无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件培训课件

无菌制无菌制剂质剂质量量风险风险控控制和制和验证验证技技术术培培训课训课件件无菌药品GMP检查要点 2无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件无菌药品的概念和分类n概念：无菌药品是要求没有活体微生物存在的药品，也就是法定药品标准中有无菌检查项目的药品。最终灭菌的无菌药品n分类：非最终灭菌的无菌药品3无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件无菌药品的生产方法选择n根据药品的品种及工艺的开发，无菌药品首选的办法是最终灭菌，保证药品的无菌特性。n当灭菌可能产生副产物等问题时，尽可能从工艺上创造条件，使灭菌成为可能。n由于热不稳定性，应决定使用一种替代方式：除菌过滤/无菌生产。4无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件国内注射剂生产缺陷n对灭菌的认识不正确n产品研发未考虑灭菌工艺的可行性n忽视工艺可行性，盲目跟风报批n原料药的杂质控制不严格n忽视产品的安全性5无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件无菌药品生产中的污染来源n人员 在管理到位、设备自动化程度高、人员素质高的企业，其人员的污染率大于70%n水源性微生物 多为G-，是内毒素的来源n空气中的微生物 多为G+，可能形成芽孢使其耐热性增加6无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件无菌药品生产的特殊要求n关键区域和关键表面n关键区域：指无菌产品或容器/密封件所暴露的环境区域n关键表面：指与无菌产品或容器/密封件相接触的表面n生产环境：通常在100级洁净区或万级下的局部100级洁净区n操作人员：根据工艺规定的环境要求，穿洁净工作服或无菌工作服n原料及内包装材料：进入无菌区前应根据材料的性质对其采取除菌、灭菌和去热原处理，最终处理环境应为万级，非最终灭菌药品的无菌原料药内包装材料的最终处理后的暴露环境应为百级或无菌万级下的局部百级7无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件无菌药品生产的特殊要求n惰性气体、压缩空气等介质：直接接触药品的均应经除菌过滤达到无菌状态n生产设备和工器具：应能有效地进行在线或离线的清洗和灭菌n清洁工具：无菌药品生产环境中的各种表面清洁中使用的器具工具，应能根据工艺要求有效的清洁灭菌或消毒处理n消毒剂：应能有效的除菌或其他处理措施8无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件无菌药品生产的特殊要求n无菌操作区内部应设置清洗间和带水池的洁具间n清洁用具应定期清洗或消毒n无菌操作百级区不得设地漏，无菌操作万级区应避免设置水池、地漏9无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件设备的检查要点n适用于产品的生产、清洁、消毒或灭菌n尽可能采取密闭系统n合理的布置和安装n关键参数控制和记录仪的校准n设备的确认、维护和维修n设备的清洁、消毒或灭菌 共用设备应由防止交叉污染的措施10无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件工艺用水的检查要点n水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应能确保供水达到适当的质量标准n注射用水的生产、贮存和分配方式应能防止微生物生产n例如在70以上保温循环n水源、水处理设施及水电化学和生物学污染状况的定期监测，必要时还应监测内毒素。检测结果以及采取的纠偏措施应记录归档11无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件配制工序的检查要点n操作区的设置和洁净度级别n配料处方n称量操作n称量记录n防止交叉污染的措施12无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件配制区域洁净度的设置n应单独设置，注意称量区的空气流向，防止粉尘扩散n应根据产品的特性设定相应的洁净度级别欧盟GMP规定：原辅料和大多数产品的准备/配制至少在D级区进行微生物污染风险比较高的，如容易长菌的、不在密闭系统内进行配制的产品，配制应在C级区进行13无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件过滤工序检查要点n过滤器安装位置n可能情况下应在紧挨灌装点的位置n通常两只串联，确保可靠性n采用无菌制造工艺时，除菌过滤不得设在无菌操作区，可通过管道传送n过滤器的相关信息n过滤器完整性实验的方法n过滤前后的完整性实验和记录n过滤器的更换、消毒或灭菌n发现过滤器出问题后的处理14无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件无菌灌装的检查要点n关键操作区和生产设备n无菌灌装用各类物料、器具的准备或灭菌处理n生产用气体n人员的无菌操作n装量控制n培养基模拟灌装验证n最少在线灌装3批n合格标准n无菌检验样品的取样n检查时应不能影响正常的生产批量（瓶）3000475063007760允许染菌量（瓶）012315无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件冻干检查要点n冻干产品的包装形式、装量n冻干产品的装载方式、数量n冻干工艺和曲线n冻