恩度治疗骨肉瘤研究进展综述课件

恩度治疗骨肉瘤研究进恩度治疗骨肉瘤研究进展综述展综述恩度治恩度治疗疗骨肉瘤研究骨肉瘤研究进进展展综综述述目目目目录录抗血管生成治抗血管生成治疗骨肉瘤的相关机制及基骨肉瘤的相关机制及基础实验抗血管生成治抗血管生成治疗骨肉瘤的骨肉瘤的临床床应用研究用研究进展展目目录录抗血管生成治抗血管生成治疗疗骨肉瘤的相关机制及基骨肉瘤的相关机制及基础实验础实验2骨肉瘤骨肉瘤骨肉瘤骨肉瘤-流行病学流行病学流行病学流行病学20岁以下患者的以下患者的恶性性肿瘤中，骨瘤中，骨肿瘤瘤约占占5%最常最常见的原的原发骨骨恶性性肿瘤是骨肉瘤瘤是骨肉瘤每年每每年每100万人群中万人群中约有有3个新个新发病例病例80-90%的骨肉瘤的骨肉瘤发生在肢体生在肢体大大约40%的骨肉瘤患者在就的骨肉瘤患者在就诊时或治或治疗中出中出现 肺肺转移移PieroPicci,OrphanetJournalofRareDiseases,2007骨肉瘤骨肉瘤-流行病学流行病学20岁岁以下患者的以下患者的恶恶性性肿肿瘤中，骨瘤中，骨肿肿瘤瘤约约占占5%3骨肉瘤生存率到达平台期骨肉瘤生存率到达平台期骨肉瘤生存率到达平台期骨肉瘤生存率到达平台期单纯手手术（截肢）（截肢）或放或放疗辅助化助化疗和新和新辅助化助化疗保肢手保肢手术IFO加入化加入化疗新的治新的治疗方法？方法？生存率（生存率（%）近近10年骨肉瘤生存率没年骨肉瘤生存率没有提高有提高30-50%的骨肉瘤患者出的骨肉瘤患者出现不可控制的肺不可控制的肺转移，提移，提高骨肉瘤生存率的关高骨肉瘤生存率的关键是是降低肺降低肺转移的移的发生。生。迫切迫切需要新的需要新的药物、治物、治疗方法和多学科方法和多学科协作来越作来越过治治疗的的这一段一段平台期平台期IFO加入化加入化疗辅助化助化疗和新和新辅助化助化疗保保肢手肢手术单纯手手术（截肢）（截肢）或放或放疗骨肉瘤生存率到达平台期骨肉瘤生存率到达平台期单纯单纯手手术术（截肢）（截肢）辅辅助化助化疗疗和新和新辅辅助化助化4针对复发和针对复发和/或传统化疗药物失败的病人、肺外转移、多或传统化疗药物失败的病人、肺外转移、多中心骨肉瘤这些目前骨肉瘤治疗中的棘手问题，除去化疗、中心骨肉瘤这些目前骨肉瘤治疗中的棘手问题，除去化疗、放疗和手术切除外，目前可以期待的治疗策略还有：肿瘤放疗和手术切除外，目前可以期待的治疗策略还有：肿瘤靶向治疗、靶向治疗、抗血管生成治疗、抗血管生成治疗、生物治疗和基于分子层面的生物治疗和基于分子层面的治疗。治疗。CancerTreatRes.2009;152:239-62.骨肉瘤：未来的展望（骨肉瘤：未来的展望（骨肉瘤：未来的展望（骨肉瘤：未来的展望（美国美国美国美国经验经验JaffeN.2009JaffeN.2009JaffeN.2009JaffeN.2009）针对针对复复发发和和/或或传统传统化化疗药疗药物失物失败败的病人、肺外的病人、肺外转转移、多中心骨肉瘤移、多中心骨肉瘤诱导血管生成诱导血管生成诱导血管生成诱导血管生成HanahanD,WeinbergRA.Cell2011;144(5):646-74.HanahanD,WeinbergRA.Cell2011;144(5):646-74.“六大特征六大特征”20002000“十大特征十大特征”20112011“持续异常血管生成是恶性肿瘤的关键标志持续异常血管生成是恶性肿瘤的关键标志持续异常血管生成是恶性肿瘤的关键标志持续异常血管生成是恶性肿瘤的关键标志血管生成在侵袭性肿瘤发生发展的各个阶段都被显著地诱发血管生成在侵袭性肿瘤发生发展的各个阶段都被显著地诱发血管生成在侵袭性肿瘤发生发展的各个阶段都被显著地诱发血管生成在侵袭性肿瘤发生发展的各个阶段都被显著地诱发”抵抗细胞死亡抵抗细胞死亡抵抗细胞死亡抵抗细胞死亡诱导血管生成诱导血管生成诱导血管生成诱导血管生成基因组不稳定和基因组不稳定和基因组不稳定和基因组不稳定和突变突变突变突变肿瘤促进的炎症肿瘤促进的炎症肿瘤促进的炎症肿瘤促进的炎症逃避免疫攻击逃避免疫攻击逃避免疫攻击逃避免疫攻击异常细胞能量异常细胞能量异常细胞能量异常细胞能量持续的增殖信号持续的增殖信号持续的增殖信号持续的增殖信号无限的复制能力无限的复制能力无限的复制能力无限的复制能力激活浸润和转激活浸润和转激活浸润和转激活浸润和转移移移移逃避生长抑制逃避生长抑制逃避生长抑制逃避生长抑制持持持持续续异常血管生成是异常血管生成是异常血管生成