晚期乳腺癌一线治疗策略优化和探讨全面资料课件

复发转移性乳腺癌一线治疗策略优化和探讨复发转移性乳腺癌1目录化疗是晚期乳腺癌的主要治疗手段靶向治疗时代的化疗选择化疗药物的新进展晚期乳腺癌治疗理念的发展目录化疗是晚期乳腺癌的主要治疗手段靶向治疗时代的化疗选择化疗2晚期乳腺癌很难治愈，延长生存是主要治疗目标u4%-6%的乳腺癌患者诊断时即为晚期乳腺癌1u接受辅助治疗的早期患者中30%-40%会发展为晚期乳腺癌2根据预后因素，最多30%的淋巴结阴性和70%的淋巴结阳性患者会复发1u晚期乳腺癌自诊断起的中位生存期2-3年，只有约5-10%的患者可生存超过5年21.Cardoso F,et al.Ann Oncol ;22(S6):vi25-vi30.2.Huober J and Thurlimann B.Breast Care ;4:367-372.晚期乳腺癌很难治愈，延长生存是主要治疗目标4%-6%的乳腺癌3晚期乳腺癌作为慢性病的治疗目的1.中华医学杂志 ;91(2):73-75.缓解患者症状解患者症状提高生活提高生活质量量延延长患者生存期患者生存期晚期乳腺癌的晚期乳腺癌的治治疗目的目的2WHO：慢性病的后果：慢性病的后果1晚期乳腺癌作为慢性病的治疗目的缓解患者症状晚期乳腺癌的治疗目4晚期乳腺癌晚期乳腺癌ER和和/或或PR阳性阳性ER和或和或PR阴性阴性HER2阳性阳性化化疗+靶向治靶向治疗HER2阴性阴性化化疗（+靶向？）靶向？）疾病疾病发展展缓慢、慢、无内无内脏转移或移或无症状的内无症状的内脏转移移伴有症状的内伴有症状的内脏转移移对内分泌治内分泌治疗无效无效内分泌治内分泌治疗化化疗1.中华医学杂志 ;91(2):73-75.2.NCCN乳腺癌指南.Ver 3 .疾病疾病进展或内分泌失展或内分泌失败后后晚期乳腺癌的治疗策略晚期乳腺癌ER和/或PR 阳性ER和或PR阴性HER2阳性H5首部晚期乳腺癌国际专家共识指南(ABC1)内分泌治疗是激素受体阳性疾病患者的首选，即使在有内脏转移的疾病中，除非存有对内分泌耐药的顾虑或证据或需要疾病快速缓解Cardoso F,et al.,1st International consensus guidelines for advanced breast cancer(ABC 1),The Breast()首部晚期乳腺癌国际专家共识指南(ABC1)内分泌治疗是激素受6化疗是晚期乳腺癌一线治疗的主要手段化疗是晚期乳腺癌一线治疗的主要手段化疗晚期乳腺癌患者7上世纪治疗药物的发展紫杉醇，多西他赛，长春瑞滨，吉西他滨，曲妥珠单抗，卡培他滨，表柔比星，氨羟二磷酸二钠，托瑞米芬，阿那曲唑，来曲唑，依西美坦1990s米托蒽醌，依托泊苷，氨鲁米特，醋酸甲地孕酮，戈舍瑞林，亮丙瑞林1980s多柔比星，丝裂霉素-C，他莫昔芬1970s5-FU，长春碱，长春新碱，氟甲睾酮1960s环磷酰胺，甲氨蝶呤1950s10%14-22%29-44%7090年代年代复复发转移性乳腺癌移性乳腺癌5年年OS逐逐渐提高提高随着治疗水平的进步晚期乳腺癌的生存率已经获得提高SharonH,etal.Cancer2004;100:4452.研究数据来源于 排名第一的癌症专科医院德州大学M.D.安德森肿瘤中心研究目的是探讨1974-2000年女性复发转移性乳腺癌的生存率是否提高，n=834上世纪治疗药物的发展1990s 紫杉醇，多西他赛，长春瑞滨，吉8晚期乳腺癌一线化疗方案需关注的因素既往接受辅助治疗状况是否包含适合后续维持治疗药物蒽蒽环类药物的物的累累积剂量量心心脏损害状况害状况紫杉紫杉类药物的使用状况物的使用状况长期毒副反期毒副反应疗效如何效如何患者依从性患者依从性长期使用期使用长期毒副反期毒副反应晚期乳腺癌一线化疗方案需关注的因素既往接受辅助治疗状况是否92002年年蒽蒽环类环类在晚期乳腺癌一在晚期乳腺癌一线选择线选择中明中明显显下降，从下降，从41到到21；紫杉；紫杉类类保持在保持在50%新型化新型化疗药疗药物中，卡培他物中，卡培他滨滨在晚期乳腺癌中一在晚期乳腺癌中一线线治治疗疗比例明比例明显显提高，从提高，从3到到20长长春瑞春瑞滨滨比例下降，从比例下降，从15%到到10%；吉西他；吉西他滨滨一直保持在一直保持在2.5%的低水平的低水平S.Verma,et al.ESMO Abst 282.Annals of Oncology ;21(Suppl 8):viii98.60%50%40%30%20%10%0%90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%MATQ4-Q2MATQ4-Q3MATQ4-Q4MATQ4-Q5MATQ4-Q6MATQ4-Q7MATQ4-Q8MATQ4-Q9MATQ4-Q2MATQ4-Q3MATQ4-Q4MATQ4-Q5MATQ4-Q6MATQ4-Q7MATQ4-Q8MATQ4-Q95EU（西班牙，意大利，德国，英国，法国）蒽环类紫杉类蒽环类紫杉类卡培他滨晚期乳腺癌晚期乳腺癌5EU（西班牙，意大利，德国，英国，法国）早期乳腺癌早期乳腺癌蒽环紫杉类在（新）辅助治疗中广泛应用使希罗达在晚期乳腺癌一线治疗中比例大幅提高2002-年S.Verma,et al.ESMO 10心脏毒性是蒽环类药物的最主要副作用蒽环类药物导致的心脏毒性往往呈进展性与不可逆性第1次使用蒽环类药物就可能对心脏造成损伤蒽环类心脏毒性是其应用受限的主要原因1.