晚期胰腺癌分子靶向治疗和生物化疗培训ppt课件

晚期胰腺癌分子靶向晚期胰腺癌分子靶向治治疗和生物化和生物化疗晚期胰腺癌分子靶向治疗和生物化疗1流流 行行 病病 学学 特特 征征 胰胰胰胰腺腺腺腺癌癌癌癌发发发发病病病病率率率率占占占占常常常常见见见见恶恶恶恶性性性性肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤的的的的1%1%2%2%，国国国国内内内内外外外外研研研研究究究究均均均均显显显显示示示示，胰胰胰胰腺腺腺腺癌癌癌癌发发发发病病病病近近近近年年年年来来来来有有有有明明明明显显显显增增增增加加加加趋趋趋趋势势势势。根根根根据据据据WHOWHO统统统统计计计计，全全全全世世世世界界界界每每每每年年年年有有有有216,000 216,000 多多多多人人人人确确确确诊为胰腺癌。在我国，近年也在逐年增多诊为胰腺癌。在我国，近年也在逐年增多诊为胰腺癌。在我国，近年也在逐年增多诊为胰腺癌。在我国，近年也在逐年增多南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治疗和生物化疗2流 行 病 学 特 征 胰腺癌发病率占常见恶性肿临临 床床 特特 征征uu 起病隐匿起病隐匿起病隐匿起病隐匿uu 症状不典型症状不典型症状不典型症状不典型uu 早期诊断困难早期诊断困难早期诊断困难早期诊断困难uu 病情进展迅速病情进展迅速病情进展迅速病情进展迅速uu 死亡率极高死亡率极高死亡率极高死亡率极高uu 中位生存期较短中位生存期较短中位生存期较短中位生存期较短 仅仅仅仅2 2 2 23 3 3 3月，月，月，月，5 5 5 5年生存率仅为年生存率仅为年生存率仅为年生存率仅为3%3%3%3%南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治疗和生物化疗3临 床 特 征 起病隐匿南方医院肿瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治治 疗疗 首选治疗方法：首选治疗方法：首选治疗方法：首选治疗方法：手术切除手术切除手术切除手术切除 但但但但绝大多数胰腺癌患者在确诊时已达局部晚绝大多数胰腺癌患者在确诊时已达局部晚绝大多数胰腺癌患者在确诊时已达局部晚绝大多数胰腺癌患者在确诊时已达局部晚期或发生远处转移，只有期或发生远处转移，只有期或发生远处转移，只有期或发生远处转移，只有1010101020%20%20%20%的患者拥有手术的患者拥有手术的患者拥有手术的患者拥有手术切除的机会切除的机会切除的机会切除的机会南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治疗和生物化疗4治 疗 首选治疗方法：手术切除南方医院肿瘤中心晚期胰腺癌治治 疗疗晚期胰腺癌患者的治疗晚期胰腺癌患者的治疗 以化疗为主的综合治疗“金标准”吉西他滨（吉西他滨（Gemcitabine,GEM）南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治疗和生物化疗5治 疗晚期胰腺癌患者的治疗南方医院肿瘤中心晚期胰腺癌分子靶n n吉吉西西他他滨滨治治疗疗胰胰腺腺癌癌的的期期临临床床试试验验表表明明，患患者者临临床床受受益益率率为为23.8%，客客观观有有效效率率为为12%，中中位位生生存存期期为为5.45.6个个月月，1年年生生存率为存率为16%19%南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治疗和生物化疗6吉西他滨治疗胰腺癌的期临床试验表明，患者临床受益率为23.n nGEM联合其他化疗药物治疗胰腺癌：联合其他化疗药物治疗胰腺癌：毒副作用加大毒副作用加大 未能显著延长患者生存期未能显著延长患者生存期粒细胞粒细胞贫血贫血血小板血小板呕吐呕吐 腹泻腹泻南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治疗和生物化疗7GEM联合其他化疗药物治疗胰腺癌：粒细胞贫血血小板呕吐 瓶颈瓶颈机遇？挑战？机遇？挑战？n n在在在在上上上上两两两两个个个个世世世世纪纪纪纪里里里里，肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤治治治治疗疗疗疗出出出出现现现现了了了了两两两两次次次次飞飞飞飞跃跃跃跃，一一一一次次次次是是是是HalstedHalsted提提提提出出出出肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤根根根根治治治治术术术术，另另另另一一一一次次次次是是是是FishFish将将将将化化化化学学学学治治治治疗疗疗疗整整整整合合合合于于于于根根根根治治治治术术术术。