是异常血管生成是恶恶性性性性肿肿瘤的关瘤的关瘤的关瘤的关键标键标志志志志诱导诱导血管生成血管生成HanahanD,WeinbergRA.6AngiogenesisAngiogenesisAngiogenesisAngiogenesis（血管生成）与（血管生成）与（血管生成）与（血管生成）与肿肿瘤生瘤生瘤生瘤生长长和和和和转转移移移移PoonRT,etal.JClinOncol2001;19:120725新生血管生成（微新生血管生成（微环境）在境）在肿瘤生瘤生长转移的不同移的不同阶段所扮演的重要角色段所扮演的重要角色无血管期无血管期(肿瘤无血供，仅靠弥散获肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过取营养时，体积不超过2mm3，处于静息期，处于静息期)恶性性肿瘤瘤(血管新生开始血管新生开始)血管侵血管侵袭(肿瘤细胞进入血管内肿瘤细胞进入血管内)微微转移移处于于休眠状休眠状态(远道种植远道种植)明明显的的转移移(再次形成新生血管再次形成新生血管)肿瘤生瘤生长(肿瘤形成血管肿瘤形成血管)拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移血管生成贯穿于肿瘤发生发展的全过程血管生成贯穿于肿瘤发生发展的全过程Angiogenesis（血管生成）与（血管生成）与肿肿瘤生瘤生长长和和转转移移Poon78血管生成的双向血管生成的双向血管生成的双向血管生成的双向调节调节机制机制机制机制内皮抑素：最内皮抑素：最内皮抑素：最内皮抑素：最强强的内源性血管生成抑制的内源性血管生成抑制的内源性血管生成抑制的内源性血管生成抑制剂剂血管生成受血管生成受血管生成抑制因子血管生成抑制因子和和血管生成促血管生成促进因子因子双向双向调节血管生成抑制因子血管生成抑制因子（anti-angiogenesis）血管生成促血管生成促进因子因子（Pro-angiogenesis）内皮抑素内皮抑素(Endostatin)VEGF血管抑素FGF、肝细胞生长因子凝血酶敏感蛋白-1PDGF-BB,PDGF-CC血管抑制因子EGF、转化生长因子-bCanstatin基质细胞衍生因子-1肿瘤抑素(Tumstatin)白介素-8,胎盘生长因子干扰素alpha血管生成素-1,-2VEGF=血管内皮生长因子血管内皮生长因子PDGF=血小板源性生长因子血小板源性生长因子;aFGF=酸性成纤维细胞生长因子酸性成纤维细胞生长因子;bFGF=碱性成纤维细胞生长因子碱性成纤维细胞生长因子TumorigenesisandtheangiogenicswitchGabrieleBergers&LauraE.Benjamin.NatureReviewsCancer3,401-410(June2003)8血管生成的双向血管生成的双向调节调节机制机制内皮抑素：最内皮抑素：最强强的内源性血管生成抑制的内源性血管生成抑制8血管生成促血管生成促血管生成促血管生成促进进骨肉瘤的骨肉瘤的骨肉瘤的骨肉瘤的进进展与展与展与展与转转移移移移骨肉瘤是一种高度血管化的肿瘤骨肉瘤是一种高度血管化的肿瘤,血管生成自始至终贯穿于骨肉瘤浸润、生血管生成自始至终贯穿于骨肉瘤浸润、生长和转移的全过程，其肿瘤内微血管密度长和转移的全过程，其肿瘤内微血管密度(MVD)及及VEGF、MMP等多种血等多种血管生成相关因子均增高管生成相关因子均增高骨肉瘤患者术后全身促血管生成因子活性增加和血管生成抑制因子的活性骨肉瘤患者术后全身促血管生成因子活性增加和血管生成抑制因子的活性减少与术后肺转移的发生存在明显的正相关。减少与术后肺转移的发生存在明显的正相关。Front.Oncol.3:230.doi:10.3389/fonc.2013.00230；JCellBiochem.2014Mar4.EpubaheadofprintEurRevMedPharmacolSci.2014;18(12):1735-41.BrJCancer,2002.86(6):864-9.血管生成促血管生成促进进骨肉瘤的骨肉瘤的进进展与展与转转移骨肉瘤是一种高度血管化的移骨肉瘤是一种高度血管化的肿肿瘤瘤,9基基基基线线高高高高VEGFVEGFVEGFVEGF水平水平水平水平-促促促促进进骨肉瘤早期复骨肉瘤早期复骨肉瘤早期复骨肉瘤早期复发转发转移移移移骨肉瘤患者全身促血管生成因子活性增加与术后肺转移的发生骨肉瘤患者全身促血管生成因子活性增加与术后肺转移的发生存在明显的正相关存在明显的正相关VEGFVEGFVEGF/PltbFGFPlGFVEGF/PltbFGFPlGFthediseaserelapsemicrovesselcountBrJCancer,2002.86(6):864-9.