恶性淋巴瘤相关溶血性贫血概况课件

淋巴瘤并发自身免疫性溶血性贫血概况淋巴瘤并发自身免疫性溶血性贫血概况1淋巴瘤并发自身免疫性溶血性贫血概况1MLML溶血病例（一）溶血病例（一）杜某某，男，杜某某，男，5858岁，病案号岁，病案号572355572355。20122012年年5 5月出现全身肌肉酸痛就诊于大连某区医院，月出现全身肌肉酸痛就诊于大连某区医院，诊断为诊断为“多发性肌炎多发性肌炎”，予地塞米松，予地塞米松20mg/d720mg/d7天、天、10mg/d1010mg/d10天、天、5mg/d85mg/d8天，后口服强的松天，后口服强的松35mg/d35mg/d，逐渐减量至，逐渐减量至5mg/d5mg/d后停用，共应用激素后停用，共应用激素5555天天,期间期间肌肉疼痛缓解。肌肉疼痛缓解。停药后停药后1010天左右，天左右，20122012年年7 7月感全身不适、乏力、月感全身不适、乏力、气短、呼吸困难，伴发热。气短、呼吸困难，伴发热。20122012年年7 7月末右上腹痛，月末右上腹痛，怀疑胆囊炎，怀疑胆囊炎，8 8月月1 1日就诊大连另一医院，血常规示：日就诊大连另一医院，血常规示：WBC12.2610WBC12.26109 9/L/L，HBHB129129g/Lg/L，PLT20010PLT200109 9/L/L，于该院发现胸腔积液，行右侧，于该院发现胸腔积液，行右侧胸腔闭式引流。胸腔闭式引流。2ML溶血病例（一）杜某某，男，58岁，病案号572355。2全身多部位淋巴结肿大，行右颈部淋巴结活检，病全身多部位淋巴结肿大，行右颈部淋巴结活检，病理示理示“炎性增生性改变炎性增生性改变”。病情进行性加重，出现。病情进行性加重，出现贫血，贫血，HBHB最低最低4242g/Lg/L，在该院输，在该院输RBC800mlRBC800ml，诊断不明。，诊断不明。8 8月月3131日就诊于沈阳某大医院，血常规：日就诊于沈阳某大医院，血常规：WBC24.510WBC24.5109 9/L/L，HBHB6161g/Lg/L，PLT22610PLT226109 9/L/L，CTCT：双侧胸腔积液，肺组织轻度膨胀不良及炎症，：双侧胸腔积液，肺组织轻度膨胀不良及炎症，纵膈、双腋下及双侧锁骨上多发淋巴结肿大，腹膜纵膈、双腋下及双侧锁骨上多发淋巴结肿大，腹膜后、双侧腹股沟淋巴结肿大。后、双侧腹股沟淋巴结肿大。胸水脱落细胞学检查：较多淋巴细胞，间皮细胞，胸水脱落细胞学检查：较多淋巴细胞，间皮细胞，中性粒细胞。中性粒细胞。3全身多部位淋巴结肿大，行右颈部淋巴结活检，病理示“炎性增生性病情恶化，夜间不能平卧，体重下降。诊断依然不清。病情恶化，夜间不能平卧，体重下降。诊断依然不清。20122012年年9 9月月3 3日首次就诊于我科，血常规：日首次就诊于我科，血常规：WBC25.9510WBC25.95109 9/L/L、HBHB60.2060.20g/Lg/L、PLT225.0010PLT225.00109 9/L/L。HBHB进行性下降，最低进行性下降，最低40.2g/L,40.2g/L,LDH 369IU/L LDH 369IU/L，ANA ANA 1:100+1:100+。CoombsCoombs试验（试验（+），交叉配血主侧有凝集，多次配血），交叉配血主侧有凝集，多次配血不合，为避免输血反应未予输血。不合，为避免输血反应未予输血。因患者不能平卧，难以耐受活检，因患者不能平卧，难以耐受活检，20122012年年9 9月月1212日行日行右腹股沟淋巴结穿刺，病理示：倾向霍奇金淋巴瘤，右腹股沟淋巴结穿刺，病理示：倾向霍奇金淋巴瘤，建议活检免疫组化进一步明确。为控制溶血给予了小建议活检免疫组化进一步明确。为控制溶血给予了小剂量激素口服。剂量激素口服。4病情恶化，夜间不能平卧，体重下降。诊断依然不清。420122012年年9 9月月2121日行右腹股沟淋巴结活检术，病理回报：日行右腹股沟淋巴结活检术，病理回报：血管免疫母细胞血管免疫母细胞T T细胞淋巴瘤，免疫组化显示：细胞淋巴瘤，免疫组化显示：CD3CD3（弥漫（弥漫+），），CD4CD4、CD8CD8（多数细胞（多数细胞+），），Bcl-6Bcl-6（-），），CD10(+)CD10(+)，CD20CD20（散在（散在+），），CD21CD21、CD23CD23（显示增多（显示增多FDCFDC网围绕血管排列），网围绕血管排列），Ki-67Ki-67（约（约50%+50%+）。）。骨髓细胞涂片：未见到特殊异常细胞。骨髓细胞涂片：未见到特殊异常细胞。