第三届NCCN亚洲学术会议乳腺癌专题访问.肿瘤时讯 ;7(7):4.2.临床肿瘤学杂志 ;18(10):925-934.业内专家对蒽业内专家对蒽环类药物心脏环类药物心脏毒性的担忧毒性的担忧心脏毒性是蒽环类药物的最主要副作用蒽环类心脏毒性是其应用受限11年开始，NCCN指南不再推荐蒽环类+紫杉类联合方案用于晚期乳腺癌晚期乳腺癌化疗方案推荐：晚期乳腺癌化疗方案推荐：XTXT方案（方案（Docetaxel/capecitabin)Docetaxel/capecitabin)仍是指南推荐优选方仍是指南推荐优选方案案NCCN乳腺癌指南.Ver1&Ver 3&Ver 1 .XT方案XT方案 年开始，NCCN指南不再推荐蒽环类+紫杉类联合方案用于12蒽环类联合紫杉类较联合其他药物无显著优势一项多中心，随机对照期研究晚期乳腺癌一线化疗n=705EP组(n=353)表柔比星75mg/m2紫杉醇200mg/m2q3wEC组(n=352)表柔比星75mg/m2环磷酰胺600mg/m2q3w治疗直至出现中-重度心脏毒性主要终点：PFS次要终点：OS，ORR，毒性Ruth E,et al.J Clin Oncol 2005;23:8322-8330.随随机机 注：可以纳入既往蒽环治疗史患者，但累积剂量限制在多柔比星300mg/m2或表柔比星 400mg/m2 蒽环类联合紫杉类较联合其他药物无显著优势一项多中心，随机对13EP组vs.EC组：PFS及OS无显著差异Ruth E,et al.J Clin Oncol 2005;23:8322-8330.比例时间（月）HR=1.0795%CI,0.92 to 1.24p=0.41mPFS(月)1年PFSEP716%EC7.120%PFSPFSOSOS比例时间（月）HR=1.0295%CI，0.87 to 1.19P=0.8mOS(月)2年OSEP1326%EC1427%EP组 vs.EC组：PFS及OS无显著差异Ruth E,14该研究对同类研究进行了荟萃分析蒽环+紫杉方案未显示出生存优势Ruth E,et al.J Clin Oncol 2005;23:8322-8330.OSPFS该研究对同类研究进行了荟萃分析蒽环+紫杉方案未显示出生存优15蒽环+紫杉方案显著增加3/4级不良事件发生率Ruth E,et al.J Clin Oncol 2005;23:8322-8330.p=0.02p=0.09p=0.60p=0.02p=0.0006p0.00013/4级不良事件发生率（%）蒽环+紫杉方案显著增加3/4级不良事件发生率Ruth E,16蒽环+紫杉方案在晚期乳腺癌的思考u蒽环类由于在早期乳腺癌中的广泛使用及其心脏毒性问题，在晚期乳腺癌中的越来越少u蒽环+紫杉方案在同类研究中未显示生存优势，同时显著增加3/4级不良事件发生率u 年NCCN指南已经明确提出，不在推荐蒽环+紫杉传统方案。蒽环+紫杉方案在晚期乳腺癌的思考蒽环类由于在早期乳腺癌中的广17 年：希腊肿瘤研究组年：希腊肿瘤研究组 年：德国妇科肿瘤学会年：德国妇科肿瘤学会2项紫杉类一线联合卡培他滨对比紫杉类联合蒽环类的研究AC:AC:环磷磷酰胺胺,表阿霉素表阿霉素 年：希腊肿瘤研究组 年：德国妇科肿瘤学会2项紫杉类一线18晚期乳腺癌一线化疗多西他赛联合卡培他滨vs.联合表柔比星希腊肿瘤研究组（Hellenic Oncology Research Group）XT vs.ET（n=272），前瞻性，多中心，随机对照期临床研究1XT（卡培他滨+多西他赛）n=136X950mg/m2bid,d114,q3wT75mg/m2,d1,q3wET（表柔比星+多西他赛）n=136E75mg/m2,d1,q3wT75mg/m2,d1,q3w未进展或无严重毒性患者治疗6周期，缓解患者可继续治疗主要终点：TTP；次要终点：OS，RR，反应时间，安全性D.Mavroudis,et al.Annals of Oncology ;21:4854.患者基线基本特征70%左右患者有蒽环类治疗史晚期乳腺癌一线化疗多西他赛联合卡培他滨vs.