晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨培训ppt课件

目前现有的策略NCCN2018V22016ESO-ESMO（ABC3）ASCO20162017CBCS2018CSCO中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识20181晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/2024目前现有的策略NCCN 2018V21晚期乳腺癌内分泌治疗策1中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2018（一）病变局限在乳腺、骨和软组织以及无症状，肿瘤负荷不大的内脏转移患者，可以优先选择内分泌治疗。（二）内分泌治疗耐药、肿瘤快速进展、内脏广泛转移或症状明显，存在内脏危象，需要快速减轻肿瘤负荷的患者，应该先给予化疗等更有效的治疗。2晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/2024中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2018（一）病变局限在乳腺2中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2016内脏危象:(1)由症状、体征、实验室检查、疾病快速进展确认的数个脏器功能异常。(2)内脏危象并非单纯指存在内脏转移。而指危重的内脏情况需快速有效治疗而控制疾病进展，尤其指进展后就失去化疗机会的情况。内分泌耐药：(1)原发性内分泌耐药:术后辅助内分泌治疗2年内出现复发转移，或转移性乳腺癌内分泌治疗6个月内出现疾病进展。(2)继发性内分泌耐药:术后辅助内分泌治疗2年后出现复发转移，或在完成辅助内分泌治疗12个月内出现复发转移，或一线内分泌治疗6个月出现进展。3晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/2024中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2016内脏危象:(1)由3内分泌耐药的定义4晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/2024内分泌耐药的定义4晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨8/11/204中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2018对于既往内分泌治疗有效的患者(TTP/PFS6个月)，疾病进展后可以换用不同作用机制的其他内分泌药物治疗。连续三线内分泌治疗无效通常提示内分泌耐药，应该换用化疗药物治疗。内分泌治疗期间，应每2-3个月评估一次疗效。内分泌治疗进展后，根据病情决定更换新的内分泌治疗或改用化疗等治疗。5晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/2024中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2018对于既往内分泌治疗有效5中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2018对于不适合内分泌治疗的患者，可先行化疗，在疾病得到有效控制后再给予维持治疗。目前没有临床研究证实化疗和内分泌治疗同时给药可延长患者的生存期，因此不建议在临床试验范围外使用。由于HR检测存在假阴性，肿瘤进展缓慢、无复发生存时间(RFS)较长、单纯骨和软组织转移等特征的ER/PR阴性ABC人群仍有可能从内分泌治疗中获益。绝经前HR+患者OFS后，可参考绝经后患者的治疗选择。6晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/2024中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2018 对于不适合内分泌治疗62018CSCO分层级推荐级推荐级推荐未经内分泌治疗1.AI（1A）2.氟维司群（1A）AI联合CDK4/6抑制剂（1B）TAM（2B）TAM治疗失败1.AI（1A）2.氟维司群（1A）AI联合CDK4/6抑制剂（1B）AI治疗失败氟维司群（2A）1.甾体类AI+依维莫司(限非甾体AI治疗失败患者)(1B)2.氟维司群+CDK4/6抑制剂(1B)1.另一作用机制AI(2B)2.TAM或托瑞米芬(2B)3.