骨髓活检：骨髓极度增生活跃（骨髓活检：骨髓极度增生活跃（90%90%），粒红细胞比），粒红细胞比例增大，粒系各阶段可见以偏成熟细胞为主，红系中例增大，粒系各阶段可见以偏成熟细胞为主，红系中晚阶段多见幼红细胞增多，巨核细胞不少见，网状纤晚阶段多见幼红细胞增多，巨核细胞不少见，网状纤维染色（维染色（-），），PAX5-PAX5-，CD50-,CD3CD50-,CD3少量少量+，CD5CD5少量少量+，CD10-CD10-，CYCLIND1-,MPOCYCLIND1-,MPO较多较多+。52012年9月21日行右腹股沟淋巴结活检术，病理回报：血管免当时查体颈部、腋窝、腹股沟淋巴结肿大（颈部当时查体颈部、腋窝、腹股沟淋巴结肿大（颈部22cm22cm；腋窝；腋窝2.52.5cm2.52.5cm；腹股沟；腹股沟1.5cm1.5cm1.5cm1.5cm），），肝肋下肝肋下4cm4cm，脾肋下，脾肋下9cm9cm诊断：恶性淋巴瘤（淋巴结血管免疫母细胞性诊断：恶性淋巴瘤（淋巴结血管免疫母细胞性T T细细胞淋巴瘤）胞淋巴瘤）IVIV期期B B组组6当时查体颈部、腋窝、腹股沟淋巴结肿大（颈部22cm；腋窝2治疗：治疗：推荐万珂联合化疗，推荐万珂联合化疗，但因经济原因未采纳但因经济原因未采纳。CHOPCHOP联联合沙利度胺合沙利度胺100mg/100mg/晚口服，晚口服，3 3个疗程化疗后双颈部、个疗程化疗后双颈部、双腋下淋巴结回缩，双腹股沟淋巴结较前明显缩小，双腋下淋巴结回缩，双腹股沟淋巴结较前明显缩小，肝脾回缩至正常范围，且肝脾回缩至正常范围，且HBHB逐渐恢复正常，逐渐恢复正常，CoombsCoombs试验转（试验转（-），评价为），评价为CRuCRu。第第7 7疗程化疗期间曾出现急性肾功能不全，床旁血疗程化疗期间曾出现急性肾功能不全，床旁血滤治疗滤治疗2 2次，后续激素维持治疗。肾功恢复后调整次，后续激素维持治疗。肾功恢复后调整CHOPCHOP方案剂量，疾病稳定，定期方案剂量，疾病稳定，定期CHOPCHOP方案联合沙利方案联合沙利度胺维持治疗。目前病情仍度胺维持治疗。目前病情仍CRCR中。中。7治疗：7MLML溶血病例（二）溶血病例（二）李某某，男，李某某，男，6868岁，病案号岁，病案号574320574320。20122012年年1010月月2727日无意中发现双颈部、锁骨上、腋日无意中发现双颈部、锁骨上、腋窝及腹股沟多发肿大淋巴结，干咳，于当地医院窝及腹股沟多发肿大淋巴结，干咳，于当地医院静点左氧氟沙星静点左氧氟沙星3 3天，咳嗽好转，但出现发热，体天，咳嗽好转，但出现发热，体温温3939，自服阿奇霉素，自服阿奇霉素2 2天，效果不佳，体温波动天，效果不佳，体温波动在在37-3837-38。于大连于大连某某综合门诊淋巴结穿刺：大量原幼淋巴细综合门诊淋巴结穿刺：大量原幼淋巴细胞，及浆细胞，裸核细胞，成熟淋巴细胞，少数胞，及浆细胞，裸核细胞，成熟淋巴细胞，少数粒细胞，免疫母细胞，提示粒细胞，免疫母细胞，提示“血管滤泡性淋巴组血管滤泡性淋巴组织增生织增生”。8ML溶血病例（二）李某某，男，68岁，病案号574320。20122012年年1111月月0909就诊于我科，查体：就诊于我科，查体：T37.5-39.2T37.5-39.2，巩膜略黄染，双颈部沿胸锁乳突肌可触及多发肿大淋巩膜略黄染，双颈部沿胸锁乳突肌可触及多发肿大淋巴结（右侧最大巴结（右侧最大3*2cm,3*2cm,左侧最大左侧最大1.0*1.6cm1.0*1.6cm），双腋），双腋下淋巴结肿大（右侧最大下淋巴结肿大（右侧最大6*4cm6*4cm，左侧最大，左侧最大4*3cm4*3cm），），双侧腹股沟可及多个肿大淋巴结（最大双侧腹股沟可及多个肿大淋巴结（最大1.0*2.0cm1.0*2.0cm），），质偏软，活动度可，无触痛，肝肋下约质偏软，活动度可，无触痛，肝肋下约2cm2cm，脾肋下，脾肋下未触及。未触及。99入院前入院前20122012年年1111月月0606日血常规：日血常规：WBC9.3310WBC9.33109 9/L,RBC3.6310/L,RBC3.63101212/L/L，HB123g/LHB123g/L，MCV101.7fLMCV101.7fL，PLT20610PLT206109 9/L/L，异型淋巴细胞，异型淋巴细胞16%16%。入院后入院后20122012年年1111月月1010日血常规：日血常规：WBC10.8210WBC10.82109 9/L,RBC1.7110/L,RBC1.71101212/L/L，HB95.4g/LHB95.4g/L，MCV114.64fLMCV114.64fL，PLT126.410PLT126.4109 9/L/L。LDH 504IU/L LDH 504IU/L。T-BIL57.8umol/L T-BIL57.8umol/L，D-BIL18.0umol/LD-BIL18.0umol/L。Coombs Coombs试验（试验（-）。）。Ret 1410Ret 14109 9/L/L。寒冷凝集反应寒冷凝集反应(CAT)1:32+CAT)1:32+。