联合表柔比星19XTvs.ET:TTP及OS均无显著差异1008060402001008060402000102030405060708001020304050607080TTPTTP（至肿瘤进展时间）（至肿瘤进展时间）OSOS（总生存期）（总生存期）D.Mavroudis,et al.Annals of Oncology ;21:4854.p=0.735ET（n=136）XT（n=136）p=0.744ET（n=136）XT（n=136）生存概率（%）生存概率（%）ET10.6XT11TTP（月）OS（月）ET37.6XT35.7XT vs.ET:TTP及OS均无显著差异100806020XT方案血液学不良事件发生率更低不良事件发生率（%）血小板减少发热性中性粒细胞减少中性粒细胞减少贫血*统计的为3-4级不良事件，其余为2-3级p=0.001血液学不良事件血液学不良事件血液学不良事件血液学不良事件非血液学不良事件非血液学不良事件非血液学不良事件非血液学不良事件D.Mavroudis,et al.Annals of Oncology ;21:4854.p=0.069p=0.409p=0.176不良事件发生率（%）指甲改变手足综合征超敏反应乏力神经毒性黏膜炎腹泻恶心/呕吐*p=0.024NSNSNSNSNSNSNSXT方案血液学不良事件发生率更低不良事件发生率（%）血小板发21XT方案心脏不良事件发生率更低XTETp值心脏不良事件发生率未报道9%未报道处理毒性反应住院率5%13%0.021D.Mavroudis,et al.Annals of Oncology ;21:4854.XT方案心脏不良事件发生率更低XTETp值心脏不良事件发生率22晚期乳腺癌一线化疗紫杉醇联合卡培他滨vs.联合表柔比星XP vs.EP（n=340），前瞻性，多中心，随机对照期临床研究 2XP（卡培他滨+紫杉醇）n=170X1000mg/m2bid,d114,q3wP175mg/m2,d1,q3wEP（表柔比星+紫杉醇）n=170E60mg/m2,d1,q3wP175mg/m2,d1,q3w治疗6周期主要终点：PFS；次要终点：OS，缓解率，安全性，生活质量Lck H,et al.Breast Cancer Res Treat ;139:779787.德国妇科肿瘤学会乳腺癌研究组（AGO Breast Cancer Study Group）患者基线基本特征20%左右患者有蒽环类治疗史晚期乳腺癌一线化疗紫杉醇联合卡培他滨 vs.联合表柔比星23XPvs.EP:PFS及OS无显著差异1008060402001008060402000612182430364248PFSPFSOSOSLck H,et al.Breast Cancer Res Treat ;139:779787.XP（n=168）EP（n=165）生存概率（%）生存概率（%）9.210.4PFS（月）OS（月）26.122XP vs.EPHR:1.01295%CI（0.7851.304）*0612182430364248XP（n=168）EP（n=165）XP vs.EPHR:1.02795%CI 0.7401.424*非劣效性上限：1.205XP vs.EP:PFS及OS无显著差异1008060424XP方案血液学不良事件发生率更低1-4级不良事件发生率（%）p0.001p=0.011p=0.009p=0.014 Lck H,et al.Breast Cancer Res Treat ;139:779787.发热性中性粒细胞减少淋巴细胞减少血小板减少贫血白细胞减少中性粒细胞减少1-4级不良事件发生率（%）p0.001p0.001p0.001p=0.011NSNS血液学不良事件血液学不良事件血液学不良事件血液学不良事件非血液学不良事件非血液学不良事件非血液学不良事件非血液学不良事件XP方案血液学不良事件发生率更低1-4级不良事件发生率（%）25XP方案未报道发生心脏不良事件XPEPp值因心脏不良事件终止治疗未报道2例未报道 Lck H,et al.2006 ASCO Annual Meeting,Journal of Clinical Oncology 2006;24(18S):517.XP方案未报道发生心脏不良事件XPEPp值因心脏不良事件未报26紫杉类+卡培他滨较其他紫杉类为基础方案ORR更高紫杉醇+吉西他滨多西他赛+吉西他滨单药多西他赛多西他赛卡培他滨 单药紫杉醇ORR(%)紫杉醇+卡培他滨 1.Jones SE,et al.J Clin Oncol 2005;23:554251;2.Albain KS,et al.J Clin Oncol ;28(24):3950-7.3.OShaughnessy J,et al.J Clin Oncol 2002;20:28122823;4.Dorte L,et al.J Clin Oncol ;29:4748-4754.5.Lck H,et al.Breast Cancer Res Treat ;139:779787.6.D.Mavroudis,et al.Annals of Oncology ;21:4854.7.A.D.Seidman,et al.Annals of Oncology :22:10941101.紫杉类+卡培他滨较其他紫杉类为基础方案ORR更高紫杉醇+27卡培他滨+紫杉类方案的思考在晚期乳腺癌一线化疗中，紫杉类+卡培他滨u疗效确切（PFS和OS与蒽环+紫杉方案相当）u较其他紫杉类为基础方案ORR更高u血液学不良事件发生率更低，心脏不良事件更少1.D.Mavroudis,et al.Annals of Oncology ;21:4854.2.Lck H,et al.Breast Cancer Res Treat ;139:779787.