基基线线高高VEGF水平水平-促促进进骨肉瘤早期复骨肉瘤早期复发转发转移骨肉瘤患者全身促血移骨肉瘤患者全身促血10原原原原发发病灶切除促病灶切除促病灶切除促病灶切除促进进骨肉瘤血管生成和肺骨肉瘤血管生成和肺骨肉瘤血管生成和肺骨肉瘤血管生成和肺转转移移移移原原发性性肿瘤切除瘤切除术可下可下调VEGF和和Endostatin(幅度更大幅度更大)的表达，促的表达，促进血管生成，血管生成，导致致肿瘤肺瘤肺转移的加速。移的加速。结果表明，原果表明，原发性性肿瘤切除瘤切除术后抗血管生成治后抗血管生成治疗的必要性。的必要性。TR:Tumorectomygroup,SO:sham-operation;UT：untreatedgroup.ActaCirBras.2013Mar;28(3):190-4.原原发发病灶切除促病灶切除促进进骨肉瘤血管生成和肺骨肉瘤血管生成和肺转转移原移原发发性性肿肿瘤切除瘤切除术术可下可下调调11恩度恩度恩度恩度(内皮抑素内皮抑素内皮抑素内皮抑素)对对VEGFVEGFVEGFVEGF家族的作用家族的作用家族的作用家族的作用VEGFR-3VEGFR-2VEGFR-1EndothelialcellVEGF-APPPPPPPPPPPPEndostatin(ENDOSTAR)EndothelialcellVEGF-CVEGF-B恩度下恩度下调VEGFVEGF及受体的表达，并阻断及受体的表达，并阻断VEGFVEGF诱导VEGFRVEGFR酪氨酸磷酸化酪氨酸磷酸化,发挥抗血管生成作用，包括抗血管生成作用，包括通通过抑制抑制VEGFCVEGFC信号通路信号通路发挥淋巴管生成的作用淋巴管生成的作用BBRC,2007,361(1):79-84.ThoracCardiovascSurg,2011,59(3):133-6.PatholOncolRes,2012,18(2):315-23.PLoSOne.2012;7(12):e53449.CancerRes.2003;63(23):8345-50.恩度恩度(内皮抑素内皮抑素)对对VEGF家族的作用家族的作用VEGFR-3VEGFR12内皮抑素：广内皮抑素：广内皮抑素：广内皮抑素：广谱谱的抗血管生成作用的抗血管生成作用的抗血管生成作用的抗血管生成作用ExpCellRes.2006Mar10;312(5):594-607内皮抑素不内皮抑素不仅仅只作用于只作用于VEGFHIF1-（VEGF关键触发因素）关键触发因素）MMPs（血管芽生和肿瘤转移的关键）（血管芽生和肿瘤转移的关键）VEGFA(关键促血管生成因子关键促血管生成因子)neuropilin1（肿瘤细胞表面的（肿瘤细胞表面的VEGFR）FGF-R1（鳞状细胞癌的驱动基因）（鳞状细胞癌的驱动基因）FGF-R2（鳞状细胞癌的驱动基因）（鳞状细胞癌的驱动基因）EGFR（肺癌的驱动基因）（肺癌的驱动基因）bFGF（重要（重要促血管生成因子促血管生成因子）Ephrin（肿瘤血管发生和淋巴管生成中的一个潜（肿瘤血管发生和淋巴管生成中的一个潜在的治疗靶点）在的治疗靶点）内皮抑素：广内皮抑素：广谱谱的抗血管生成作用的抗血管生成作用ExpCellRes.213EndostatinEndostatinEndostatinEndostatin节节拍重复治拍重复治拍重复治拍重复治疗疗的抑瘤的抑瘤的抑瘤的抑瘤试验试验Nature.1997Nov27;390(6658):404-7.CommentA cancer therapy resistant to resistanceRobertS.KerbelTherelentlessgrowthoftumoursdependsonagoodbloodsupply,andthusonsubvertinghostmechanismsformakingbloodvessels.Attackonthatprocessprovidesapromisingroutefortreatingcancer,butonethatmaytakesomeyearstoreachclinicalfruition.Nature390,335-336|doi:10.1038/36978Tumour