此此此此后后后后，肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤治治治治疗疗疗疗徘徘徘徘徊徊徊徊不不不不前前前前，直直直直到到到到分分分分子子子子靶靶靶靶向向向向治治治治疗出现疗出现疗出现疗出现n n甲甲甲甲磺磺磺磺酸酸酸酸伊伊伊伊马马马马替替替替尼尼尼尼(imatinib imatinib mesylate,mesylate,STI-571STI-571，格格格格列列列列卫卫卫卫)是是是是恶恶恶恶性性性性肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤分分分分子子子子靶靶靶靶向向向向治治治治疗疗疗疗最最最最早早早早也也也也是是是是最最最最成成成成功功功功的的的的范范范范例例例例。2001200120012001年年年年5 5 5 5月月月月和和和和2002200220022002年年年年2 2 2 2月月月月美美美美国国国国FDAFDA分分分分别别别别批批批批准准准准伊伊伊伊马马马马替替替替尼尼尼尼治治治治疗疗疗疗Bcr-AblBcr-Abl基基基基因因因因错错错错位位位位的的的的慢慢慢慢性性性性粒粒粒粒细细细细胞胞胞胞白白白白血血血血病病病病(CMLCML)和和和和胃胃胃胃肠肠肠肠道道道道间间间间质质质质瘤瘤瘤瘤(GISTGIST)南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治疗和生物化疗8瓶颈机遇？挑战？在上两个世纪里，肿瘤治疗出现了两次飞跃，n n分子靶向治疗分子靶向治疗分子靶向治疗分子靶向治疗 针对肿瘤分子事件，即肿瘤细胞具有的某一基因或其针对肿瘤分子事件，即肿瘤细胞具有的某一基因或其针对肿瘤分子事件，即肿瘤细胞具有的某一基因或其针对肿瘤分子事件，即肿瘤细胞具有的某一基因或其基因表达产物（如蛋白质等）作为治疗的基因表达产物（如蛋白质等）作为治疗的基因表达产物（如蛋白质等）作为治疗的基因表达产物（如蛋白质等）作为治疗的“靶位靶位靶位靶位”，从分，从分，从分，从分子水平逆转肿瘤的恶性生物学行为（如增殖分化、复发转子水平逆转肿瘤的恶性生物学行为（如增殖分化、复发转子水平逆转肿瘤的恶性生物学行为（如增殖分化、复发转子水平逆转肿瘤的恶性生物学行为（如增殖分化、复发转移、化疗耐药、放射抗拒、细胞凋亡、新生血管生成等），移、化疗耐药、放射抗拒、细胞凋亡、新生血管生成等），移、化疗耐药、放射抗拒、细胞凋亡、新生血管生成等），移、化疗耐药、放射抗拒、细胞凋亡、新生血管生成等），从而达到防治肿瘤的目的从而达到防治肿瘤的目的从而达到防治肿瘤的目的从而达到防治肿瘤的目的n n一般说来，分子靶向治疗针对肿瘤细胞与正常细胞之间的一般说来，分子靶向治疗针对肿瘤细胞与正常细胞之间的一般说来，分子靶向治疗针对肿瘤细胞与正常细胞之间的一般说来，分子靶向治疗针对肿瘤细胞与正常细胞之间的差异，只攻击肿瘤细胞，对正常细胞影响非常小差异，只攻击肿瘤细胞，对正常细胞影响非常小差异，只攻击肿瘤细胞，对正常细胞影响非常小差异，只攻击肿瘤细胞，对正常细胞影响非常小南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治疗和生物化疗9分子靶向治疗南方医院肿瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治疗和生物化疗n n生物化疗（生物化疗（生物化疗（生物化疗（BiochemotherapyBiochemotherapy）生生生生物物物物治治治治疗疗疗疗（尤尤尤尤其其其其是是是是分分分分子子子子靶靶靶靶向向向向治治治治疗疗疗疗和和和和免免免免疫疫疫疫治治治治疗疗疗疗等等等等）联联联联合合合合化化化化疗疗疗疗的的的的方方方方法法法法，如如如如贝贝贝贝伐伐伐伐单单单单抗抗抗抗联联联联合合合合GEMGEM用用用用于于于于晚期胰腺癌治疗等晚期胰腺癌治疗等晚期胰腺癌治疗等晚期胰腺癌治疗等n n分分分分子子子子靶靶靶靶向向向向治治治治疗疗疗疗与与与与生生生生物物物物化化化化疗疗疗疗成成成成为为为为目目目目前前前前晚晚晚晚期期期期胰胰胰胰腺腺腺腺癌癌癌癌研研研研究究究究 