卡培他卡培他滨+紫杉紫杉联合方案可作合方案可作为晚期乳腺癌一晚期乳腺癌一线化化疗的的优选方案方案卡培他滨+紫杉类方案的思考在晚期乳腺癌一线化疗中，紫杉类+28Marwan Ghosn,et al.Anticancer Res,2006;26:2451-2456.晚期乳腺癌一线治疗XN方案临床获益率达90%XN卡培他滨 825mg/m2 bid d114,q21d,po长春瑞滨 25mg/m2 d1,8,q21d,iv期期临床床晚期乳腺癌患者一线治疗，n=30有效患者至少治疗8周期或至疾病进展或毒性不耐受主要终点：ORR次要终点：OS，PFS，安全性发生率(%)中位时间（月）CR：完全缓解 PR：部分缓解 SD：疾病稳定 临床获益：CR+PR+SD6 月Marwan Ghosn,et al.Anticance292013年CSCO发表中期结果Ann Oncol,2006,17(4):630-636.Xeloda1000 mg/m2 BID D1-14 Q3WAnnals of Oncology ;21:4854.蒽环+紫杉方案在晚期乳腺癌的思考Wong NS,et,al.不可切除的LABC or MBC 一线治疗N=200RXeloda1000 mg/m2 BID D1-14 Q3WDocetaxel 75 mg/m2 IVD1 Q3WXeloda1000 mg/m2 BID D1-14 Q3WVinorelbine 25 mg/m2 IVD1,8 Q3W6cyclesStudy design:Randomized,open label,single center phase III study Primary endpoint:PFS;Secondary endpoints:RR,OS,safety ;Primary investigator:Prof.BingHe XU至 PD or 或不能耐受的毒性or 其他原因死亡Xeloda1000 mg/m2 BID D1-14 Q3WXeloda1000 mg/m2 BID D1-14 Q3W6cyclesML25241:1stlineXTXvsXNXinMBC研究设计2013年CSCO发表中期结果不可切除的LABC or MB30ML25241PublicationProtocol designInterim analysisFull publicationML25241 PublicationProtocol de31ML25241Resultefficacy：XTX组中位PFS和中位DOR均明显优于XNX组XTXXNX（104例）（102例）P valueM-PFS8.4m7.1mP=0.026M-DOR7.8m6.6mP=0.0451M-OS35.3m19.8mP=0.1349ORR(n,)55.3%54.9%P=0.657CBR(n,)89.3%81.0%P=0.2070中位维持治疗时间4 cycles,18 例患者接受Xeloda维持治疗超过10cyclesML 25241 Resultefficacy：XT-X32联合治疗期间非血液学毒性：XT手足综合症更明显变量 XT(N=104)XN(N=102)例数 1度 2度 3度4度 例数 1度 2度 3度4度至少发生一次的不良事件的病例数 88 7 21 36 2486 11 29 31 15 非血液学毒性 83 13 41 28 1 78 31 37 10 0 胃肠道反应 54 16 33 5 061 26 34 1 0 手足综合症 49 6 24 19 017 5 6 6 0 外周神经毒性 23 15 8 0 025 21 4 0 0 恶心 15 14 1 0 015 13 2 0 0 脱发 20 6 12 2 04 0 4 0 0 乏力 10 3 5 2 010 7 2 1 0 口腔粘膜损伤 9 3 3 3 06 3 2 1 0 皮肤变色 2 1 1 0 01 1 0 0 0 心脏毒性反应 2 0 20 01 0 1 0 0 便秘 0 0 0 0 02 2 0 0 0 感染 1 0 0 1 01 0 0 1 0 皮疹 2 0 2 0 00 0 0 0 0 过敏 1 1 0 0 00 0 0 0 0 甲状腺异常 0 0 0 0 01 1 0 0 0 静脉炎 0 0 0 0 01 1 0 0 0 尿素氮升高 1 1 0 0 00 0 0 0 0 子宫出血 1 0 1 0 00 0 0 0 0 联合治疗期间 非血液学毒性：XT手足综合症更明显变量 XT(33安全性血液学毒性相当变量XT（104例）XN（102例）例数I 度I I 度III 度I V度例数I度II度III度I V度血液学毒性71 8 15 24 24 80 16 21 28 15 中性粒细胞减少 61 3 13 23 22 61 5 19 24 13 白细胞减少 41 4 11 21 5 45 12 21 10 2 转氨酶异常 19 8 10 1 018 12 5 1 0 血红蛋白减少 7 4 2 1 014 12 2 0 0 胆红素升高 5 1 3 1 03 3 0 0 0 中性粒细胞减少伴发热 2 0 0 1 1 5 1 2 11 血小板减少 1 0 1 0 04 2 0 2 0 血钾降低 0 0 0 0 01 1 0 0 0 安全性血液学毒性相当变量XT（104例）XN（10234ML25241结论第一个直接比较XN和XT治疗MBC的临床研究，第一个X-based后续Xeloda 维持治疗的研究疗效：XTX优于XNX方案，明显延长PFS，DOR。