regression after endostatin therapyWilliamR.Black&R.ChristopherAgnerItwaswithgreatinterestthatwereadthereport1onthelackofacquireddrugresistancetorepeateddosesofendostatininexperimentalcancersinmice.Ofparticularinterestistheunprecedentedfindingthateachtumourtypebecameindefinitelydormantafteravaryingnumberoftreatmentcycles.Webelieveoneexplanationforthisphenomenonmightbefoundintheclinicalobservationthat,aftercompleteregressionoflargebulkytumours,rebiopsyoftheprimarytumoursitewillfrequentlyshowlargeamountsoffibrosisorscarring.Nature391,450|doi:10.1038/35064内皮抑素抗血管生成治疗重复多周期后能导致肿瘤休眠。内皮抑素抗血管生成治疗重复多周期后能导致肿瘤休眠。Endostatin节节拍重复治拍重复治疗疗的抑瘤的抑瘤试验试验Nature.114恩度恩度恩度恩度联联合阿霉素的基合阿霉素的基合阿霉素的基合阿霉素的基础础研究研究研究研究OncolLett,2011.2(5):773-778.体内实验结果显示重组人血管内皮抑制素单药对裸鼠移植瘤具有抑瘤作用，体内实验结果显示重组人血管内皮抑制素单药对裸鼠移植瘤具有抑瘤作用，阿霉素联合重组人血管内皮抑制素对裸鼠移植瘤具有协同抑瘤的作用，而且阿霉素联合重组人血管内皮抑制素对裸鼠移植瘤具有协同抑瘤的作用，而且这种联合治疗并没有在阿霉素单药的基础上增加药物毒性这种联合治疗并没有在阿霉素单药的基础上增加药物毒性恩度恩度联联合阿霉素的基合阿霉素的基础础研究研究OncolLett,2011.15恩度恩度恩度恩度显显著降低著降低著降低著降低MVDMVDMVDMVD重组人血管内皮抑素重组人血管内皮抑素治疗显著抑制新生血治疗显著抑制新生血管的生成管的生成OncolLett,2011.2(5):773-778.Tissuestainedwithhematoxylinandeosinisshownandthenuclearpleomorphismofmalignanttumorfeatureisevident(arrow).(B)Intratumoralvascularendotheliumcellswerestainedbyrabbitanti-FacVIII(arrow).Tumortissuewith(D)high-doserh-endostatintreatmentaloneshowedfewernewvascularendotheliumcellsthanthe(C)control.(B-D)werecounterstainedwithhematoxylin.恩度恩度显显著降低著降低MVD重重组组人血管内皮抑素治人血管内皮抑素治疗显疗显著抑制新生血管的生著抑制新生血管的生16恩度恩度恩度恩度联联用阿霉素用阿霉素用阿霉素用阿霉素具有具有具有具有协协同抑瘤作用同抑瘤作用同抑瘤作用同抑瘤作用联合与单纯阿霉素治联合与单纯阿霉素治疗比较，凋亡指数进疗比较，凋亡指数进一步降低，有统计学一步降低，有统计学意义意义OncolLett,2011.2(5):773-778.Combination treatment of high-dose(B)rhendostatin and adriamycin showed more apoptotic tumor cells than the(A)control.(C)and(D)show that apoptotic foci were often concentrated within the perivascular areas in the combination treatment groups.