ANA ANA 1:320+1:320+。骨髓中未见异常细胞。骨髓中未见异常细胞。10入院前2012年11月06日血常规：WBC9.33109/20122012年年1111月月1616日入院第日入院第7 7日，淋巴结活检第二日日，淋巴结活检第二日上午患者精神萎靡，乏力明显，全身皮肤青黄色，查上午患者精神萎靡，乏力明显，全身皮肤青黄色，查血常规血常规HBHB2 28.20g/L8.20g/L，急输洗涤红细胞，急输洗涤红细胞2U2U，并予甲强，并予甲强龙龙80mg80mgivgttivgtt。下午患者出现心力衰竭、呼吸衰竭，继以甲强龙下午患者出现心力衰竭、呼吸衰竭，继以甲强龙400mg 400mg ivgttivgtt。交叉配血过程出现凝集，征得家属同意，再次。交叉配血过程出现凝集，征得家属同意，再次予洗涤红细胞予洗涤红细胞2U2U全速静点。全速静点。经积极抢救，患者呼吸、心率、血压难以维持，经积极抢救，患者呼吸、心率、血压难以维持，17:5017:50转入转入ICUICU予呼吸机辅助通气、纠正酸中毒及其他生命支予呼吸机辅助通气、纠正酸中毒及其他生命支持治疗，间断输注洗涤红细胞持治疗，间断输注洗涤红细胞8U8U、同型血浆、同型血浆6 600ml00ml。于于ICUICU抢救抢救2020余小时，余小时，1111月月1717日日15:2615:26宣布临床死亡。宣布临床死亡。112012年11月16日入院第7日，淋巴结活检第二日1120122012年年1111月月1919日病理结果回报：淋巴结血管免疫母日病理结果回报：淋巴结血管免疫母T T细胞淋巴瘤。免疫组化显示：细胞淋巴瘤。免疫组化显示：Bcl-6 Bcl-6（+），），CD10(CD10(散散在在+)+)，CD20CD20（散在（散在+），），CD21 CD21（显示增多的（显示增多的FDCFDC网），网），CD23CD23（显示增多的（显示增多的FDCFDC网），网），CD3CD3（+），），CD5 CD5（+），），Ki-67Ki-67（约（约50%+50%+）。）。最终诊断：最终诊断：淋巴结血管免疫母淋巴结血管免疫母T T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 IVIV期期B B组组 极重度极重度AIHAAIHA！122012年11月19日病理结果回报：淋巴结血管免疫母T细胞淋上述两个病例均在淋巴瘤诊断前即合并极重度上述两个病例均在淋巴瘤诊断前即合并极重度/重度重度AIHAAIHA，重者进展迅速危及生命，因此，对淋，重者进展迅速危及生命，因此，对淋巴瘤合并巴瘤合并AIHAAIHA需引起高度重视。需引起高度重视。13上述两个病例均在淋巴瘤诊断前即合并极重度/重度AIHA，重者MLML并发并发AIHAAIHA国内概况国内概况 检索国内检索国内20042004年年0404月月-2015-2015年年1010月逾月逾 1111 年间的数据库，先后年间的数据库，先后2626篇文献共计报篇文献共计报道道 了了3838例恶性淋巴瘤例恶性淋巴瘤(ML)(ML)合并合并AIHAAIHA14ML并发AIHA国内概况检索国内2004年04月-MLML并发并发AIHAAIHA国内概况国内概况 20042004年年0404月月-2015-2015年年1010月（月（107107例）例）1414例例 T T细胞淋巴瘤（占细胞淋巴瘤（占1/31/3以上），其中以上），其中9 9例为例为AITLAITL8 8例例 DLBCLDLBCL3 3例例 B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤4 4例例 边缘区淋巴瘤边缘区淋巴瘤2 2例例 MCLMCL2 2例例 HLHL（其一为骨经典型霍奇金淋巴瘤（其一为骨经典型霍奇金淋巴瘤 混合细胞型）混合细胞型）1 1例例 富于富于T T细胞或组织细胞的大细胞或组织细胞的大B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤(THRLBCL)(THRLBCL)1 1例例 滤泡淋巴瘤滤泡淋巴瘤1 1例例 伴绒毛淋巴细胞的脾淋巴瘤伴绒毛淋巴细胞的脾淋巴瘤1 1例例 骨髓原发骨髓原发NHL(BNHL(B小细胞型小细胞型)1 1例例 NHLNHL（具体病理未阐述）（具体病理未阐述）15ML并发AIHA国内概况2004NHLNHL并发并发AIHAAIHA国外概况国外概况 19681968年年-2007-2007年年PubMed and MedlinePubMed and Medline2525例例 DLBCLDLBCL1616例例 AILDAILD（Angioimmunoblastic lymphadenopathy Angioimmunoblastic