安全性：XT手足综合征均较XN常见，总体耐受性好，毒性可控。密切观察、及时有效地处理Xeloda所致手足反应，是保证治疗顺利进行的关键XT-X方案更适于MBC的一线治疗，XN-X方案适合紫杉类不耐受的MBC患者ML25241 结论第一个直接比较XN和XT治疗MBC的临床研35卡培他滨+长春瑞滨方案的思考晚期乳腺癌一线化疗中，卡培他滨+长春瑞滨方案：u疗效确切，临床获益率高达90%，安全性好u与XT相比，XT-X方案更适于MBC的一线治疗，XN-X方案适合紫杉类不耐受的MBC患者卡培他卡培他滨+长春瑞春瑞滨方案可作方案可作为紫杉紫杉类不耐受患者晚期不耐受患者晚期一一线化化疗的的优选方案方案卡培他滨+长春瑞滨方案的思考晚期乳腺癌一线化疗中，卡培他滨+36小结1：晚期乳腺癌一线优选化疗方案u蒽环类由于在早期乳腺癌中的广泛使用及其心脏毒性问题，在晚期乳腺癌中的越来越少u蒽环+紫杉联合方案在同类研究中未显示生存优势，同时显著增加3/4级不良事件发生率，年NCCN指南已经不再推荐蒽环+紫杉联合方案u卡培他滨+紫杉联合方案可作为晚期乳腺癌一线化疗的优选方案u卡培他滨+长春瑞滨方案可作为紫杉不耐受患者晚期一线化疗的优选方案小结1：晚期乳腺癌一线优选化疗方案蒽环类由于在早期乳腺癌中的37单克隆抗体的诞生宣告乳腺癌治疗跨入靶向治疗时代靶向治疗化疗1998年美国批准曲妥珠单抗用于HER2阳性转移性乳腺癌治疗标志着乳腺癌志着乳腺癌靶向治靶向治疗时代的开始代的开始曲妥珠单抗中国上市2000年曲妥珠单抗欧洲上市2002年帕妥珠单抗美国上市2012年T-DM1美国上市2013年拉帕替尼中国上市帕妥珠单抗欧洲上市拉帕替尼美国上市2007年贝伐单抗乳腺癌适应症美国获批2008年十九世纪50-90年代化疗药物发展单克隆抗体的诞生宣告乳腺癌治疗跨入靶向治疗时代靶向治疗化疗38HER2阳性HER2阴性抗HER2治疗HER2阳性HER2阴性抗HER2治疗39HER2是乳腺癌靶向治疗的重要靶点l25一一30乳腺癌患者HER2基因过度表达1lHER2受体属于人类表皮生长因子受体家族，是一个跨膜受体酪氨酸激酶，可激活胞内信号通路的下游分子，参与肿瘤发生、肿瘤细胞增殖和抗凋亡1.Wong NS,et,al.Lancet.,;374(9701):1567.2.Moasser MM.Oncogene.2007;26(46):6577-6592.1=基因拷基因拷贝数数2=mRNA转录3=细胞表面受体蛋白表达胞表面受体蛋白表达4=细胞外受体功能域胞外受体功能域释放放HER2基因基因过度表达度表达1234HER2是乳腺癌靶向治疗的重要靶点25一30乳腺癌患者H40HER2阳性晚期乳腺癌紫杉类+曲妥珠单抗抗HER2治疗显著延长TTPH0648g1Slamon2001紫杉醇紫杉醇曲妥珠曲妥珠单抗抗M770012Marty2005多西他多西他赛曲妥珠曲妥珠单抗抗能否能否进一步改善一步改善?1.Slamon et al.N Engl J Med.2001;344:783792.2.Michel Marty,et al.J Clin Oncol 2005;23:4265-4274.H0648g1Slamon2001紫杉醇紫杉醇曲妥珠曲妥珠单抗抗M770012Marty2005多西他多西他赛曲妥珠曲妥珠单抗抗TTP(月)7.44.611.76.1HER2阳性晚期乳腺癌紫杉类+曲妥珠单抗抗HER2治疗显著41CHAT研究探讨HT方案加用卡培他滨一线治疗HER-2阳性晚期乳腺癌疗效安全性国际多中心、开放、随机对照期临床研究随机随机曲妥珠曲妥珠单抗抗+多西他多西他赛+卡培他卡培他滨（HTX，n=112）H：首剂8mg/kg，随后6mg/kg，q3wT：75mg/m2 d1或d2，iv，q3wX：950mg/m2 d1-14，bid po，q3wHER2阳性阳性晚期乳腺癌晚期乳腺癌一一线治治疗n=222治疗至疾病进展或毒性不耐受曲妥珠曲妥珠单抗抗+多西他多西他赛（HT，n=110）H：首剂8mg/kg，随后6mg/kg，q3wT：100mg/m2 d1或d2，iv，q3w主要终点：ORR次要终点：PFS、TTP、OS、安全性Andrew MW,et al.J Clin Oncol ;28:976-983.CHAT研究探讨HT方案加用卡培他滨一线治疗HER-2阳性42HTXvs.HTPFS及TTP获益显著Andrew MW,et al.J Clin Oncol ;28:976-983.HTX方案（曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨）vs.HT方案（曲妥珠单抗+多西他赛）PFS：17.9个月个月vs.12.8个月（个月（p=0.0449）；TTP：18.6个月个月vs.13.6个月个月(p=0.0328)PFSTTP评估概率评估概率时间（月）时间（月）HTX vs.HT PFS及TTP获益显著Andrew M43HTX组与HT组相比显示出改善OS趋势截止研究分析，两组OS均未达到，仍有61.3%患者存活，随访2年数据表明HTX组生存概率高于HT组，显示出改善OS的趋势。