恩度恩度联联用阿霉素具有用阿霉素具有协协同抑瘤作用同抑瘤作用联联合与合与单纯单纯阿霉素治阿霉素治疗疗比比较较，凋亡，凋亡17恩度恩度恩度恩度联联合合合合CA4PCA4P治治治治疗疗骨肉瘤骨肉瘤骨肉瘤骨肉瘤优优于阿霉素于阿霉素于阿霉素于阿霉素CA4PCA4P：考布他汀考布他汀考布他汀考布他汀A4A4，血管阻断血管阻断血管阻断血管阻断剂剂 恩度联合血管阻断剂恩度联合血管阻断剂CA4P治疗骨肉瘤的作用优于骨肉瘤主要化疗药物阿霉素治疗骨肉瘤的作用优于骨肉瘤主要化疗药物阿霉素不同作用机制的抗血管生成药物联合应用可以显著提高抗肿瘤的效果，为肿瘤标准治不同作用机制的抗血管生成药物联合应用可以显著提高抗肿瘤的效果，为肿瘤标准治疗提供新的思路。这个振奋人心的新的治疗方法可能会改变肿瘤目前的治疗方案。疗提供新的思路。这个振奋人心的新的治疗方法可能会改变肿瘤目前的治疗方案。CancerLett2011Dec;312(1):109-16.肿瘤的的横肿瘤的的横切面坏死率切面坏死率SUV(标准摄取值标准摄取值)恩度恩度联联合合CA4P治治疗疗骨肉瘤骨肉瘤优优于阿霉素于阿霉素CA4P：考布他汀：考布他汀A418内皮抑素减少骨肉瘤内皮抑素减少骨肉瘤内皮抑素减少骨肉瘤内皮抑素减少骨肉瘤术术后肺后肺后肺后肺转转移的研究移的研究移的研究移的研究围手手术期期给予内皮抑素治予内皮抑素治疗明明显减少骨肉瘤减少骨肉瘤术后后肺肺转移的移的发生生JOrthopSci,2007.12(6):562-7.内皮抑素减少骨肉瘤内皮抑素减少骨肉瘤术术后肺后肺转转移的研究移的研究围围手手术术期期给给予内皮抑素治予内皮抑素治疗疗明明19内皮抑素抑制肺内皮抑素抑制肺内皮抑素抑制肺内皮抑素抑制肺转转移灶的形成移灶的形成移灶的形成移灶的形成PreventionoftheprogressionofpulmonarymetastasisbyAd5CMVmEnd.Themacroscopicpulmonarymetastaseswerecounted2weeksafterinjectionofAd5CMV-mEnd.n=15/groupJOrthopSci,2007.12(6):562-7.内皮抑素抑制肺内皮抑素抑制肺转转移灶的形成移灶的形成Preventionofthe20内皮抑素抑制原内皮抑素抑制原内皮抑素抑制原内皮抑素抑制原发肿发肿瘤的生瘤的生瘤的生瘤的生长长InhibitionofpreexistingtumorgrowthbyAd5CMVmEnd.Viruswasinjectedeachweekstartingat1weekafterinoculationofthecells.TumorvolumeafterinjectionofAd5CMV-mEndwasthenmeasured.n=15/groupJOrthopSci,2007.12(6):562-7.内皮抑素抑制原内皮抑素抑制原发肿发肿瘤的生瘤的生长长Inhibitionofpre2122恩度抗血管生成作用恩度抗血管生成作用恩度抗血管生成作用恩度抗血管生成作用抗增殖药物仅作用抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药细胞可产生耐药肿瘤血管异常，血浆渗漏肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压组织压，乏氧，药物递送，乏氧，药物递送残存的肿瘤细胞残存的肿瘤细胞继续得到血供，继续得到血供，恢复生长恢复生长 不成熟血管的退化长期高效抗血管生长期高效抗血管生成的结果是最终切成的结果是最终切断肿瘤细胞营养供断肿瘤细胞营养供给，长时间压制肿给，长时间压制肿瘤瘤恩度（恩度（Endostar）存活血管的正常化血浆渗漏血浆渗漏组织间压组织间压乏氧改善、药物乏氧改善、药物递送递送放化疗协同增效放化疗协同增效抑制新生和再生血管的生长持续抑制残存和持续抑制残存和新生肿瘤细胞新生肿瘤细胞恩度联合放化疗恩度联合放化疗1 1 2全新抗肿瘤治疗策略全新抗肿瘤治疗策略全新抗肿瘤治疗策略全新抗肿瘤治疗策略22恩度抗血管生成作用抗增殖恩度抗血管生成作用抗增殖药药物物仅仅作用于作用于肿肿瘤瘤细细胞，部分胞，部分细细胞可胞可221 12 