lymphadenopathy）1414例例 Other PTCLOther PTCL1313例例 边缘区淋巴瘤边缘区淋巴瘤1212例例 滤泡淋巴瘤滤泡淋巴瘤1111例例 IBL-like T cell IBL-like T cell lymphomalymphoma 6 6例例 毛细胞白血病毛细胞白血病1010例例 多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤16NHL并发AIHA国外概况1968年-恶性淋巴瘤贫血恶性淋巴瘤贫血 恶性淋巴瘤合并贫血的发生率恶性淋巴瘤合并贫血的发生率11451145例初治例初治 329329例复治例复治23.3%41.9%国内国内欧洲多中心欧洲多中心-淋巴瘤发病时贫血总发生率淋巴瘤发病时贫血总发生率53%53%淋巴瘤合并自身免疫性溶血性贫血淋巴瘤合并自身免疫性溶血性贫血0.23%-6.2%0.23%-6.2%HeinzL,SimonVB.The European Cancer Anaemia Survey(ECAS):A large,multinational,prospective survey defining the prevalence,incidence,and treatment of anaemia in cancer patients J.EuropeanJournal of Cancer,2004,40:2293-2306.死死亡亡相相对对风风险险增增高高 生生活活质质量量下下降降17恶性淋巴瘤贫血恶性淋巴瘤合并贫血的发生率1145例初治恶性淋巴瘤并发恶性淋巴瘤并发自身免疫性溶血性贫血概况自身免疫性溶血性贫血概况继发性继发性AIHAAIHA中约中约5050原发病为淋巴系统肿瘤原发病为淋巴系统肿瘤慢性淋巴细胞白血病并发慢性淋巴细胞白血病并发AIHAAIHA的发病率达的发病率达4%-30%4%-30%恶性淋巴瘤合并恶性淋巴瘤合并AIHAAIHA亦不少见，非霍奇金淋巴瘤亦不少见，非霍奇金淋巴瘤(NHL)(NHL)及霍奇金淋巴瘤及霍奇金淋巴瘤(HL)(HL)均可发生均可发生AIHAAIHA不同研究数据提示，不同研究数据提示，NHLNHL并发并发AIHAAIHA的几率为的几率为1%-1%-6.26.2%,%,HLHL并发并发AIHAAIHA的几率的几率0.20.2%-%-4 4.2%.2%Hauswirth AW，Skrabs C，Schotzinger CAutoimmune hemolytic anemia，Evanssyndrome，and pure red cell aplasia in non-Hodgkin lymphomaJ.Leuk Lymphoma，2007，48(6)：1139-1149.18恶性淋巴瘤并发自身免疫性溶血性贫血概况继发性AIHA中约5恶性淋巴瘤并发恶性淋巴瘤并发AIHAAIHA的临床特点的临床特点Mauro Mauro 等总结等总结12031203例例CLLCLL患者，多因素分析显示，年患者，多因素分析显示，年龄、性别、淋巴细胞计数及疾病进展为龄、性别、淋巴细胞计数及疾病进展为AIHAAIHA发生的独发生的独立危险因素立危险因素HLHL并发并发AIHAAIHA更多见于高龄患者、混合细胞型、骨髓浸更多见于高龄患者、混合细胞型、骨髓浸润、疾病进展期（包括淋巴细胞计数降低等）润、疾病进展期（包括淋巴细胞计数降低等）NHLNHL并发并发AIHAAIHA的临床特点？的临床特点？“只见树木，不见森林只见树木，不见森林”Mauro FR，Foa R，Cerretti R，et al Autoimmune hemolytic anemia in chronic lymphocytic leukemia:clinical，therapeutic，and prognostic featuresBlood，2000;95(9):2786 279219恶性淋巴瘤并发AIHA的临床特点Mauro等总结1203例恶性淋巴瘤并发恶性淋巴瘤并发AIHAAIHA概况概况20072007年年HauswirthHauswirth等研究结果显示，等研究结果显示，108108例例NHLNHL患者，患者，除套细胞淋巴瘤外，其他除套细胞淋巴瘤外，其他NHLNHL亚型均可发生亚型均可发生AIHAAIHA。而随后在而随后在20152015年就有年就有5 5例套细胞淋巴瘤合并例套细胞淋巴瘤合并AIHAAIHA的的病例报道。病例报道。无论是惰性还是侵袭性淋巴瘤，各亚型均可发生无论是惰性还是侵袭性淋巴瘤，各亚型均可发生AIHAAIHA，包括滤泡性淋巴瘤、弥漫大，包括滤泡性淋巴瘤、弥漫大B B细胞淋巴瘤、细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、血管免疫母细胞性边缘区淋巴瘤、血管免疫母细胞性T T细胞淋巴瘤、细胞淋巴瘤、骨髓原发骨髓原发NHLNHL、肝脾、肝脾T T细胞淋巴瘤、间变大细细胞淋巴瘤、间变大细胞性淋巴瘤、血管内大细胞淋巴瘤、富于淋巴细胞性淋巴瘤、血管内大细胞淋巴瘤、富于淋巴细胞型胞型HLHL等。