Andrew MW,et al.J Clin Oncol ;28:976-983.HTX组与HT组相比显示出改善OS趋势截止研究分析，两组OS44HTXvs.HTORR相似但CR更高，且较少患者出现疾病进展Andrew MW,et al.J Clin Oncol ;28:976-983.CR：完全缓解 PR：部分缓解 SD：疾病稳定 PD：疾病进展 ORR：CR+PR P=0.717HTX vs.HT ORR相似但CR更高，且较少患者出45HER-2阳性晚期乳腺癌一线治疗HTX方案在疗效更佳的基础上安全性良好HTX组与HT组相比，血液学不良事件发生率未见增加Andrew MW,et al.J Clin Oncol ;28:976-983.HER-2阳性晚期乳腺癌一线治疗HTX方案在疗效更佳的基础46HTXvs.HT：心脏安全性相似，没有患者因心脏不良事件死亡Andrew MW,et al.J Clin Oncol ;28:976-983.HTX vs.HT：心脏安全性相似，没有患者因心脏不良事47CHAT研究小结HTX方案较HT方案显著改善患者PFS及TTP，OS有改善趋势；HTX方案安全性良好，血液学不良事件发生率低于HT方案，且未增加心脏不良事件发生率。CHAT研究小结HTX方案较HT方案显著改善患者PFS及TT48HTX方案一线方案ORR较高曲妥珠单抗+卡培他滨曲妥珠单抗+长春瑞滨曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂曲妥珠单抗+紫杉醇曲妥珠单抗+多西他赛曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨客观缓解率（%）Slamon et al.N Engl J Med.2001;344:783792.Michel M,et al.J Clin Oncol 2005;23:4265-4274.Nicholas R,et al.J Clin Oncol 2006;24:2786-2792.PAPALDO P,et al.Ann Oncol,2006,17(4):630-636.SCHALLER G,et al.J Clin Oncol,2007,25(22):3246-3250.Andrew MW,et al.J Clin Oncol ;28:976-983 HER2阳性阳性晚期乳腺癌晚期乳腺癌一一线治治疗vs.紫杉醇单药17%vs.多西他赛单药34%vs.长春瑞滨单药27.3%vs.HT 72.7%HTX方案一线方案ORR较高曲妥珠单抗+卡培他滨曲妥珠单抗+49数项大型靶向治疗研究均选择卡培他滨作为基础化疗方案研究N研究对象研究方案主要终点CEREBEL计划650HER2（+）晚期乳腺癌治疗线数不限LX vs.HX首次复发为脑转移的发生率EMILIA991HER2（+）晚期乳腺癌曲妥珠单抗治疗后进展T-DM1 vs.LXPFS(独立评审)、OS、安全性GBG26156HER2（+）晚期乳腺癌曲妥珠单抗治疗后进展HX vs.XTTPEGF100151324HER2（+）晚期乳腺癌曲妥珠单抗治疗后进展LX vs.XTTPL：拉帕替尼；H：曲妥珠单抗；X：卡培他滨数项大型靶向治疗研究均选择卡培他滨作为基础化疗方案研究N研50HTX显著延缓患者疾病进展H0648g1Slamon2001紫杉醇紫杉醇曲妥珠曲妥珠单抗抗M770012Marty2005多西他多西他赛曲妥珠曲妥珠单抗抗CHAT研究研究HTX方案方案明明显改善改善TTP1.Slamon et al.N Engl J Med.2001;344:783792.2.Michel Marty,et al.J Clin Oncol 2005;23:4265-4274.3.Andrew MW,et al.J Clin Oncol ;28:976-983TTP(月)7.44.611.76.118.613.6HTX显著延缓患者疾病进展H0648g1M770012Ma51卡培他滨为基础的化疗方案已成为越来越多靶向治疗研究的选择作者方案患者数ORR（%）mTTP（月）mOS（月）Miller et al.X2309.14.1714.5X/Bev23219.84.8615.1Geyer et al.X161144.4NRX/拉帕替尼163228.4NRWardley et al.HT1107313.838.7HTX1127118.240.5Schaller et al.HX2352NR20.7Yamamoto et al.HX27415.216.1Xu et al.HX4363NRNRChew et al.X/伊马替尼1921NRNRLybaert et al.HTX25100NRNRMiller et al.X/Bev10334NRNRPerez et al.XT/Bev45538.4NR新辅助H Wildiers et al.TX5379NRNRHTX5088NRNRStefan Glck et al.