2抗血管生成治抗血管生成治抗血管生成治抗血管生成治疗疗长长周期治周期治周期治周期治疗疗模式模式模式模式JainRK，eta1NatClinPractOncol.2006,3(1):24-40JainRK.Science.2005,307:58-62.1、足周期联合给药：使肿瘤血管趋于正常化血浆渗漏血浆渗漏组织间压组织间压乏氧改善、药物递送乏氧改善、药物递送放化疗协同增效放化疗协同增效2、长周期持续维持、长周期持续维持抑制新生和再生血管的生长，抑制新生和再生血管的生长，不成熟血管的退化不成熟血管的退化长期高效抗血管生成的结果是最终切断肿瘤细胞营养长期高效抗血管生成的结果是最终切断肿瘤细胞营养供给，长时间压制肿瘤，使肿瘤休眠供给，长时间压制肿瘤，使肿瘤休眠12抗血管生成治抗血管生成治疗长疗长周期治周期治疗疗模式模式JainRK，eta123目目目目录录抗血管生成治抗血管生成治疗骨肉瘤的相关机制及基骨肉瘤的相关机制及基础实验抗血管生成治抗血管生成治疗骨肉瘤的骨肉瘤的临床床应用研究用研究进展展目目录录抗血管生成治抗血管生成治疗疗骨肉瘤的相关机制及基骨肉瘤的相关机制及基础实验础实验24Acontrolled,nonrandomizedclinicalresearchonchemotherapycombinedwithre-endostatinforstageIIBostosarcoma.JClinOncol32:5s,2014(suppl;abstr10538)化疗联合围手术期重组人血管内皮抑制素（恩度）治疗化疗联合围手术期重组人血管内皮抑制素（恩度）治疗IIB期骨肉瘤的前瞻性同期对照非随机临床研究期骨肉瘤的前瞻性同期对照非随机临床研究Acontrolled,nonrandomizedcl化化化化疗联疗联合合合合围围手手手手术术期恩度治期恩度治期恩度治期恩度治疗疗IIBIIBIIBIIB期骨肉瘤的前瞻期骨肉瘤的前瞻期骨肉瘤的前瞻期骨肉瘤的前瞻性性性性对对照研究照研究照研究照研究研究研究研究研究设计设计入组患者入组患者(N=330)经病理组织学证实为经典型骨肉瘤经病理组织学证实为经典型骨肉瘤治疗前分期为治疗前分期为IIB期期入组前尚未接受任何治疗入组前尚未接受任何治疗年龄在年龄在6-65岁，性别不限岁，性别不限无化疗禁忌症无化疗禁忌症心电图基本正常心电图基本正常无不可治疗的心脑血管疾患无不可治疗的心脑血管疾患非妊娠期非妊娠期对照组对照组经典型骨肉瘤标准化疗方案经典型骨肉瘤标准化疗方案*如手术为保肢，术前化疗如手术为保肢，术前化疗2-4个周期，个周期，术后化疗术后化疗12-18个周期个周期如为截肢，不进行术前化疗，手术后如为截肢，不进行术前化疗，手术后进行进行12-18个周期化疗个周期化疗主要终点：主要终点：无远处转移生存时无远处转移生存时间（间（DMFS）疾病无进展生存时疾病无进展生存时间（间（PFS）总生存时间总生存时间（OS）次要终点：次要终点：严重不良事件严重不良事件*经典型骨肉瘤标准化疗方案：经典型骨肉瘤标准化疗方案：MTX 10g/m2d1，IFO 3g/m2 d1-5，DDP 120mg/m2 d1，ADR 30mg/m2d1-3恩度组恩度组经典型骨肉瘤标准化疗方案经典型骨肉瘤标准化疗方案*+恩度恩度如手术为保肢，在术前第一次化疗时如手术为保肢，在术前第一次化疗时同时给予恩度治疗，如截肢，术后同时给予恩度治疗，如截肢，术后2周开始恩度治疗周开始恩度治疗徐海荣徐海荣李斌李斌黄真黄真张清张清牛晓辉牛晓辉*北京积水潭医院骨肿瘤科北京积水潭医院骨肿瘤科ChineseClinicalOncology,2013.化化疗联疗联合合围围手手术术期恩度治期恩度治疗疗IIB期骨肉瘤的前瞻性期骨肉瘤的前瞻性对对照研究照研究研究研究26药药物不良反物不良反物不良反物不良反应应 两组间不良反应发生情况比较无统计学差异两组间不良反应发生情况比较无统计学差异对照治照治疗租（租（n=272）恩度治恩度治疗组（n=58）P值值1级2级3级4级1级2级3级4级白白细胞减少胞减少137872813016400.451血色素减少血色素减少121891402215300.169血小板减少血小板减少1300030000.900恶心、呕吐心、呕吐24217310647500.784口腔粘膜炎口腔粘膜炎16165603813100.774肝功能肝功能损伤148614192203220.695肾功能功能损伤1150022000.755药药物不良反物不良反应应两两组间组间不良反不良反应发应发生情况比生情况比较较无无统计统计学差异学差异27结结果果果