等。Elisa Doni，Giuseppe Carli，Alice Di Rocco，et al.Autoimmune haemolytic anaemia in mantle cell lymphoma:an insidious complication associated with leukemic diseaseJ.Hematol Oncol，2015，DOI:10.1002/hon.2241.20恶性淋巴瘤并发AIHA概况2007年Hauswirth等研究恶性淋巴瘤并发恶性淋巴瘤并发AIHAAIHA概况概况 CoombsCoombs试验（试验（+）AIHAAIHA 3 311%11%温抗体型温抗体型AIHAAIHA CoombsCoombs试验（试验（-）1.1.红细胞表面自身抗体量较低红细胞表面自身抗体量较低 、低于抗球蛋白抗体试剂、低于抗球蛋白抗体试剂的检测阈值的检测阈值2.2.溶血试验多以成熟红细胞作为检测对象，若抗体是针溶血试验多以成熟红细胞作为检测对象，若抗体是针对骨髓内的造血细胞，溶血对骨髓内的造血细胞，溶血(或血细胞破坏或血细胞破坏)发生在血发生在血细胞生成的早期，仅凭经典细胞生成的早期，仅凭经典CoombsCoombs试验则不能查到溶试验则不能查到溶血的证据血的证据Sachs UJ，Roder L，Santoso S，et al Does a negative direct antiglobulin test exclude warm autoimmune haemolytic anaemia?A prospective study of 504 casesJ Br J Haematol，2006，132（5）:655-656.21恶性淋巴瘤并发AIHA概况Coombs试验（+）恶性淋巴瘤并发恶性淋巴瘤并发AIHAAIHA概况概况外周血红细胞悬液外周血红细胞悬液CoombsCoombs试验（试验（-）的这部分患者）的这部分患者中，用骨髓红细胞及骨髓单个核细胞做中，用骨髓红细胞及骨髓单个核细胞做CoombsCoombs试试验，检测吸附在骨髓红细胞及骨髓单个核细胞上验，检测吸附在骨髓红细胞及骨髓单个核细胞上的抗体，有一部分的抗体，有一部分CoombsCoombs试验阳性试验阳性该检测技术应尽快推广该检测技术应尽快推广22恶性淋巴瘤并发AIHA概况外周血红细胞悬液Coombs试验（恶性淋巴瘤并发恶性淋巴瘤并发AIHAAIHA概况概况外周血网织红细胞升高外周血网织红细胞升高 AIHAAIHA约有约有2020的的AIHAAIHA起病时网织红细胞低于起病时网织红细胞低于0.0400.040，而低网，而低网织红细胞血症也是织红细胞血症也是AIHAAIHA一种少见但重要的临床表现。一种少见但重要的临床表现。除了肿瘤负荷因素外，提示可能产生了针对红系前体细除了肿瘤负荷因素外，提示可能产生了针对红系前体细胞的第二种自身抗体。胞的第二种自身抗体。23恶性淋巴瘤并发AIHA概况外周血网织红细胞升高恶性淋巴瘤并发恶性淋巴瘤并发AIHAAIHA机制机制NHLNHL细胞中细胞中IgVH IgVH 基因家族最常见基因基因家族最常见基因VH4-34VH4-34，编码具有，编码具有抗红细胞活性的免疫球蛋白。在部分抗红细胞活性的免疫球蛋白。在部分NHLNHL中抗红细胞抗中抗红细胞抗体可能由淋巴瘤克隆细胞产生体可能由淋巴瘤克隆细胞产生。T T细胞过度表达：在血管免疫母细胞过度表达：在血管免疫母T T细胞淋巴瘤中自身免疫细胞淋巴瘤中自身免疫异常的发生率相对高，推测并发异常的发生率相对高，推测并发AIHAAIHA的原因可能是的原因可能是FASFAS等基因突变、导致等基因突变、导致FASFAS等分子缺陷、淋巴细胞凋亡异常、等分子缺陷、淋巴细胞凋亡异常、免疫球蛋白和免疫球蛋白和T T细胞受体基因重排、自身免疫调节失控、细胞受体基因重排、自身免疫调节失控、淋巴系统产生自身识别异常的抗红细胞抗体。淋巴系统产生自身识别异常的抗红细胞抗体。温抗体型温抗体型AIHAAIHA在在B B细胞淋巴瘤多见，而冷抗体型细胞淋巴瘤多见，而冷抗体型AIHAAIHA更更多见于多见于T T细胞淋巴瘤。细胞淋巴瘤。24恶性淋巴瘤并发AIHA机制NHL细胞中IgVH基因家族最常恶性淋巴瘤并发恶性淋巴瘤并发AIHAAIHA时机时机与稳定期相比，疾病进展期更容易出现与稳定期相比，疾病进展期更容易出现AIHAAIHA。部分患者在出现淋巴瘤典型表现之前先出现部分患者在出现淋巴瘤典型表现之前先出现AIHAAIHA。