（XeNA）HT6779-HTX2390-卡培他滨为基础的化疗方案已成为越来越多靶向治疗研究的选择52小结2：卡培他滨是靶向治疗优选的基础化疗药物uHER2阳性晚期乳腺癌：HTX方案疗效优于HT方案多项HER2靶向药物研究选择X作为基础化疗药物u越来越多的靶向治疗研究选择了以卡培他滨为基础的化疗方案小结2：卡培他滨是靶向治疗优选的基础化疗药物HER2阳性晚期53靶向治疗时代化疗药物的发展并未停下脚步靶向治疗化疗1998年艾日布林艾日布林上市上市 年艾日布林艾日布林新加坡，欧州，新加坡，欧州，上市上市首次首次获NCCN指南推荐指南推荐 年靶向治靶向治疗时代的开始代的开始 年艾日布林艾日布林中国发临床批件靶向治疗时代化疗药物的发展并未停下脚步靶向治疗化疗199854新型化疗药艾日布林是否能证实优于经典药物？艾日布林艾日布林卡培他滨卡培他滨？新型化疗药艾日布林是否能证实优于经典药物？艾日布林卡培他滨55III期研究对比了艾日布林与卡培他滨在蒽环紫杉治疗史晚期乳腺癌中的疗效入组标准(n=1,102)局部进展期或转移性乳腺癌既往化疗3次(进展期治疗2线)既往（新）辅助化疗或进展期化疗中蒽环紫杉类治疗史研究主要终点:总生存期(OS)及无进展生存期(PFS)研究次要终点:生活质量,，总缓解率(ORR)，缓解持续时间，1,2,3年生存率，肿瘤相关症状评估，安全性参数，不同人群对比（仅艾日布林组）研究分层因素：地理位置，HER2状态艾日布林(n=554)1.4 mg/m2 for 2-5 min(IV)*d1&8,q21d卡培他滨(n=548)1,250 mg/m2 BID(口服)d1-14,q21d*相当于1.23 mg/m2 艾日布林RKaufman PA,et al.Proc SABCS ;Abstract S6-6.III期研究对比了艾日布林与卡培他滨在蒽环紫杉治疗史晚期乳56OS及PFS均无显著差异（ITT）中位PFS（月）艾日布林（n=554）4.1卡培他滨（n=548）4.2HR：1.07995%CI：0.932-1.250p=0.305生存概率时间（月）OSOSPFSPFSHR：0.87995%CI：0.770-1.003p=0.056生存概率时间（月）中位OS（月）艾日布林（n=554）15.9卡培他滨（n=548）14.5OS及PFS均无显著差异（ITT）中位PFS（月）艾日布林（57血液学不良事件（安全集）：卡培他滨血液学毒性更低全级别（%）3级（%）4级（%）全级别（%）3级（%）4级（%）中性粒细胞减少5425211641白细胞减少311321021贫血19201811血小板减少510611发热性中性粒细胞减少221111艾日布林（n=544）卡培他滨（n=546）血液学不良事件（安全集）：卡培他滨血液学毒性更低全级别3级458小结3：艾日布林未能证实OS或PFS优于卡培他滨研究未能证实艾日布林的OS或PFS显著优于卡培他滨艾日布林血液学不良事件远高于希罗达希希罗达仍然是晚期乳腺癌化达仍然是晚期乳腺癌化疗的的经典典药物！物！小结3：艾日布林未能证实OS或PFS优于卡培他滨研究未能证实59除了药物的开发学者们对晚期乳腺癌治疗模式也进行了探索靶向治疗化疗2006年 年 年慢性病维持治疗全程管理除了药物的开发学者们对晚期乳腺癌治疗模式也进行了探索靶向治60年：晚期乳腺癌“维持化疗”理念正式提出标准初始化疗（6-8疗程，一般指一线化疗）未进展（CR、PR、SD）患者继续化疗，从而延长TTP达到缓解症状、提高生活质量、延长生存时间的目的Snchez-Muoz,et al.Expert Rev Anticancer Ther.;8(12):1907-1912.中华医学杂志 ;91(2):73-75.诊断CRPRSD维持化疗延缓进展标准初始化疗(一线）2-3线化疗PD患者PD注：一线化疗进展后改用其它药物治疗，不叫维持化疗，而叫二线化疗 年：晚期乳腺癌“维持化疗”理念正式提出标准初始化疗（6-61年晚期乳腺癌化疗基本原则指出晚期乳腺癌可进行单药维持化疗“联合化疗有效的患者，如果因为不良反应不能继续耐受联合化疗者，可以考虑原先联合方案中其中一个单药进行维持治疗，以尽量延长疾病控制时间。”中华医学杂志 ;91(2):73-75.1.疗效确切效确切2.安全性良好安全性良好3.