的的的的 焦焦焦焦 点点点点 ，常常常常 常常常常 会会会会 有有有有“1+1“1+1 1”1”，甚甚甚甚 至至至至 达达达达 到到到到“1+1“1+12”2”南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治疗和生物化疗10生物化疗（Biochemotherapy）南方医院肿瘤中心晚n n使使使使用用用用小小小小分分分分子子子子化化化化合合合合物物物物、单单单单克克克克隆隆隆隆抗抗抗抗体体体体、多多多多肽肽肽肽等等等等药药药药物物物物，特特特特异异异异性性性性干干干干预预预预和和和和调调调调节节节节肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤细细细细胞胞胞胞的的的的恶恶恶恶性性性性生生生生物物物物学学学学行行行行为为为为，从从从从而而而而抑抑抑抑制肿瘤的生长制肿瘤的生长制肿瘤的生长制肿瘤的生长南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治疗和生物化疗11使用小分子化合物、单克隆抗体、多肽等药物，特异性干预和调节肿n n临临床床实实践践证证明明，分分子子靶靶向向治治疗疗和和免免疫疫治治疗疗等等生生物物治治疗疗手手段段不不仅仅能能“稳稳定定肿肿瘤瘤”，而而且且能能“杀杀灭灭肿肿瘤瘤”，还还能能诱诱导导肿肿瘤瘤细细胞胞向向正正常常细细胞胞分分化化而而“治治愈愈肿肿瘤瘤”，或或通通过过抑抑制制癌癌基基因因信信号号、延延缓缓肿肿瘤瘤发发展展而而使使患患者者“带带瘤瘤生生存存”，并并将将恶恶性性肿肿瘤瘤转转化化成成类类似似糖糖尿病、高血压的尿病、高血压的“慢性病慢性病”南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治疗和生物化疗12临床实践证明，分子靶向治疗和免疫治疗等生物治疗手段不仅能“稳胰腺癌分子靶向治疗药物胰腺癌分子靶向治疗药物n nEGFR单克隆抗体靶向药物单克隆抗体靶向药物 n n酪氨酸激酶抑制剂（酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）n n抗血管内皮生长因子（抗血管内皮生长因子（VEGF）靶向药物靶向药物 n n基质金属蛋白酶抑制剂（基质金属蛋白酶抑制剂（MMPIs）n n法尼基转移酶抑制剂（法尼基转移酶抑制剂（FTIs）n n其他分子靶向治疗其他分子靶向治疗和和免疫治疗的药物免疫治疗的药物南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治疗和生物化疗13胰腺癌分子靶向治疗药物EGFR单克隆抗体靶向药物 南方医院肿EGFRn nEGFREGFR是酪氨酸激是酪氨酸激是酪氨酸激是酪氨酸激酶跨膜受体，在细酶跨膜受体，在细酶跨膜受体，在细酶跨膜受体，在细胞的生长、修复和胞的生长、修复和胞的生长、修复和胞的生长、修复和功能分化中起关键功能分化中起关键功能分化中起关键功能分化中起关键作用作用作用作用南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治疗和生物化疗14EGFREGFR是酪氨酸激酶跨膜受体，在细胞的生长、修复和功EGFR单克隆抗体单克隆抗体南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心n nEGFREGFR单单单单克克克克隆隆隆隆抗抗抗抗体体体体，它它它它可可可可以以以以竞竞竞竞争争争争性性性性与与与与EGFREGFR胞胞胞胞外外外外部部部部分分分分结结结结合合合合，减减减减少少少少受受受受体体体体与与与与配配配配体体体体结结结结合合合合引引引引起起起起的的的的磷磷磷磷酸酸酸酸化化化化，干干干干扰扰扰扰EGFREGFR介介介介导导导导的的的的信信信信号号号号传传传传导导导导通通通通路路路路，从从从从而而而而促促促促进进进进细细细细胞胞胞胞凋凋凋凋亡亡亡亡，抑抑抑抑制制制制肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤生生生生长长长长和和和和转转转转移移移移。