据。据报道，报道，2l2l的的AIHAAIHA患者在发病后患者在发病后22-6622-66个月确诊个月确诊NHLNHL。对这部分患者需要早期发现其潜在疾病并给予积极对这部分患者需要早期发现其潜在疾病并给予积极治疗。治疗。治疗触发治疗触发AIHAAIHA：手术、射线、化疗（尤其是含嘌呤核：手术、射线、化疗（尤其是含嘌呤核苷类似物的化疗苷类似物的化疗)淋巴瘤前、中、后淋巴瘤前、中、后25恶性淋巴瘤并发AIHA时机与稳定期相比，疾病进展期更容易出现恶性淋巴瘤并发恶性淋巴瘤并发TTPTTP1980 1980 年年CrainCrain报道报道1 1例伴皮肤累及的霍奇金淋巴瘤例伴皮肤累及的霍奇金淋巴瘤(B B 期期)患者行切脾治疗后并发患者行切脾治疗后并发TTPTTP19891989年年CareyCarey报道报道2 2例例DLBCLDLBCL及及1 1例例HLHL行化疗后达行化疗后达CRuCRu，14-2714-27个月并发了血栓形成性微血管病性溶血个月并发了血栓形成性微血管病性溶血(thrombotic microangiopathythrombotic microangiopathy，TMA)TMA)。并认为。并认为TMA TMA 的发生可能为淋巴瘤化疗后的迟发性并发症。的发生可能为淋巴瘤化疗后的迟发性并发症。26恶性淋巴瘤并发TTP1980年Crain报道1例伴皮肤累及恶性淋巴瘤并发恶性淋巴瘤并发TTPTTP19951995年年Sill Sill 等报道等报道1 1 例例69 69 岁以岁以TTPTTP为首发临床表现为首发临床表现的血管内大的血管内大B B细胞淋巴瘤的患者，临床表现有发热、细胞淋巴瘤的患者，临床表现有发热、神经精神症状、微血管病性溶血性贫血、血小板减神经精神症状、微血管病性溶血性贫血、血小板减少、微血管中透明血栓形成，按少、微血管中透明血栓形成，按TTP TTP 给予血浆置换给予血浆置换以及激素治疗，由于病情较重，于诊断以及激素治疗，由于病情较重，于诊断TTPTTP后第后第3 3天天死亡。后行尸检诊断为血管内大死亡。后行尸检诊断为血管内大B B细胞淋巴瘤。细胞淋巴瘤。20112011年李钦璐等报道年李钦璐等报道1 1例套细胞淋巴瘤化疗后并发例套细胞淋巴瘤化疗后并发TTPTTP。李钦璐,李春蕊,等.套细胞淋巴瘤并发血栓性血小板减少性紫癜报告及文献复习J.内科急危重症,2011,17(6):369-37127恶性淋巴瘤并发TTP1995年Sill等报道1例69岁MLML溶血病例（三）溶血病例（三）周某某，男，周某某，男，5555岁，病案号岁，病案号354722354722。因乏力、尿黄半个月，加重伴发热因乏力、尿黄半个月，加重伴发热4 4 天于天于20052005年年l0l0月月0303日入院。半个月前日入院。半个月前“感冒感冒”后出现咽痛、后出现咽痛、周身乏力、尿色黄，伴盗汗。入院前周身乏力、尿色黄，伴盗汗。入院前4 4天上述症状天上述症状加重，尿色深黄，伴发热，体温加重，尿色深黄，伴发热，体温3838左右。入院左右。入院前前2 2天于旅顺口区医院应用青霉素天于旅顺口区医院应用青霉素12001200万单位每日万单位每日1 1次及地塞米松（剂量不详）静脉输注，咽痛好转，次及地塞米松（剂量不详）静脉输注，咽痛好转，体温暂时恢复正常，但连续体温暂时恢复正常，但连续3 3次复查血常规次复查血常规HBHB由由125g/L125g/L进行性下降至进行性下降至8282g/Lg/L。遂转入我院。遂转入我院。既往高血压病史既往高血压病史2 2年。年。20002000年年0101月曾行右膝关节胫月曾行右膝关节胫骨平台粉碎性骨折手术治疗。否认药物过敏史。骨平台粉碎性骨折手术治疗。否认药物过敏史。28ML溶血病例（三）周某某，男，55岁，病案号354722。MLML溶血病例（三）溶血病例（三）体格检查：体格检查：T38.2T38.2，Bp140/70mmHgBp140/70mmHg，P92P92次次/min/min，R18R18次次/min/min，精神萎靡，皮肤巩膜黄染，睑结膜苍白，精神萎靡，皮肤巩膜黄染，睑结膜苍白，左颈部可触及一枚左颈部可触及一枚lcmlcmlcmlcm淋巴结，质硬淋巴结，质硬，无触痛，无触痛，心肺听诊无异常，腹软，肝脾肋下未触及。心肺听诊无异常，腹软，肝脾肋下未触及。部分辅助检查：部分辅助检查：血常规：血常规：WBC7.810WBC7.8109 9/L/L，Hb82g/LHb82g/L，PLT21510PLT215109 9/L/L。RET 13.91%RET 13.91%。见。见RBCRBC自身凝集。自身凝集。肝功能：肝功能：T-BIL49.9umol/LT-BIL49.9umol/L，idid-BIL-BIL41.041.0umol/Lumol/L。