使用便利使用便利维持化持化疗单药选择原原则缓解患者症状提高生活质量延长患者生存期晚期乳腺癌的晚期乳腺癌的治治疗目的目的复发转移乳腺癌化学治疗基本原则复发转移乳腺癌化学治疗基本原则 年晚期乳腺癌化疗基本原则指出晚期乳腺癌可进行单药维持化62晚期乳腺癌的全程管理：一线联合+维持单药2006年慢性病2-32008年维持治疗42012年全程管理5WHO：癌症属于慢性病2SABCS会议明确指出：晚期乳腺癌应作为慢性病管理3全程管理理念下的晚期乳腺癌一全程管理理念下的晚期乳腺癌一线化化疗模式：模式：一一线联合合+维持持单药晚期乳腺癌化晚期乳腺癌化疗方案的方案的选择应考考虑：疗效，安全性，依从性效，安全性，依从性维持化疗：标准初始化疗（68疗程，一般指一线化疗）未进展患者继续化疗，从而延长TTP诊断疾病缓解或稳定疾病进展维持单药重视患者依从性二线化疗一线联合应包含维持化疗单药全程管理晚期乳腺癌的全程管理：一线联合+维持单药2006年2008年63X单药疗效疗效确切确切安全性安全性良好良好使用使用便利便利卡培他滨：全程管理理念下维持化疗优选单药1.M.GRNAS,et al.European Journal of Cancer Care ;19:131136.2.Cardoso F,et al.The Breast ;21(3):242-2523.NCCN乳腺癌指南.Ver 1 4.中华医学杂志 ;91(2):73-75.不论是否有蒽环或紫衫治疗史，均可选用X单药作为晚期乳腺癌一线化疗方案 年年 晚期乳腺癌国际共识指南晚期乳腺癌国际共识指南2 2X单药为晚期乳腺癌可晚期乳腺癌可选方案之一方案之一 年年 局部复发和转移性乳腺癌局部复发和转移性乳腺癌诊断，治疗，随访指南诊断，治疗，随访指南1 1X单药被推荐为晚期乳腺癌优选单药方案维持化疗的理想选择，应该是单药治疗有效、相对低毒、便于长期使用，如口服的化疗药物卡培他滨等 年年 复发转移乳腺癌化学治疗基本原则复发转移乳腺癌化学治疗基本原则4 4 年年NCCNNCCN乳腺癌指南乳腺癌指南V13V13X单药疗效安全性良好使用卡培他滨：全程管理理念下维持化疗优选64HTX方案安全性良好，血液学不良事件发生率低于HT方案，且未增加心脏不良事件发生率。晚期乳腺癌X-based化疗后X单药维持治疗的分析研究首部晚期乳腺癌国际专家共识指南(ABC1)Michel M,et al.Interim analysisHT：心脏安全性相似，没有患者因心脏不良事件死亡Expert Rev Anticancer Ther.Breast Cancer Res Treat ;139:779787.卡培他滨：全程管理理念下维持化疗优选单药X单药为晚期乳腺癌可选方案之一研究主要终点:总生存期(OS)及无进展生存期(PFS)中华医学杂志 ;91(2):73-75.蒽环类联合紫杉类较联合其他药物无显著优势研究次要终点:生活质量,，总缓解率(ORR)，缓解持续时间，1,2,3年生存率，肿瘤相关症状评估，安全性参数，不同人群对比（仅艾日布林组）Chew et al.患者基线基本特征20%左右患者有蒽环类治疗史XT方案血液学不良事件发生率更低密切观察、及时有效地处理Xeloda所致手足反应，是保证治疗顺利进行的关键我国学者针对晚期乳腺癌X-basedX全程管理方案进行了数项研究研究状态结果发表发表单位主要研究者研究研究11已完成Anti-Cancer Drugs 2012;23:718723军事医学科学院附属医院江泽飞晚期乳腺癌X-based化疗后X单药维持治疗的分析研究研究22进行中2011年SABCS上发表第一次分析结果Abstract:P5-19-12中国医学科学院肿瘤医院徐兵河王佳玉ML25241：首个X-based化疗后X单药维持的疗效安全性的前瞻性研究研究33进行中2013年CSCO发表中期结果CSCO江泽飞CSCO：晚期乳腺癌维持治疗调研项目研究44进行中无结果发表中国医学科学院肿瘤医院徐兵河CAMELLIA：晚期乳腺癌维持治疗剂量研究项目1.Hongyan Huang,Zefei Jiang,et al.Anti-Cancer Drugs ;23:718723.2.BingheXu,Jiayu Wang,et al.SABCS Abstract:P5-19-12.；CSCO 厦门3.年CSCO，厦门HTX方案安全性良好，血液学不良事件发生率低于HT方案，且未65小结4：卡培他滨是维持治疗优选单药全程管理“一线联合+维持单药“是我国学者率先提出的晚期乳腺癌的新的治疗模式。卡培他滨高效，低毒，便利，是全程管理模式下维持治疗的优选单药X-based X 是晚期乳腺癌全程管理模式下的优选方案小结4：卡培他滨是维持治疗优选单药全程管理“一线联合+维持单66总结化疗仍是晚期乳腺癌的主要治疗手段：XT方案是蒽环治疗史病人的一线化疗优选方案 XN方案是紫杉治疗史病人的一线化疗优选方案靶向治疗时代的化疗选择：HER2阳性晚期乳腺癌HTX方案疗效明显优于HT，不良反应可控化疗药物的发展：新型化疗药物艾日布林vs.卡培他滨 未能证明优于卡培他滨，且血液 学毒性更高化疗理念的发展：X-based X 是晚期乳腺癌全程管理模式下的优化选择总结化疗仍是晚期乳腺癌的主要治疗手段：67晚期乳腺癌一线治疗策略优化和探讨全面资料课件