干工艺的验证n冻干产品的进出冷冻干燥室的操作n冻干机的灭菌n最好是在线的灭菌方式，湿热灭菌n氮气、空气过滤器和进气口管道应灭菌完全n冷冻干燥室的灭菌应使蒸汽在隔板间自由流通n冷冻干燥室在各批次间应进行灭菌n灭菌程序的验证应采用生物指示剂n冷凝器应灭菌n灭菌有完整记录16无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件冻干检查要点n冻干机n关键参数控制和记录仪表的校准n冷冻速率n隔板温度n产品温度n冷凝器温度和真空度n冷冻干燥室的真空度n管路的连接n冻干记录17无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件灭菌工艺检查要点n生产环境和待灭菌产品中含有微生物的种类和数量研究和监控n待灭菌产品的包装形式、装载方式和数量n灭菌工艺条件n灭菌设备n关键参数控制和记录仪表的校准n设备维护和维修n灭菌的记录n灭菌工艺的验证n选用的生物指示剂n热分布实验、找出最冷点n无菌检验样品的取样18无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件灭菌工艺验证的必要性n灭菌产品的无菌保证不能依赖于最终产品的无菌检验，而是取决于生产过程中采用合格的灭菌工艺，严格的GMP管理和良好的无菌保证体系n灭菌工艺的验证时无菌保证的必要条件n灭菌工艺经过验证后，方可正式用于生产19无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件国内企业灭菌工艺验证的缺陷n无包装规格n无装载方式n未对每一种产品每一种包装规格的每一种装载方式进行验证n采用留点温度计监测温度n无温度探头校准记录n验证的灭菌工艺与实际工艺不一致n未验证最差灭菌条件n达不到无菌保证水平10-6n生物指示剂使用不规范20无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件无菌检查要点n取样计划n无菌灌装产品n于批开始、结束以及重大故障调整后取样n每天灌装的产品应分别进行无菌检验n最终灭菌产品n从最冷点取样n不同灭菌柜灭菌的产品应分别进行无菌检验n连续工艺产品连续单个灭菌，一批的时间不应超过24小时n取样量和检验量n培养基和菌种管理n无菌检查方法21无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件无菌检查要点n环境监控n样品表面的消毒处理n阳性结果的调查和处理n无菌检验所用的设备及环境的微生物监控结果n回顾检验过程中，发现有可能引起微生物污染的因素n阴性对照的菌生产情况n供试品种生长的微生物经鉴定后，确证是否因检验中所用物品和/或无菌操作技术不当引起n要有调查程序和记录22无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件物料检查要点n物料的质量标准n根据产品的特性、用途和哦那个已设定物料的质量标准n应符合注册批准的要求n物料的来源n物料的取样和检验n物料的供应商审计n物料的供应商变更23无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件人员的检查要点n人员的培训n人员的卫生习惯n体检档案和汇总n洁净区内人员的工作服n无菌操作24无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件无菌制剂质量风险管理 25无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件有关风险的几个术语n风险：是危害发生的可能性及其危害程度的综合体n风险管理：即系统的应用管理方针、程序实现对目标任务的风险分析、评价和控制n风险控制:即制定减小风险的计划和对风险减小到执行，及执行后结果的评价26无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件药品生命周期中的风险管理研究临床前临床上市 生产、销售GLP GCP GMPGDP安全有效质量27无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件风险管理原则n风险管理的评估的最终目的在于保护患者的利益n质量风险管理实施的力度、形式和文件的要求应科学合理，并与风险的程度相匹配28无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件风险管理的应用程序n 开始风险管理程序风险确认风险分析风险评估风险管理的结果事件的回顾风险消减风险的接受风险信息的交流风险评估的工具风险评估风险控制风险回顾不接受29无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件风险管理过程 风险评估对危害源的鉴定和对对接触这些危害造成的风险的分析和评估1）什么时候出错2）出错的可能性有多大3）结果是什么（严重性）1）风险是否在接受的水平以上2）怎么才能降低、控制或消除风险3）在利益、风险和资源间合适的平衡点是什么4）做为鉴定风险控制结果而被引入的新风险是否处于受控状态制定降低和/或接受风险的决定风险控制决定制定人及其他人员之间交换或分享风险及其管理信息风险管理的过程结果应结合新的知识与经验进行回顾风险通报风险回顾30无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件质量风险评估n风险评估是基于对危害发生的频次和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论，评估结果需要量化。