果-转转移情况移情况移情况移情况恩度治疗组恩度治疗组7例发生远处转移，其中例发生远处转移，其中6例为肺转移，例为肺转移，1例为骨例为骨转移，远处转移率为转移，远处转移率为12.1%（7/58）；）；对照组对照组73例发生远处转移，其中例发生远处转移，其中67例为单纯肺转移，例为单纯肺转移，2例单例单纯骨转移，纯骨转移，1例单纯腹腔转移，例单纯腹腔转移，2例同时合并肺和骨转移，例同时合并肺和骨转移，1例合并肺、脑和小肠转移，远处转移率为例合并肺、脑和小肠转移，远处转移率为26.8%（73/272）两组转移率差异具有统计学意义（两组转移率差异具有统计学意义（P=0.017）。结结果果-转转移情况恩度治移情况恩度治疗组疗组7例例发发生生远处转远处转移，其中移，其中6例例为为肺肺转转移，移，28无无无无远处转远处转移生存移生存移生存移生存时间时间（DMFSDMFSDMFSDMFS）恩度可以将发生远处转移的风险降到原来的一半（恩度可以将发生远处转移的风险降到原来的一半（0.46），说明了抗血管生成），说明了抗血管生成治疗在肺转移发生过程中的保护作用。治疗在肺转移发生过程中的保护作用。恩度组恩度组对照组对照组1y DMFS%93792y DMFS%86703y DMFS%7765P=0.045HR=0.46徐海荣徐海荣李斌李斌黄真黄真张清张清牛晓辉牛晓辉*北京积水潭医院骨肿瘤科北京积水潭医院骨肿瘤科ChineseClinicalOncology,2013.无无远处转远处转移生存移生存时间时间（DMFS）恩度可以将）恩度可以将发发生生远处转远处转移的移的风险风险降降29疾病无疾病无疾病无疾病无进进展生存展生存展生存展生存时间时间（PFSPFSPFSPFS）恩度组恩度组对照组对照组1y PFS%90762y PFS%83663yPFS%7460P=0.025围手术期加入抗血管生成药物恩度治疗围手术期加入抗血管生成药物恩度治疗4个周期后，个周期后，PFS也显著得到改善也显著得到改善徐海荣徐海荣李斌李斌黄真黄真张清张清牛晓辉牛晓辉*北京积水潭医院骨肿瘤科北京积水潭医院骨肿瘤科ChineseClinicalOncology,2013.疾病无疾病无进进展生存展生存时间时间（PFS）恩度）恩度组对组对照照组组1yPFS%90730总总生存（生存（生存（生存（OSOSOSOS）对于总生存率（对于总生存率（OS），差异没有统计学意义的原因分析：），差异没有统计学意义的原因分析：1、生存曲线图上可以观察到恩度组的生存状况要优于对照组，、生存曲线图上可以观察到恩度组的生存状况要优于对照组，OS的改善是潜在的；的改善是潜在的；2、标准新辅助化疗加手术的治疗、标准新辅助化疗加手术的治疗5年总生存率已经达到年总生存率已经达到50-70%，在此基础上，在此基础上DMFS和和PFS的改善显然要比的改善显然要比OS敏感，敏感，OS的改善则需延长随访时间或增加病例来获得。的改善则需延长随访时间或增加病例来获得。恩度组恩度组对照组对照组1y OS%98942y OS%94843y OS%8579P=0.220牛晓辉牛晓辉ChineseClinicalOncology,2013.总总生存（生存（OS）对对于于总总生存率（生存率（OS），差异没有），差异没有统计统计学意学意义义的原因的原因31不良反不良反不良反不良反应应对照治照治疗组和恩度治和恩度治疗组最常最常见的的3 3度和度和4 4度不良反度不良反应包包括：白括：白细胞降低、中性粒胞降低、中性粒细胞降低、血色素减少、血小胞降低、血色素减少、血小板减少、板减少、恶心、呕吐等。心、呕吐等。未未观察到因察到因为药物不良反物不良反应终止治止治疗的病例。的病例。两两组患者在治患者在治疗过程中均未出程中均未出现治治疗相关性死亡。相关性死亡。ChineseClinicalOncology,2013.不良反不良反应应ChineseClinicalOncology,32研究研究研究研究结论结论围手手术期期给予骨肉瘤患者重予骨肉瘤患者重组人血管内皮抑制素治人血管内皮抑制素治疗，可，可以以显著地降低著地降低远处转移的移的发生，改善疾病无生，改善疾病无进展生存展生存时间明明显地提高无地提高无远处转移生存率和疾病无移生存率和疾病无进展生存率；展生存率；安全性好，与化安全性好，与化疗联合并不增加化合并不增加化疗的不良反的不良反应；具有具有较好的好的临床床应用前景。用前景。