同同同同时时时时,它它它它还还还还可可可可以以以以通通通通过过过过下下下下调调调调VEGFVEGF等等等等相相相相关关关关因因因因子子子子间间间间接抑制血管生成及肿瘤转移接抑制血管生成及肿瘤转移接抑制血管生成及肿瘤转移接抑制血管生成及肿瘤转移晚期胰腺癌分子靶向治疗和生物化疗15EGFR单克隆抗体南方医院肿瘤中心EGFR单克隆抗体，它可以EGFR单克隆抗体靶向药物单克隆抗体靶向药物n n西妥昔单抗（西妥昔单抗（西妥昔单抗（西妥昔单抗（CetuximabCetuximab）联合）联合）联合）联合GEMGEM：Cetuximab Cetuximab 初初初初始始始始剂剂剂剂量量量量为为为为400mg/m400mg/m2 2，第第第第1 1周周周周，以以以以后后后后每每每每周周周周为为为为250mg/m250mg/m2 2，连连连连续续续续7 7周周周周；GEM GEM 1000 1000 mg/mmg/m2 2，连连连连用用用用7 7周周周周休休休休1 1周周周周；随后随后随后随后GEMGEM每每每每4 4周用药周用药周用药周用药3 3周，而周，而周，而周，而CetuximabCetuximab每周给药每周给药每周给药每周给药1 1次次次次n n结结结结果果果果：有有有有5 5例例例例PR PR(12.2%(12.2%)，2626例例例例SD SD(63.4%(63.4%)，1 1年年年年无无无无进进进进展展展展生存率为生存率为生存率为生存率为12%12%，1 1年生存率为年生存率为年生存率为年生存率为31.7%31.7%n n治疗相关的不良反应：治疗相关的不良反应：治疗相关的不良反应：治疗相关的不良反应：有轻至中度皮疹、乏力、发热有轻至中度皮疹、乏力、发热有轻至中度皮疹、乏力、发热有轻至中度皮疹、乏力、发热南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治疗和生物化疗16EGFR单克隆抗体靶向药物西妥昔单抗（Cetuximab）联EGFR-TKIn nEGFREGFR酪酪酪酪氨氨氨氨酸酸酸酸激激激激酶酶酶酶抑抑抑抑制制制制剂剂剂剂与与与与EGFREGFR的的的的胞胞胞胞内内内内部部部部分分分分结结结结合合合合，能能能能阻阻阻阻断断断断细细细细胞胞胞胞内内内内信信信信号号号号转转转转导导导导，彻彻彻彻底底底底阻阻阻阻断断断断EGFEGF介介介介导导导导的的的的细细细细胞胞胞胞增增增增殖殖殖殖和和和和EGFREGFR磷磷磷磷酸酸酸酸化化化化，从从从从而而而而抑抑抑抑制制制制肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤细细细细胞胞胞胞的的的的生生生生长长长长和侵袭和侵袭和侵袭和侵袭南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治疗和生物化疗17EGFR-TKIEGFR酪氨酸激酶抑制剂与EGFR的胞内部分酪氨酸激酶抑制剂（酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）n n厄罗替尼（厄罗替尼（厄罗替尼（厄罗替尼（ErlotinibErlotinib）联合）联合）联合）联合GEMGEM：Erlotinib(150mg/d)Erlotinib(150mg/d)n n结果显示：结果显示：结果显示：结果显示：Erlotinib Erlotinib 组和安慰剂组的组和安慰剂组的组和安慰剂组的组和安慰剂组的1 1年生存率分别为年生存率分别为年生存率分别为年生存率分别为24%24%和和和和17%17%，中位生存期分别为，中位生存期分别为，中位生存期分别为，中位生存期分别为6.46.4个月和个月和个月和个月和5.95.9个月。个月。个月。个月。GEMGEM和和和和ErlotinibErlotinib治疗组的患者总生存率改善治疗组的患者总生存率改善治疗组的患者总生存率改善治疗组的患者总生存率改善23.5%23.5%，无进展生，无进展生，无进展生，无进展生存期延长。但两组有效率无明显差异（存期延长。但两组有效率无明显差异（存期延长。但两组有效率无明显差异（存期延长。但两组有效率无明显差异（ErlotinibErlotinib组组组组9%9%，安慰剂组安慰剂组安慰剂组安慰剂组8%8%）n nErlotinib Erlotinib 组的皮疹和腹泻的不良反应发生率较安慰剂组增组的皮疹和腹泻的不良反应发生率较安慰剂组增组的皮疹和腹泻的不良反应发生率较安慰剂组增组的皮疹和腹泻的不良反应发生率较安慰剂组增加（皮疹加（皮疹加（皮疹加（皮疹72%vs.28%72%vs.28%，腹泻，腹泻，腹泻，腹泻51%vs.36%51%vs.36%）南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治疗和生物化疗18酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）厄罗替尼（ErlotinVEGFn