孕激素(2B)中国临床肿瘤学会 CSCO乳腺癌诊疗指南2018.V1.7晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/2024 2018 CSCO分层级推荐 级推荐 级推荐未经内分7NCCN2018.28晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/2024NCCN 2018.28晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨8/1182016ESO-ESMO（ABC3）9晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/20242016 ESO-ESMO（ABC3）9晚期乳腺癌内分泌治疗9ASCO201610晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/2024ASCO 201610晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨8/11/102016ASCO：绝经后HR+MBC治疗 既往未接受辅助内分泌治疗既往未接受辅助内分泌治疗既往接受辅助内分泌治疗既往接受辅助内分泌治疗 接受他莫昔芬接受他莫昔芬接受接受AIAI 早复发（距辅早复发（距辅助治疗助治疗121212月）月）早复发（距辅早复发（距辅助治疗助治疗121212月）月）非甾体类非甾体类AIAI氟维司群氟维司群AI+PALAI+PAL非甾体类非甾体类AIAIAI+AI+氟维司群氟维司群AI+PALAI+PAL他莫昔芬他莫昔芬氟维司群氟维司群+-PAL+-PALAIAI+依维莫司依维莫司甾体类甾体类AIAI他莫昔芬他莫昔芬非甾体类非甾体类AIAI氟维司群氟维司群AI+PALAI+PAL他莫昔芬他莫昔芬一线治疗一线治疗 氟维司群氟维司群+-PAL+-PALAIAI+依维莫司依维莫司非甾体类非甾体类AIAI他莫昔芬他莫昔芬氟维司群氟维司群+-PAL+-PALAIAI+依维莫司依维莫司非甾体类非甾体类AIAI他莫昔芬（晚复发）他莫昔芬（晚复发）取决于既往治疗情况：取决于既往治疗情况：氟维司群氟维司群+-PAL+-PALAIAI+依维莫司依维莫司非甾体类非甾体类AIAI他莫昔芬他莫昔芬基于既往对内分泌治疗的暴露及反应程度：基于既往对内分泌治疗的暴露及反应程度：雌二醇（雌二醇（2mg,3/2mg,3/日）日）甲地孕酮甲地孕酮氟甲睾酮氟甲睾酮再次介入先前治疗再次介入先前治疗二线治疗二线治疗三线治疗三线治疗选择依据选择依据既往治疗内分泌治疗敏感性治疗方案治疗方案内分泌单药内分泌联合内分泌+靶向药物11晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/20242016ASCO：绝经后HR+MBC治疗 既往未接受辅助11常见内分泌治疗药物TAM，TORAI（LET，ANA，EXE）FULVESTRANTLHRHCDK4/6mTOR12晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/2024常见内分泌治疗药物TAM，TOR12晚期乳腺癌内分泌治疗策略12抗雌激素药物的化学结构芙仕得(氟维司群)OHHO(CH2)9SO(CH2)3CF2CF37雷洛昔芬雷洛昔芬HOSOHOON雌二醇雌二醇OHHO他莫昔芬他莫昔芬ONMe213晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/2024抗雌激素药物的化学结构芙仕得(氟维司群)OHHO(CH213氟维司群研究一线：FIRST；FALCON晚期：CONFIRM；ChinaCONFIRM其他：FANCY14晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/2024氟维司群研究一线：FIRST；FALCON14晚期乳腺癌内14Robertson JFR,et al.Presented at SABCS2010.FIRST研究设计主要终点临床获益率(非劣)次要终点客观缓解率至进展时间缓解持续时间临床获益持续时间安全性探索性终点后续治疗最佳疗效血清肿瘤标记物改变患者中的后续临床结局激素受体阳性绝经后乳腺癌一线治疗的随机(1:1)、II期、开放研究(n=205)氟维司群500mg(500mgi.m.第0、14、28天，之后每28天治疗)n=102阿那曲唑1mg(1mgp.o.每日)n=103进展进展入组时间2006.1-2009.115晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/2024Robertson JFR,et al.Presente15氟维司群500mgn=102阿那曲唑1mgn=103进展患者数(%)63(61.8)79(76.7)中位时间(月)23.413.116FIRST研究次要终点：TTP氟维司群组优于AI显著延长无疾病进展时间10.3个月主要数据截止期后，进展由研究者确定Robertson JFR,et al.Breast Cancer Res Treat 2012;136:503-511.06121824303642480.00.20.40.60.81.0 无无进展存活患者比例展存活患者比例时间(月月)1027465524534206 0103695539302182 0氟氟维司群司群 500mg阿那曲阿那曲唑 1mgHR=0.6695%CI(0.47-0.92)p=0.01氟氟维司群司群 500 mg阿那曲阿那曲唑 1 mg风险患者数：患者数：012184248 