ChineseClinicalOncology,2013.研究研究结论围结论围手手术术期期给给予骨肉瘤患者重予骨肉瘤患者重组组人血管内皮抑制素治人血管内皮抑制素治疗疗，可以，可以33EffectsofendostarcombinedmultidrugEffectsofendostarcombinedmultidrugEffectsofendostarcombinedmultidrugEffectsofendostarcombinedmultidrugchemotherapyinosteosarcomachemotherapyinosteosarcomachemotherapyinosteosarcomachemotherapyinosteosarcomaBone.2013Aug1.pii:S8756-3282(13)00297-4.doi:10.1016/j.bone.2013.07.035.ImpactFactor:4.461Effectsofendostarcombinedm34VEGFVEGFVEGFVEGF表达及表达及表达及表达及MVDMVDMVDMVD的的的的变变化化化化Immunohistochemistryandbloodvesselquantificationinosteosarcomatissue.Bone.2013Aug1.pii:S8756-3282(13)00297-4.doi:10.1016/j.bone.2013.07.035.恩度恩度显著抑制化著抑制化疗诱导的骨肉瘤血管生成的骨肉瘤血管生成VEGF表达及表达及MVD的的变变化化Immunohistochemi35无事件生存无事件生存无事件生存无事件生存时间时间:EFSEFSEFSEFSthe5-yearevent-freesurvivalratesweresignificantlyincreasedbytheEStreatment(p=0.043):70%VS56%Bone.2013Aug1.pii:S8756-3282(13)00297-4.doi:10.1016/j.bone.2013.07.035.无事件生存无事件生存时间时间:EFSthe5-yearevent-fr36无无无无转转移生存移生存移生存移生存时间时间：MFSMFSMFSMFSBone.2013Aug1.pii:S8756-3282(13)00297-4.doi:10.1016/j.bone.2013.07.035.the5-yearmetastasisratewas24%,whichwassignificantlylowerthanthatinthecontrolgroup,34%(p=0.050):无无转转移生存移生存时间时间：MFSBone.2013Aug1.p37总总 结结骨肉瘤骨肉瘤的的生存率生存率没有没有突破性的进展，其原因是仍有大约突破性的进展，其原因是仍有大约30-50%的骨的骨肉瘤患者出现不可控制的肺转移。因此，提高骨肉瘤生存率的关键是肉瘤患者出现不可控制的肺转移。因此，提高骨肉瘤生存率的关键是降低肺转移的发生。降低肺转移的发生。骨肉瘤患者术后全身促血管生成因子活性增加和血管生成抑制因子的骨肉瘤患者术后全身促血管生成因子活性增加和血管生成抑制因子的活性减少与术后肺转移的发生存在明显的正相关，而更为直接的证据活性减少与术后肺转移的发生存在明显的正相关，而更为直接的证据是，在裸鼠身上进行的实验证实围手术期给予抗血管生成治疗可以明是，在裸鼠身上进行的实验证实围手术期给予抗血管生成治疗可以明显减少术后肺转移的发生。显减少术后肺转移的发生。阿霉素联合重组人血管内皮抑制素对裸鼠移植瘤具有协同抑瘤的作用，阿霉素联合重组人血管内皮抑制素对裸鼠移植瘤具有协同抑瘤的作用，而且这种联合治疗并没有在阿霉素单药的基础上增加药物毒性。而且这种联合治疗并没有在阿霉素单药的基础上增加药物毒性。在围手术期给予骨肉瘤患者重组人血管内皮抑制素治疗，可以显著地在围手术期给予骨肉瘤患者重组人血管内皮抑制素治疗，可以显著地降低远处转移的发生，改善疾病无进展生存时间，而且与化疗联合并降低远处转移的发生，改善疾病无进展生存时间，而且与化疗联合并不增加化疗的不良反应，不增加化疗的不良反应，具有具有较好的好的临床床应用前景。用前景。总总结结骨肉瘤的生存率没有突破性的骨肉瘤的生存率没有突破性的进进展，其原因是仍有大展，其原因是仍有大约约338THANKS!THANKS!39