nVEGFVEGF及及及及其其其其信信信信号号号号传传传传导导导导通通通通路路路路在在在在许许许许多多多多实实实实体体体体瘤瘤瘤瘤包包包包括括括括胰胰胰胰腺腺腺腺癌癌癌癌的的的的新新新新血血血血管管管管生生生生成成成成中中中中起起起起关键性作用关键性作用关键性作用关键性作用n nVEGFRVEGFR抑抑抑抑 制制制制 剂剂剂剂 与与与与VEGFRVEGFR结结结结合合合合，阻阻阻阻断断断断肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤血血血血管管管管细细细细胞胞胞胞信信信信号号号号传传传传导导导导，抑抑抑抑制制制制肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤血血血血管管管管生生生生长长长长和和和和肿肿肿肿瘤细胞增殖瘤细胞增殖瘤细胞增殖瘤细胞增殖南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治疗和生物化疗19VEGFVEGF及其信号传导通路在许多实体瘤包括胰腺癌的新血抗血管内皮生长因子（抗血管内皮生长因子（VEGF）靶向药物）靶向药物n n贝伐单抗（贝伐单抗（贝伐单抗（贝伐单抗（BevacizumabBevacizumab）联合）联合）联合）联合GEMGEM ：Bevacizumab Bevacizumab 10mg/kg10mg/kg，d1d1，d15 Q4Wd15 Q4Wn n结果：结果：结果：结果：在在在在4242例可评估的患者中，例可评估的患者中，例可评估的患者中，例可评估的患者中，PRPR 11 11例例例例(21%)(21%)，SDSD 24 24例例例例(45%)(45%)，中位，中位，中位，中位TTPTTP是是是是5.85.8个月，个月，个月，个月，MSTMST是是是是8.88.8个月，中位稳定持个月，中位稳定持个月，中位稳定持个月，中位稳定持续时间是续时间是续时间是续时间是5.45.4个月，个月，个月，个月，1 1年生存率为年生存率为年生存率为年生存率为77%77%n n最常见的不良反应：最常见的不良反应：最常见的不良反应：最常见的不良反应：有乏力、发热和头痛，高血压和出血有乏力、发热和头痛，高血压和出血有乏力、发热和头痛，高血压和出血有乏力、发热和头痛，高血压和出血也有报道也有报道也有报道也有报道南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治疗和生物化疗20抗血管内皮生长因子（VEGF）靶向药物贝伐单抗（Bevaci基质金属蛋白酶抑制剂基质金属蛋白酶抑制剂(MMPIs)n n基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶(MMPsMMPs)能降解基底膜和细胞外基能降解基底膜和细胞外基能降解基底膜和细胞外基能降解基底膜和细胞外基质成分。质成分。质成分。质成分。MMPsMMPs过表达与肿瘤生长、侵袭和转移过表达与肿瘤生长、侵袭和转移过表达与肿瘤生长、侵袭和转移过表达与肿瘤生长、侵袭和转移有密切关系，与恶性肿瘤的预后不良有关有密切关系，与恶性肿瘤的预后不良有关有密切关系，与恶性肿瘤的预后不良有关有密切关系，与恶性肿瘤的预后不良有关n n不同剂量不同剂量不同剂量不同剂量MarimastatMarimastat（5mg bid5mg bid，10mg bid10mg bid，或，或，或，或 25mg bid25mg bid）联合）联合）联合）联合GEMGEMn nBAY12-9566 BAY12-9566 尚无临床试验能证实上述药物有效尚无临床试验能证实上述药物有效尚无临床试验能证实上述药物有效尚无临床试验能证实上述药物有效南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治疗和生物化疗21基质金属蛋白酶抑制剂(MMPIs)基质金属蛋白酶(MMPs)法尼基转移酶抑制剂法尼基转移酶抑制剂(FTIs)n n胰胰胰胰腺腺腺腺癌癌癌癌是是是是K-ras K-ras 基基基基因因因因突突突突变变变变发发发发生生生生率率率率最最最最高高高高的的的的人人人人类类类类恶恶恶恶性性性性肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤，胰胰胰胰腺腺腺腺癌癌癌癌中中中中85%85%85%85%的的的的细细细细胞胞胞胞可可可可以以以以检检检检测测测测到到到到突突突突变变变变的的的的K-ras K-ras 基基基基因因因因。