药物是一类特殊药物，引入体内会使受检者接受一定的辐射，应用时应予以考虑。第七节第七节放射性药物正确使用、不良反应放射性药物正确使用、不良反应及其防治及其防治放射性药物是一类特殊药物，引入体内会使受检者接受一定的辐射，74一、放射性药物正确使用一、放射性药物正确使用1.在决定是否给病人使用放射性药物进行诊断或治疗时，首先要作出正当性判断，即权衡预期的需要或治疗后的好处与辐射引起的危害，得出进行这项检查或治疗是否值得的结论；2.医用内照射剂量必须低于国家有关法规的规定；一、放射性药物正确使用1.在决定是否给病人使用放射性药物进行753.若有几种同类放射性药物可供诊断检查用，则选择所致辐射吸收剂量最小者；对用于治疗疾病的放射性药物，则选择病灶辐射吸收剂量最大而全身及紧要器官辐射吸收剂量较小者；4.诊断检查时尽量采用先进的测量和显像设备，以便获得更多的信息，提高诊断水平，同时尽可能降低使用的放射性活度；3.若有几种同类放射性药物可供诊断检查用，则选择所致辐射吸收765.采用必要的保护（如封闭某些器官）和促排措施，以尽量减少不必要的照射；6.对恶性疾病患者可以适当放宽限制；7.对小儿、孕妇、哺乳妇女、近期准备生育的妇女应用放射性药物要从严考虑 5.采用必要的保护（如封闭某些器官）和促排措施，以尽量减少不77二、放射性药物的不良反应二、放射性药物的不良反应1.放射性药物的不良反应是指注射了一般皆能耐受而且没有超过一般用量的放射性药物之后出现的异常生理反应。2.放射性药物不良反应的发生率很低（仅万分之二左右），远低于X线检查常用的碘造影剂的不良反应率，主要为变态反应、血管迷走神经反应，少数为热原反应。二、放射性药物的不良反应 1.放射性药物的不良反应是指注射了78三、不良反应的防治三、不良反应的防治1.注射室和检查室应备有急救箱及氧气袋；2.对不良反应较多的药物可稍加稀释，使体积稍大，并慢速注入；3.当发生不良反应时，根据情况及时处理。三、不良反应的防治 注射室和检查室应备有急救箱及氧气袋；791984年，中华人民共和国药品管理法1989年，放射性药品管理办法第八节第八节放射性药品的管理放射性药品的管理1984年，中华人民共和国药品管理法第八节 放射性药品80一级许可证：使用市售体外放免试剂盒及直接使用的放射一级许可证：使用市售体外放免试剂盒及直接使用的放射性药品；性药品；二级许可证：除可使用一级许可证药物外，还可使用核素二级许可证：除可使用一级许可证药物外，还可使用核素和核素发生器及配套药盒自行制备放射性药品；和核素发生器及配套药盒自行制备放射性药品；三级许可证：除可使用二级许可证药物外，还可自行研制三级许可证：除可使用二级许可证药物外，还可自行研制放射性药品；放射性药品；生产、经营企业：需获得药品生产企业许生产、经营企业：需获得药品生产企业许可证可证药品经营企业许可证药品生产药品经营企业许可证药品生产质量管理规范认证证书质量管理规范认证证书使用方面：放射性药品使用许可证制度使用方面：放射性药品使用许可证制度一级许可证：使用市售体外放免试剂盒及直接使用的放射性药品；二81Thank You!82