月月363024616晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/2024氟维司群 500mg n=102阿那曲唑 1mg n=10316氟维司群500mgn=102阿那曲唑1mgn=103死亡数(%)63(61.8)74(71.8)中位总生存期(月)54.148.4FIRST是唯一有总生存差异的内分泌治疗研究氟维司群组总生存期获益长达54.1个月，优于AI组17死亡情况不详的患者在最后一次已知其存活的时间时进行右删失Robertson JFR,et al.Breast Cancer Res Treat 2012;136:503-511.061218243036421080.00.20.40.60.81.0存活患者比例存活患者比例 时间(月月)氟氟维司群司群 500mg阿那曲阿那曲唑 1mgHR=0.7095%CI(0.50,0.98)p=0.041485460667278849096 10210290847757473124103908072493921140121824364860728496月月氟氟维司群司群 500mg阿那曲阿那曲唑 1mg 4 23929处于于风险中的患者数中的患者数：17晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/2024氟维司群 500mgn=102阿那曲唑 1mg n=103死17FIRST（II期）绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌一线治疗71.6%和77.6%的患者未进行内分泌治疗，28.4%和24.3%的患者接受过辅助化疗（未证实有明确的内分泌耐药，内脏转移47%）氟维司群500mgVS阿那曲唑1mgmPFS23.4mVS13.1mp0.05mOS54.1mVS48.4mp0.05主要终点绝经后乳腺癌一线治疗18晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/2024FIRST（II期）绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌一线治疗118FALCON：III期研究设计全球多中心、随机、双盲、平行对照研究对疾病进展和生存期进行随访（FIRST研究中的TTP和FALCON研究中的PFS定义相同）计划入组450例患者以获得306个进展事件；如果真实的PFSHR为0.69，则将在双侧5%的水平上(log-rank检验)获得具有90%效力的统计学显著性意义分层因素：既往针对晚期疾病的化疗(是/否)；可测量vs.不可测量疾病(基线时)；局部晚期vs.转移性疾病对预设基线协变量的PFS进行亚组分析a通过RECIST1.1进行评估，疾病恶化时的手术/放疗，或死亡(surgery/radiotherapyfordiseaseworsening,ordeath)；bPFS分析时的中期分析CBR=临床获益率；DoCB=临床获益持续时间；DoR=缓解持续时间；EDoCB=预期的临床获益持续时间；HER2=人表皮生长因子受体；HR=风险比；HRQoL=健康相关的生活质量；IM=肌肉内PFS=无进展生存期；PgR=孕激素受体；PO=口服；ORR=客观缓解率；OS=总生存期RECIST=实体瘤疗效评价标准；TOI=试验转归指数绝经后女性局部晚期或转移性乳腺癌ER+和/或PgR+HER2-既往未接受过内分泌治疗氟维司群500mg(500mgIM,D0,14&28,之后每28天)+阿那曲唑的安慰剂阿那曲唑1mg(每日PO)+氟维司群的安慰剂主要终点：PFSa次要终点1:1OSbORRCBRDoR,EDoRDoCB,EDoCBHRQoL(FACT-B总分&TOI)安全性19晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/2024FALCON：III期研究设计全球多中心、随机、双盲、平行对19FALCON：主要终点PFS圆圈代表删失观察CI=置信区间；HR=风险比HR0.797(95%CI0.637,0.999);p=0.0486中位PFS氟维司群：16.6个月阿那曲唑：13.8个月处危险中的患者：氟维司群阿那曲唑2302321871941711621501391241201101029684816063454431242211102000存活且无进展患者比例存活且无进展患者比例时间时间(月月)0.91.00.70.80.50.60.30.40.10.00369121518212427303633390.2氟维司群(n=230)阿那曲唑(n=232)20晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/2024FALCON：主要终点PFS圆圈代表删失观察HR 