Coombs Coombs直接和间接试验直接和间接试验C3C3和和IgG(+)IgG(+)冷凝集试验冷凝集试验l:32(+)l:32(+)l:64(+)l:64(+)。29ML溶血病例（三）体格检查：T38.2，Bp140/70mMLML溶血病例（三）溶血病例（三）部分辅助检查：部分辅助检查：血浆游离血浆游离Hb 25.5 mg/dl(2Hb 25.5 mg/dl(24)4)，结合珠蛋白结合珠蛋白5.83 mg/dl(365.83 mg/dl(36195195）。）。IgM 688 mg/dl(46 IgM 688 mg/dl(46304304），），IgGIgG及及IgA IgA 正常，正常，C3 6OO C3 6OO mg/L(790mg/L(79015201520），C4 132 mg/L(160C4 132 mg/L(160380380）ANA l:100(+)ANA l:100(+)，ENA(-),dsDNA(-)ENA(-),dsDNA(-)。骨髓细胞学：骨髓增生旺盛，粒骨髓细胞学：骨髓增生旺盛，粒:红红=0.53:l=0.53:l；红系增生；红系增生旺盛占旺盛占6262 ，以中晚幼红细胞增生为主，易见核分裂，以中晚幼红细胞增生为主，易见核分裂象；骨髓象提示溶血性贫血；象；骨髓象提示溶血性贫血；血象见异型淋巴细胞血象见异型淋巴细胞5 5。B B超示脾脏轻度增大。超示脾脏轻度增大。30ML溶血病例（三）部分辅助检查：30MLML溶血病例（三）溶血病例（三）入院诊断：入院诊断：1 1、急性自身免疫性溶血性贫血、急性自身免疫性溶血性贫血(AIHA)(AIHA)温抗体型为主，伴有冷凝集素综合征温抗体型为主，伴有冷凝集素综合征 2 2、高血压病、高血压病2 2级级 高危高危 31ML溶血病例（三）入院诊断：31 病病情情进进展展迅迅速速，持持续续发发热热，T38.1T38.139.239.2，l0l0月月5 5日日HbHb降降至至5656g/g/L L并并在在其其后后两两天天内内逐逐渐渐降降至至2626g/Lg/L，出出现现浅浅昏昏迷迷、呼呼吸吸急急促促、左左侧侧肢肢体体活活动动障障碍碍，急急诊诊脑脑CTCT示示右右基基底底结结区区腔腔隙隙性性脑脑梗梗死死，诊诊断断：TTPTTP，予予支支持持治治疗疗、大大剂剂量量甲甲泼泼尼尼龙龙，连连续续多多次次血血浆浆置置换换术术，经经积积极极治治疗疗TTPTTP缓缓解解。颈颈部部肿肿大大淋淋巴巴结结消消退退，住住院院期期间间全全面面排排查查多多系系统统肿肿瘤性疾病，未发现伴发的恶性肿瘤。瘤性疾病，未发现伴发的恶性肿瘤。32病情进展迅速，持续发热，T38.139.2，l0月MLML溶血病例（三）溶血病例（三）20072007年于确诊年于确诊TTPTTP两年后渐出现颌下、颈部、两年后渐出现颌下、颈部、腹股沟淋巴结无痛性肿大，外院行淋巴结活检，确诊腹股沟淋巴结无痛性肿大，外院行淋巴结活检，确诊非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤(NHL)(NHL)，弥漫大，弥漫大B B细胞型，并接受化疗，细胞型，并接受化疗，后因经济原因放弃治疗并失访。后因经济原因放弃治疗并失访。分析：分析：1.TTP 1.TTP发病时曾发现颈部肿大的淋巴结；发病时曾发现颈部肿大的淋巴结；2 2.TTP.TTP发病时血中有发病时血中有“异形异形”淋巴细胞淋巴细胞；3 3.可能大剂量激素治疗导致了淋巴瘤的延迟诊可能大剂量激素治疗导致了淋巴瘤的延迟诊断。断。33ML溶血病例（三）33恶性淋巴瘤并发免疫性血细胞减少恶性淋巴瘤并发免疫性血细胞减少韩国一项有关韩国一项有关626626例例NHLNHL患者历时患者历时8.78.7年的回顾性研年的回顾性研究显示：究显示：2.6%2.6%合并合并AIHAAIHA、1.8%1.8%合并合并ITPITP、0.5%0.5%合并合并EvansEvans综合征综合征伴有伴有AIHAAIHA及及PRCAPRCA的淋巴瘤：的淋巴瘤：AITLAITL、FLFL、DLBCLDLBCL、脾、脾边缘区淋巴瘤边缘区淋巴瘤 34恶性淋巴瘤并发免疫性血细胞减少韩国一项有关626例NHL患者恶性淋巴瘤并发恶性淋巴瘤并发AIHAAIHA配血试验配血试验血型鉴定困难：将红细胞表面的抗体尽可能洗脱后，血型鉴定困难：将红细胞表面的抗体尽可能洗脱后，重复鉴定。重复鉴定。对对AIHAAIHA患者患者RBCRBC和血清进行热放散和吸收处理。和血清进行热放散和吸收处理。抗体筛查和交叉配血：游离的自身抗体有可能和任抗体筛查和交叉配血：游离的自身抗体有可能和任何细胞反应，导致交叉配血难以找到完全相合的血何细胞反应，导致交叉配血难以找到完全相合的血制品。在这种情况下，血库需要找出不相合度最低制品。在这种情况下，血库需要找出不相合度最低的红细胞制品，并且在密切观察的情况下缓慢输注。