Ras Ras 蛋蛋蛋蛋白白白白在在在在细细细细胞胞胞胞膜膜膜膜的的的的定定定定位位位位和和和和发发发发挥挥挥挥功功功功能能能能依依依依赖赖赖赖于法呢基转移酶的催化作用于法呢基转移酶的催化作用于法呢基转移酶的催化作用于法呢基转移酶的催化作用n nTipifarnibTipifarnib联合联合联合联合GEMGEM n n无效无效无效无效南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心RasRafMEKMAPKProliferationmRNAPI3KAKTPTENPIP3SurvivalProteinGene copyMutation晚期胰腺癌分子靶向治疗和生物化疗22法尼基转移酶抑制剂(FTIs)胰腺癌是K-ras 基因突变发其他分子靶向治疗和免疫治疗药物其他分子靶向治疗和免疫治疗药物n n选择性选择性选择性选择性COX-2COX-2抑制剂：抑制剂：抑制剂：抑制剂：CelecoxibCelecoxib联合联合联合联合GEMGEMn n脂质氧化酶脂质氧化酶脂质氧化酶脂质氧化酶(LipoxygenaseLipoxygenase)抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂n n免免免免疫疫疫疫制制制制剂剂剂剂：使使使使用用用用与与与与佐佐佐佐剂剂剂剂连连连连接接接接的的的的天天天天然然然然或或或或合合合合成成成成肽肽肽肽免免免免疫疫疫疫胰胰胰胰腺腺腺腺癌癌癌癌患患患患者者者者，可可可可以以以以激激激激发发发发患患患患者者者者体体体体内内内内免免免免疫疫疫疫反反反反应应应应，杀杀杀杀灭灭灭灭肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤细细细细胞胞胞胞；CIK/IL-2CIK/IL-2和和和和DC/CTL/IL-2DC/CTL/IL-2等等等等体体体体细细细细胞胞胞胞疗疗疗疗法（过继性细胞免疫治疗与基因细胞免疫治疗）法（过继性细胞免疫治疗与基因细胞免疫治疗）法（过继性细胞免疫治疗与基因细胞免疫治疗）法（过继性细胞免疫治疗与基因细胞免疫治疗）南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治疗和生物化疗23其他分子靶向治疗和免疫治疗药物选择性COX-2抑制剂：Ce晚期胰腺癌分子靶向治疗和生物化疗培训ppt课件24肿瘤相关抗原基因导入肿瘤相关抗原基因导入DC n n肿瘤细胞在生长过程中，可能暂时性调整，甚至肿瘤细胞在生长过程中，可能暂时性调整，甚至肿瘤细胞在生长过程中，可能暂时性调整，甚至肿瘤细胞在生长过程中，可能暂时性调整，甚至关闭自身的肿瘤相关抗原（关闭自身的肿瘤相关抗原（关闭自身的肿瘤相关抗原（关闭自身的肿瘤相关抗原（TAATAA）以逃避机体免）以逃避机体免）以逃避机体免）以逃避机体免疫，主要是逃避疫，主要是逃避疫，主要是逃避疫，主要是逃避DCDC的抗原递呈的抗原递呈的抗原递呈的抗原递呈n n细胞性肿瘤抗原（肿瘤细胞裂解物等）或肿瘤抗细胞性肿瘤抗原（肿瘤细胞裂解物等）或肿瘤抗细胞性肿瘤抗原（肿瘤细胞裂解物等）或肿瘤抗细胞性肿瘤抗原（肿瘤细胞裂解物等）或肿瘤抗原肽修饰原肽修饰原肽修饰原肽修饰DC DC n n通过通过通过通过r-AAVr-AAV载体将肿瘤抗原基因导入载体将肿瘤抗原基因导入载体将肿瘤抗原基因导入载体将肿瘤抗原基因导入DCDC 南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治疗和生物化疗25肿瘤相关抗原基因导入DC 肿瘤细胞在生长过程中，可能暂时性调 Protocol of Dendritic Cells Generation.Harvestnon-adherentCellsNon adherentCells+IL-2Incubate2-4hr,37oC AdherentCellsLymphocytes 0.5x107/3ml per wellBloodFicollIsopaqueDilute plasma lymphocytesRed cells granulocytesplatelets南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治疗和生物化疗26 