0.79720FALCON：有无内脏疾病患者的PFS事后交互检验p0.01圆圈代表删失观察CI=置信区间；HR=风险比无内脏转移有内脏转移HR0.59(95%CI0.42,0.84)中位PFS氟维司群：22.3个月阿那曲唑：13.8个月存活且无进展患者比例时间(月)0.91.00.70.80.50.60.30.40.10.00.2存活且无进展患者比例时间(月)0.91.00.70.80.50.60.30.40.10.005101520253035400.20510152025303540HR0.99(95%CI0.74,1.33)中位PFS氟维司群：13.8个月阿那曲唑：15.9个月氟维司群(n=135)阿那曲唑(n=119)氟维司群(n=95)阿那曲唑(n=113)21晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/2024FALCON：有无内脏疾病患者的PFS事后交互检验p0.021FALCON：OS(31%的成熟度)中位随访25.0个月圆圈代表删失观察CI=置信区间；HR=风险比0621时间(月)氟维司群(N=230)阿那曲唑(N=232)391215182427303336390.91.00.70.80.60.50.40.30.20.10.0生存率HR0.88(95%CI0.63,1.22);p=0.428处危险患者：氟维司群阿那曲唑230232221223208213200197188186180175168164153155129122929457613137171800无无进展生存期分析在展生存期分析在进展事件数展事件数为306例例时进行行总生存期分析在死亡率生存期分析在死亡率为50%时进行行22晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/2024FALCON：OS(31%的成熟度)0621时间(月)氟22FALCON（III期）绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌未接受过内分泌治疗，内脏转移58.7%,51.3%。氟维司群500mgVS阿那曲唑1mgmPFS16.6mVS13.8mp0.05无内脏转移22.3mVS13.8mp0.05mOS31%的成熟度50%23晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/2024FALCON（III期）绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌未接受23CONFIRM：研究设计次要终点：客观缓解率、临床获益率、临床获益时间、OS和QOL绝经后ER+晚期乳腺癌患者(N=736)既往内分泌治疗后疾病进展（辅助中或晚期一线后）主要终点PFS芙仕得500mgD0、14、28q4w芙仕得250mgq4wRDi Leo A,et al.J Clin Oncol 2010;28:4594-4600.入组时间2005.8-2007.824晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/2024CONFIRM：研究设计次要终点：客观缓解率、临床获益率、临24CONFIRM：主要终点PFS036912 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 450.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0PFS时间(月)500mg250mgHR=0.80降低进展风险20%95%CI：0.68-0.94P=0.006Di Leo A,et al.J Clin Oncol 2010;28:4594-4600.500mg250mg中位PFS(月)6.55.525晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/2024CONFIRM：主要终点PFS03691215182124250.100.20.30.40.50.60.70.80.91.0048 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80氟维司群500mg氟维司群250mg362 333 288 254 227 202 178 163 141 123 114 98816447302615810500 mg374 338 299 261 223 191 164 137 112 96877464483722148320250 mgTime(months)病人生存比例处危险患者HR(95%CI)0.81(0.69,0.96)p-value0.016a至死亡中位时间（月）氟维司群500mg26.4氟维司群250mg22.3次要终点：OSDi leo et al;Cancer Research,volume 72(24 Suppl.)December 15,2012 Abs S1-4.aNominal value,cannot be claimed as statistically significant26晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/20240.100.20.30.40.50.60.70.80.91.26CONFIRM（III期）晚期、绝经后，既往内分泌治疗后疾病进展（辅助中或晚期一线后）250mgVS500mgmPFS5.5mVS6.5mp0.05mOS22.3mVS26.4mp0.05Nominalvalue,cannotbeclaimedasstatisticallysignificant27晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/2024CONFIRM（III期）晚期、绝经后，既往内分泌治疗后疾病27ChinaCONFIRM研究设计主要终点：PFS次要终点：ORR,CBR,DOR,DOCB,安全性,PKAO=抗雌激素；DOR=缓解持续时间；DOCB=临床获益持续时间Jiang ZF,et al.2014 SABCS P1-13-07.