的红细胞制品，并且在密切观察的情况下缓慢输注。35恶性淋巴瘤并发AIHA配血试验血型鉴定困难：将红细胞表面的抗恶性淋巴瘤并发恶性淋巴瘤并发AIHAAIHA配血试验配血试验输血：应尽量避免，但脏器受损、溶血危象时输血输血：应尽量避免，但脏器受损、溶血危象时输血是必要治疗是必要治疗自身抗体对异体自身抗体对异体RBCRBC的破坏作用并不强于其对自身的破坏作用并不强于其对自身RBCRBC的破坏的破坏血型血型不能确定情况下，紧急时可输不能确定情况下，紧急时可输O O型洗涤型洗涤红细胞红细胞36恶性淋巴瘤并发AIHA配血试验输血：应尽量避免，但脏器受损、恶性淋巴瘤伴恶性淋巴瘤伴AIHAAIHA的治疗的治疗1 1 重度溶血需输血治疗，首选洗涤重度溶血需输血治疗，首选洗涤RBCRBC；2 2 首选糖皮质激素治疗，通常有良好疗效；首选糖皮质激素治疗，通常有良好疗效；3 3 积极治疗原发病，在原发病得到有效控制时溶血可明积极治疗原发病，在原发病得到有效控制时溶血可明显改善；显改善；4 4 对重度溶血难以控制的患者可考虑血浆置换及美罗华对重度溶血难以控制的患者可考虑血浆置换及美罗华治疗，还可以选择其他免疫抑制剂，如环孢素等。治疗，还可以选择其他免疫抑制剂，如环孢素等。37恶性淋巴瘤伴AIHA的治疗1重度溶血需输血治疗，首选洗涤R恶性淋巴瘤并发恶性淋巴瘤并发AIHAAIHA治疗治疗利妥昔单抗作用机理：利妥昔单抗作用机理：1.1.利妥昔单抗抗利妥昔单抗抗IgGIgG分子与分子与B B淋巴细胞形成的免疫复合淋巴细胞形成的免疫复合 物能与单核细胞、巨噬细胞等表达物能与单核细胞、巨噬细胞等表达FcFc受体的效应细胞识受体的效应细胞识别并结合，通过掩蔽效应，减少效应细胞对红细胞的破坏别并结合，通过掩蔽效应，减少效应细胞对红细胞的破坏。2.2.直接直接与与B B淋巴细胞膜表面的淋巴细胞膜表面的CD20CD20结合，通过补体介结合，通过补体介导的细胞毒作用，和抗体依赖的细胞毒作用抑制导的细胞毒作用，和抗体依赖的细胞毒作用抑制B B细胞增细胞增殖并诱导其凋亡，殖并诱导其凋亡，3.3.干扰干扰T T细胞的活化以及调理作用，从而清除细胞的活化以及调理作用，从而清除B B细胞，细胞，抑制自身免疫抗体的产生抑制自身免疫抗体的产生。38恶性淋巴瘤并发AIHA治疗利妥昔单抗作用机理：38恶性淋巴瘤并发恶性淋巴瘤并发AIHAAIHA治疗治疗伴随疾病的控制，破坏伴随疾病的控制，破坏RBCRBC的单克隆免疫球蛋白会明的单克隆免疫球蛋白会明显降低。显降低。利妥昔单抗联合其他化疗药物如万珂等值得进一步利妥昔单抗联合其他化疗药物如万珂等值得进一步探讨。探讨。阿仑单克隆抗体用于难治性阿仑单克隆抗体用于难治性AIHAAIHA亦取得良好疗效亦取得良好疗效。39恶性淋巴瘤并发AIHA治疗伴随疾病的控制，破坏RBC的单克隆恶性淋巴瘤并发恶性淋巴瘤并发自身免疫性溶血性贫血概况自身免疫性溶血性贫血概况 淋巴瘤合并淋巴瘤合并AIHAAIHA的诊断治疗充满挑战！的诊断治疗充满挑战！临床表现错综复杂，临床表现错综复杂，易易忽视或遗漏忽视或遗漏并发溶血危象时处置棘手并发溶血危象时处置棘手可掩盖其它表现，延误或错过原发病淋巴瘤的诊断时可掩盖其它表现，延误或错过原发病淋巴瘤的诊断时机机影响患者生活质量，缩短总生存期和无进展生存期影响患者生活质量，缩短总生存期和无进展生存期40恶性淋巴瘤并发自身免疫性溶血性贫血概况淋巴瘤合并AIH恶性淋巴瘤并发恶性淋巴瘤并发AIHAAIHA概况概况 随着对淋巴瘤并发免疫异常导致免疫相关性血随着对淋巴瘤并发免疫异常导致免疫相关性血细胞减少的更多关注及深入研究，期待进一步探明细胞减少的更多关注及深入研究，期待进一步探明其与恶性淋巴瘤的关系、各亚型淋巴瘤相关的发病其与恶性淋巴瘤的关系、各亚型淋巴瘤相关的发病率、生物学特性、发病机制，为后续治疗策略提供率、生物学特性、发病机制，为后续治疗策略提供帮助，改善恶性淋巴瘤的预后。帮助，改善恶性淋巴瘤的预后。41恶性淋巴瘤并发AIHA概况随着对淋巴瘤并发免疫小小 结结ML伴伴贫血血的患者其的患者其死亡相死亡相对危危险概率概率较非非贫血血的的患者增加患者增加67%。需警惕以下情况：需警惕以下情况：1.淋巴瘤可以淋巴瘤可以AIHA为首首发临床表床表现；2.311%AIHA Coombs test（）；）；3.部分部分AIHA患者可合并患者可合并PRCA；4.少部分患者可少部分患者可出出现急性重度溶血致不能代急性重度溶血致不能代偿而危及生命而危及生命。避免使用核苷避免使用核苷类似物作似物作为淋巴瘤合并溶淋巴瘤合并溶血血的化的化疗方方案，易促案，易促发或加重溶或加重溶血。血。激素、美激素、美罗华等免疫抑制等免疫抑制药是控制溶血的重要手是控制溶血的重要手段。段。42小结ML伴贫血的患者其死亡相对危险概率较非贫血的患43ThankYou!43