Protocol of Dendritic Cells G两种分子靶向药物与化疗联用两种分子靶向药物与化疗联用n nGEM(G)+Bevacizumab(B)的基础上加入的基础上加入Cetuximab(C)或或Erlotinib(E)n n用法：用法：GEMGEM 1000mg/m1000mg/m2 2 静静静静滴滴滴滴3030分分分分钟钟钟钟，d1d1、8 8、1515，每每每每2828天重复；天重复；天重复；天重复；Bevacizumab Bevacizumab 10mg/kg10mg/kg，d1d1、1515，每每每每2828天天天天重重重重复复复复；CetuximabCetuximab 首首首首次次次次400mg/m400mg/m2 2，以以以以后后后后250mg/m250mg/m2 2 每每每每7 7天天天天应用；应用；应用；应用；ErlotinibErlotinib 150mg/d150mg/d，第第第第1 15 5、8 81212、15152626天天天天口口口口服，每服，每服，每服，每2828天重复天重复天重复天重复南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治疗和生物化疗27两种分子靶向药物与化疗联用GEM(G)+Bevacizn nGBCGBC组：组：组：组：GEM+Bevacizumab+Cetuximab GEM+Bevacizumab+Cetuximab n nGBEGBE组：组：组：组：GEM+Bevacizumab+ErlotinibGEM+Bevacizumab+Erlotinib n n初初初初步步步步的的的的研研研研究究究究结结结结果果果果：肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤缓缓缓缓解解解解率率率率GBCGBC组组组组为为为为19%19%（1 1例例例例CRCR，4 4例例例例PRPR），GBEGBE组组组组为为为为21%21%（5 5例例例例PRPR）；SDSD两两两两组组组组分分分分别别别别为为为为59%59%和和和和67%67%，中中中中位位位位PFSPFS都都都都是是是是3.63.6月月月月，半半半半年生存率分别为年生存率分别为年生存率分别为年生存率分别为41%41%和和和和38%38%南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治疗和生物化疗28GBC组：GEM+Bevacizumab+Cetuxi肿瘤个体化治疗肿瘤个体化治疗v临床特征：临床特征：临床特征：临床特征：性别、人种、细胞类型性别、人种、细胞类型性别、人种、细胞类型性别、人种、细胞类型vEGFR EGFR 基因突变：基因突变：基因突变：基因突变：PCR&sequencingPCR&sequencingvEGFR EGFR 基因扩增：基因扩增：基因扩增：基因扩增：FISHFISHvEGFR EGFR 蛋白表达：蛋白表达：蛋白表达：蛋白表达：IHCIHCvK-RASK-RAS基因突变：基因突变：基因突变：基因突变：PCR&sequencingPCR&sequencing南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治疗和生物化疗29肿瘤个体化治疗临床特征：性别、人种、细胞类型南方医院肿瘤中心温馨的治疗环境温馨的治疗环境GE logic 5 proGE logic 5 proGE logic 5 proGE logic 5 pro超声超声超声超声双波源治疗床双波源治疗床双波源治疗床双波源治疗床电气系统电气系统电气系统电气系统脱气水处理系统脱气水处理系统脱气水处理系统脱气水处理系统计算机控制系统计算机控制系统计算机控制系统计算机控制系统高强度聚焦超声治疗系统高强度聚焦超声治疗系统晚期胰腺癌分子靶向治疗和生物化疗30温馨的治疗环境GE logic 5 pro超声双波源治疗床电焦点大小：焦点大小：焦点大小：焦点大小：3X3X8mm3X3X8mm 同频率超声波发射，声场均匀，同频率超声波发射，声场均匀，同频率超声波发射，声场均匀，同频率超声波发射，声场均匀，聚焦稳定聚焦稳定聚焦稳定聚焦稳定 焦点形似椭球状焦点形似椭球状焦点形似椭球状焦点形似椭球状 焦点边缘界限清晰焦点边缘界限清晰焦点边缘界限清晰焦点边缘界限清晰 可用于空腔脏器肿瘤的治疗可用于空腔脏器肿瘤的治疗可用于空腔脏器肿瘤的治疗可用于空腔脏器肿瘤的治疗HIFUHIFU治疗系统的关键技术治疗系统的关键技术治疗系统的关键技术治疗系统的关键技术晚期胰腺癌分子靶向治疗和生物化疗31焦点大小：同频率超声波发射，声场均匀，HIFU治疗系统的关HIFUHIFU治疗系统的关键技术治疗系统的关键技术治疗系统的关键技术治疗系统的关键技术晚期胰腺癌分子靶向治疗和生物化疗32HIFU治疗系统的关键技术晚期胰腺癌分子靶向治疗和生物化疗3典典 型型 病病 例例 某某某某男男男男，64646464岁岁岁岁，胰胰胰胰腺腺腺腺癌癌癌癌，2000200020002000年年年年9 9 9 9月月月月确确确确诊诊诊诊。