绝经后女性激素受体阳性晚期乳腺癌既往内分泌治疗后进展或复发(n=221)R随机、双盲、平行研究根据AO或AI分层1:128晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/2024China CONFIRM 研究设计主要终点：PFSAO=抗28AI后亚组：氟维司群500mg中位PFS5.8个月降低疾病进展风险35%中位PFS:氟维司群500mg5.8个月氟维司群250mg2.9个月HR0.65;95%CI0.42,1.0300.00.20.40.60.81.036912 15 18 21 24 27 30 33 365332232115121086331047201412933321110氟维司群500mg氟维司群250mg存在风险的患者数无进展患者的比例自随机分组开始的时间(月)氟维司群250mg氟维司群500mg35%29晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/2024AI后亚组：氟维司群500mg中位PFS5.8个月降低疾病进29ChinaCONFIRM（III期）内分泌治疗复发或进展的绝经后晚期乳腺癌250mgVS500mgmPFS2.9mVS5.8mHR为0.6530晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/2024China CONFIRM（III期）内分泌治疗复发或进展的30FANCY：II期研究期研究设计3131入组氟维司群维持治疗氟维司群500mgD1,15,28 q4w第一阶段（N=24）CBR人数88氟维司群500mgD1,15,28 q4w第二阶段（N=34）研究结束CBR人数7 7绝经后绝经后ER+Her 2 ER+Her 2 阴性晚阴性晚期乳腺癌患者期乳腺癌患者（N=58N=58）接受一线化疗后）接受一线化疗后获得获得CR/PR/SDCR/PR/SD首要首要终终点点CBRb（临临床床获获益率）益率）次要次要终终点点无无进进展生存期展生存期b（PFS）客客观缓观缓解率（解率（ORR）药药物的安全性物的安全性全国全国3个中心个中心a、单臂、开放、单臂、开放、II期临床试验期临床试验对疾病进展和生存期进行随访对疾病进展和生存期进行随访采用采用Simons二阶段极小极大化试验设计，零假设为一线化疗结束后二阶段极小极大化试验设计，零假设为一线化疗结束后6个月临床获益率（个月临床获益率（CBR）30%；备择假设为；备择假设为CBR50%；检验功效为；检验功效为90%，显著性水平为，显著性水平为5%。2013年年12月月10日日2015年年1月，完成第一阶段入组，且月，完成第一阶段入组，且8pts达到达到CR/PR/SD，进入第二阶段；至，进入第二阶段；至2015年年9月月30日，完成总共日，完成总共58例例Pts入组。入组。a中山大学肿瘤防治中心、湖南省肿瘤医院、佛山市第一人民医院b通过RECIST1.1进行评估晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/2024FANCY：II期研究设计31入组氟维司群氟维司群500mg31PFS：氟：氟维司群一司群一线维持治持治疗的的PFS为16.1m3232中位PFS：16.1个月95%CI，10.3，notreached晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/2024PFS：氟维司群一线维持治疗的PFS为16.1m32中位PF32PFS：从一：从一线化化疗开始开始计算的中位算的中位PFS为19.5m3333中位PFS：19.5个月95%CI，15.6，notreached晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/2024PFS：从一线化疗开始计算的中位PFS为19.5m33中位P33耐药是乳腺癌内分泌治疗目前面临的最大难题ImagefromOsborneCK,etal.AnnuRevMed.2011;62:233-247.BiancoSandGvryN.Transcription.2012;3(4):165-70;ZillM,etal.BiochimBiophysActa.2009;1795:62-81.34晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/2024耐药是乳腺癌内分泌治疗目前面临的最大难题Image