介介介介入入入入治治治治疗疗疗疗后后后后效效效效差差差差。10101010月月月月B B超超超超、CTCT及及及及FDGFDG示示示示：胰胰胰胰体体体体尾尾尾尾部部部部4.23.2cm4.23.2cm肿肿肿肿块块块块，胰胰胰胰头头头头后后后后方方方方2.01.2cm2.01.2cm占占占占位位位位。行行行行HIFUHIFU治治治治疗疗疗疗并并并并配配配配合合合合吉吉吉吉西西西西他他他他滨滨滨滨12121212次次次次及及及及奥奥奥奥曲曲曲曲肽肽肽肽治治治治疗疗疗疗。病病病病人人人人存存存存活活活活至至至至2003200320032003年年年年8 8 8 8月底月底月底月底南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治疗和生物化疗33典 型 病 例 某男，64岁，胰腺癌，2000年9月确晚期胰腺癌分子靶向治疗和生物化疗34晚期胰腺癌分子靶向治疗和生物化疗34放射免疫靶向治疗的概念放射免疫靶向治疗的概念 由由由由于于于于放放放放射射射射性性性性核核核核素素素素的的的的射射射射程程程程可可可可达达达达几几几几个个个个毫毫毫毫米米米米，放放放放射射射射性性性性核核核核素素素素标标标标记记记记的的的的单单单单克克克克隆隆隆隆抗抗抗抗体体体体（McAbMcAb），不不不不仅仅仅仅杀杀杀杀伤伤伤伤McAbMcAb所所所所结结结结合合合合的的的的肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤细细细细胞胞胞胞，还还还还可可可可通通通通过过过过旁旁旁旁效效效效应应应应杀杀杀杀伤伤伤伤周周周周围围围围肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤细细细细胞胞胞胞，克克克克服服服服肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤抗抗抗抗原原原原表表表表达达达达异异异异质质质质性性性性所所所所造造造造成成成成的的的的盲盲盲盲区区区区。这这这这是是是是其其其其他他他他连连连连接接接接物物物物如如如如毒毒毒毒素素素素、化化化化疗疗疗疗药药药药物物物物无无无无法法法法实实实实现现现现的的的的。给给给给药药药药后后后后肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤局局局局部部部部比比比比其其其其他他他他组组组组织织织织受受受受照照照照剂剂剂剂量量量量高高高高，达到对肿瘤杀伤而对正常组织损伤小的目的达到对肿瘤杀伤而对正常组织损伤小的目的达到对肿瘤杀伤而对正常组织损伤小的目的达到对肿瘤杀伤而对正常组织损伤小的目的南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治疗和生物化疗35放射免疫靶向治疗的概念 由于放射性核素的射程可达几未标记的单抗未标记的单抗 核素标记的单抗核素标记的单抗南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治疗和生物化疗36未标记的单抗 核素标记的单抗南方医院肿瘤中心The Right Drug in the Right Patient at the Right Time“3R”的原则的原则我们要走的路仍然很长、很长我们要走的路仍然很长、很长南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治疗和生物化疗37The Right Drug“3R”的原则我们要走的路仍然我们的团队我们的团队南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治疗和生物化疗38我们的团队南方医院肿瘤中心晚期胰腺癌分子靶向治疗和生物化疗3晚期胰腺癌分子靶向治疗和生物化疗39谢谢！晚期胰腺癌分子靶向治疗和生物化疗39