from34常见的热门联合用药1、CDK4/6抑制剂PalbociclibRibociclibAbemaciclib2、mTOR抑制剂依维莫司35晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/2024常见的热门联合用药1、CDK4/6抑制剂35晚期乳腺癌内分泌35CDK4/6抑制剂Palbociclib（PALOMA-1,2,3TREnd）Ribociclib（MONALEESA-2,3,7）Abemaciclib（MONARCH-1,2,3）36晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/2024CDK4/6抑制剂Palbociclib（PALOMA-136CDK4/6是抗肿瘤的重要靶点周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependentkinase4/6,CDK4/6)是一类丝/苏氨酸激酶,与细胞周期素D(cyclinD)结合,调节细胞由G1期向S期转换。在很多肿瘤中,都存在cyclinDCDK4/6INK4Rb通路异常。这条通路的改变,加速了G1期进程,使得肿瘤细胞增殖加快而获得生存优势。因此,对其的干预成为一种治疗策略,CDK4/6因此成为抗肿瘤的靶点之一。37晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/2024CDK4/6是抗肿瘤的重要靶点周期蛋白依赖性激酶4/6(cy37CDK4/6和ER信号通路38晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/2024CDK4/6和ER信号通路38晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨838CDK4/6和ER信号通路39晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/2024CDK4/6和ER信号通路39晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨839PalbociclibPALOMA-1：II期，未治疗52%，46%，内脏转移44%，53%Palbociclib+来曲唑VS来曲唑mPFS:20.2mVS10.2mp0.05PALOMA-2：III期,晚期未治疗，NSAI12m后复发，内脏转移48%Palbociclib+来曲唑VS来曲唑mPFS:27.6mVS14.5mp0.05PALOMA-2：亚组Palbociclib+LETVSLETmPFS:亚裔25.7mVS13.9mp0.05mPFS:非亚裔24.8mVS15.9mp0.0540晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/2024PalbociclibPALOMA-1：II期，未治疗52%40PalbociclibPALOMA-3：III期,内分泌治疗进展后转移性乳腺癌Palbociclib+氟维司群VS氟维司群mPFS:11.2mVS4.6mp0.05OS34.9mVS28.0mp0.05PALOMA-3：血清学样本库研究无ESR1突变者（mPFS期为9.5个月对3.8个月；HR=0.44，P0.0001）有ESR1突变者（mPFS期为9.4个月对4.1个月；HR=0.52，P=0.0052）PALOMA-3：亚洲亚组Palbociclib+氟维司群VS氟维司群mPFS:9.2m-未达到VS3.5m-9.5m（5.8m）p0.05PriorET0.05PriorET6m11.5mVS6.5mp0.0542晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/2024PalbociclibTREnd：II期，治疗后，内脏42研究结果显示，Palbociclib联合治疗的耐受性良好Palbociclib+来曲唑Palbociclib+氟维司群这些结果均证实Palbociclib联合治疗的耐受性良好，并且减少剂量的次数并不频繁。NehaS,etal.AnnalsofPharmacotherapy.2015;1-9.43晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/2024研究结果显示，Palbociclib联合治疗的耐受性良好P43RibociclibMONALEESA-2：III期,晚期乳腺癌,一线治疗Ribociclib+来曲唑VS来曲唑mPFS:25.3mVS16mp0.05OS未成熟MONALEESA-3：III期,未治疗或只有一线内分泌治疗,晚期乳腺癌，男或绝经后女，Ribociclib+氟维司群VS氟维司群mPFS（总）:20.5mVS12.8mp0.05OS未成熟一线：NRVS18.3m二线：14.6mVS9.1m亚洲63人，未获益MONALEESA-7：III期,未行内分泌治疗,晚期乳腺癌,绝经前女性Ribociclib+戈舍瑞林+TAM/ANA/LETVS戈舍瑞林+TAM/ANA/LETmPFS:23.8mVS13mp0.05OS未成熟TAM亚组：22.1mVS11mANA/LET亚组：27.5mVS13.8m44晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/2024RibociclibMONALEESA-2：III期,晚期44AbemaciclibMONARCH-1：II期,晚期乳腺癌,治疗后进展,90%内脏转移.Abemaciclib单药mPFS:5.7m/mOS:16mMONARCH-2：III期，未化疗！晚期乳腺癌,一线内分泌耐药,（原发性：24.9%、26%继发性：均为73.1%），无论绝经与否，内脏转移（54.9%、57.4%）。Abemaciclib+氟维司群VS氟维司群mPFS16.4mVS9.3m，p0.05MONARCH-3：III期,未系统治疗!无原发性耐药!局部复发,转移,晚期乳腺癌,绝经后女性Abemaciclib+ANA/LETVSANA/LETmPFSNRVS14.7m(亚裔更好，肝转移患者更好！)45晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/2024AbemaciclibMONARCH-1：II期,晚期乳腺45PALOMA-3和MONARCH2研究对比HR+/HER2-既往内分泌治疗时或结束1年内进展，或晚期内分泌治疗中进展Abemaciclib：150mg BD，持续给药氟维司群：500mg(以说明书为准)不允许1线MONARCH 2人群HR+/HER2-既往ET既往辅助内分泌治疗时或结束1年内进展，或晚期内分泌治疗中进展剂量Palbociclib：125mg，一日一次，给药3周，停药1周氟维司群：500mg(以说明书为准)既往化疗治疗ABC1ABC中ET治疗线任意治疗线PALOMA-3ClinicalTrials.gov注册号：NCT01942135ClinicalTrials.gov注册号：NCT021077035George W.Sledge,et al.ASCO 2017.Abstract 1000.46晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/2024PALOMA-3和MONARCH 2研究对比HR+/HER246依维莫司TAMRAD：II期,AI治疗后进展依维莫司+TAMVSTAMmPFS8.6mVS4.5mp0.05BOLERO-2：III期,非甾体AI治疗复发或进展的乳腺癌。依维莫司+依西美坦VS依西美坦mPFS7.8mVS3.2mp0.0547晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/2024依维莫司TAMRAD：II期,AI治疗后进展47晚期乳腺癌47依维莫司PrECOG0102:II期,AI耐药的转移性乳腺癌。依维莫司+氟维司群VS氟维司群mPFS10.4mVS5.1mp0.05mOS无差异副作用：口腔炎，用地塞米松漱口：12级口腔炎风险从65%降至20%48晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/2024依维莫司48晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨8/11/202348一线选FUL还是AI+CDK4/6-I?疗效:PFS长短与人群状态密切相关试验试验FIRST&FALCON*PALOMA-1PALOMA-2药物药物FUL500mgFUL500mgPalbo+LETPalbo+LET中位中位PFS(m)23.416.620.224.8内脏转移内脏转移47%59%44%48%仅骨转移仅骨转移10%10%20%23%FALCON无内脏转移组的中位PFS长达22.3个月49晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/2024一线选FUL还是AI+CDK4/6-I?疗效:PFS长短与49联合治疗是未来的一种治疗方向SiniV,etal.CriticalReviewsinOncologyHematology.2016;100:57-58.调节因子+内分泌治疗CDK4/6抑制剂+氟维司群联合不同内分泌药物治疗激素受体阳性转移性乳腺癌例如氟维司群+AI，促使内分泌耐药患者的激素受体退化靶向血管生成和内分泌药物临床前和回顾性临床研究显示，肿瘤的高血管内皮生长因子与内分泌治疗应答降低相关例如LEA研究，抗血管内皮生长因子可以降低肿瘤对内分泌治疗的耐药性mTOR抑制剂、PIK3CA抑制剂联合内分泌药物治疗激素受体阳性的转移性乳腺癌例如依西美坦/氟维司群+依维莫司Buparlisib+氟维司氟维司群群联合治疗50晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/2024联合治疗是未来的一种治疗方向Sini V,et al.C50总结一线晚期乳腺癌mPFSFIRST：ANA13.1m，FUL23.4mmOS：ANA48.4m，FUL54.1mp0.05（II期，未证实有明确的内分泌耐药，内脏转移患者少）FALCON：ANA13.8m，FUL16.6m无内脏转移：ANA13.8m，FUL22.3m有内脏转移：ANA15.9m，FUL13.8mPALOMA-1：LET10.2m，PAL+LET20.2mPALOMA-2：LET14.5m，PAL+LET27.6mMONALEESA-2：LET16m，RIB+LET25.3mMONALEESA-3（一线亚组）：FUL18.3m，RIB+FULNRMONALEESA-7：ZOL+ET13m，RIB+ZOL+ET23.8mMONARCH-3：ANA/LET14.7m，ABE+ANA/LETNR51晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/2024总结一线晚期乳腺癌 mPFS51晚期乳腺癌内分泌治疗策略51总结二线或内分泌耐药的晚期mPFSTAM、AI互换：大约3-4mCONFIRM：FUL500mg6.5mChinaCONFIRM:FUL500mg5.8mPALOMA-3:FUL4.6m，PAL+FUL9.5mPALOMA-3:FUL28.0m，PAL+FUL34.9m（OS！p6m亚组ET6.5mVSPAL+ET11.5mp0.0552晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/2024总结二线或内分泌耐药的晚期 mPFS52晚期乳腺癌内分泌治52CDK4/6CDK4/6抑制剂晚期一线研究小结（绝经后）研究研究方案方案期期患者患者#ORR*ORR*PFS(PFS(月月)HRHR95%Cl%ClPALOMA-1来曲唑/-PalboII16539%vs 55%10.2vs20.20.490.220.75PALOMA-2来曲唑/-PalboIII66644%vs 55%14.5vs24.80.580.460.72MONALEESA-2来曲唑/-RibociclibIII66837%vs 53%14.7vsNR0.560.430.72MONARCH-3NSAI/-abemaIII49344%vs 59%14.7vsNR0.540.410.72MONALEESA-3（一线亚组）Fulul/-RibociclibIII72629%vs 41%*18.3vsNR18.3vsNR0.570.415-0.80253晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/2024CDK4/6抑制剂晚期一线研究小结（绝经后）研究方案期患者#53CDK4/6CDK4/6抑制剂晚期一线研究小结（绝经前）研究研究方案方案期期患者患者#PFS(PFS(月月)HRHR95%Cl%ClMONALEESA-7TAM/NSAI+戈舍瑞林/-PalboIII67213.0 vs 23.80.550.440.69MONARCH-2FulFul/-AbemaciclibIII66614.5vs24.80.580.460.7254晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/2024CDK4/6抑制剂晚期一线研究小结（绝经前）研究方案期患者#54CDK4/6CDK4/6抑制剂晚期一线研究小结研究研究方案方案期期患者患者#ORR*ORR*PFS(PFS(月月)HRHR95%Cl%ClPALOMA-1来曲唑/-PalboII16539%vs 55%10.2vs20.20.490.220.75PALOMA-2来曲唑/-PalboIII66644%vs 55%14.5vs24.80.580.460.72MONALEESA-2来曲唑/-RibociclibIII66837%vs 53%14.7vsNR0.560.430.72MONARCH-3NSAI/-abemaIII49344%vs 59%14.7vsNR0.540.410.72MONALEESA-3亚组氟维斯群+/-Ribociclib III 36729%vs 41%*18.3vsNR18.3vsNR0.5770.415-0.802FLCON氟维斯群vs阿那曲唑 III46246.1%vs 44.9%16.6 vs 13.80.7970.637-0.999FIRST氟维斯群vs阿那曲唑 II20536%vs 35.5%23.4 vs13.10.660.47-0.92CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的方案已经具有重要地位，联合的内分泌药物也从AI类转向氟维司群，入组的人群特点可以作为临床选择的参考55晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/2024CDK4/6抑制剂晚期一线研究小结研究方案期患者#ORR*P55反思&问题TAMAIFUL+RIBEXE+EVEPIK3CA抑制剂？时间更长？期待更多的药物进入中国，更多的研究公布结果，期待OS获益。何时、否能穿插化疗？CDK4/6、依维莫司联合化疗？56晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/2024反思&问题TAMAIFUL+RIBEXE+EVE56谢谢！57晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨6/27/202457晚期乳腺癌内分泌治疗策略探讨8/11/202357