发生的可能第一级：稀少（发生频次小于1次/10年）第二级：不太可能发生（发生频次1次/10年）第三级：可能发生（发生频次1次/5年）第四级：很可能发生（发生频次1次/1年）第五级：经常发生（几乎每次都发生）严重程度第一级：可忽略第二级：微小第三级：中等第四级：严重第五级：毁灭性风险指示值=危害严重性危害发生频次指数值31无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件生产中的质量风险管理n验证n使用最接近极端的情况来确定核实、确认和验证工作的范围和程度（如分析方法、过程、设备和清洁方法）n确定后续工作程度（如取样、监控和再验证）n对关键步骤和非关键步骤加以区分n生产过程中取样和检验n评估生产过程中控制检验的频率和程度n结合参数和实时释放来评估和过程分析技术的使用提供依据32无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件实验室控制和稳定性研究中的质量风险管理n稳定性研究n结合ICH其他指导原则来确定由贮存或运输条件的差异带来的对产品质量的影响n超标结果n在超标结果的调查期间，确定可能的根本原因和纠正措施n再试验期/失效期n对中间体、辅料和起始物料的储存和测试是否足够进行评估33无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件注射剂生产的风险分析n内源性的影响因素n系统n设备n工艺过程n物料和中间体的质量n外源性的影响因素n人员34无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件无菌制剂微生物污染风险评估n第一步：风险评估n影响因素：物料、器具，每个生产步骤地操作，环境，中间产品的存放n风险分析：各因素的风险程度如何n风险评价：确定主要的风险n第二步：风险控制n第三步：定期回顾35无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件验证管理 36无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件什么是验证 证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一些列活动37无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件验证的目的n规范要求n提供高度的质量保障n生产过程的稳定性、可靠性n一种符合其预期规格和品质属性的产品38无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件验证带来的好处n提高生产率n降低产品不合格率n减少返工n减少生产过场中的检验工作n减少成品的检验工作n降低客户投诉的发生n工艺过程中出现的偏差能够迅速得到调查n工艺生产技术能被更快转借n生产和检验设备维修保养较为方便n提高人员对过程的了解程度n产品质量得到有效控制39无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件验证的步骤n验证主计划n验证方案n验证过程的实施n验证报告n验证工作的批准（质量保证部门批准）40无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件常用的验证项目n设备验证n工艺验证n清洁验证n检验方法验证n计算机验证41无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件验证方法的适用性选择n预验证：正式投产前的质量活动，系指在新工艺、新产品、新处方、新设备在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。n新产品、新工艺、新设备等、主要原辅料变更，灭菌设备及关键生产工序（如灭菌、无菌灌装等）变更必须采用预验证n有特殊质量要求的产品；靠生产控制及成品检验，不足以确保重要性的工艺或过程；产品的重要生产工艺或过程；历史资料不足，难以进行回顾验证的工业或过程42无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件验证方法的适用性选择n同步验证：指生产中在某项工艺进行的同时进行的验证。用实际运行过程中获得的数据作为文件的依据，以此证明该工艺达到预期的要求。n特殊监控条件下的试生产n对所验证的对象有相当的经验及把握的情况下采用n采用同步验证应具备的条件n有经过验证的检验方法，其灵敏度、选择性等较好n生产及监控条件比较成熟，取样计划完善n对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握注意：可能会给产品带来风险，应慎用43无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件验证方法的适用性选择n回顾性验证：指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件下适用性和可靠性的验证。n以积累的生产、检验和其它相关历史资料为依据，回顾、分析工艺控制的全过程、证实其控制条件的有效性n应具备的条件n足够连续合格的生产批次的生产数据n批次数一般具有20个以上的数据n有足以进行统计分析的检验结果，且检验方法已经过验证n有完整的批记录n有关的工艺变量是标准的44无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件验证方法的选择类型验证策略产品转移现有产品变更（轻微）变更（重要）预验证最佳最佳不适用仍属最佳也许要求过严最佳同步验证推荐适用有令人信服数据可接收如果变更较小，且不影响关键因素可以使用，极力推荐回顾性验证不适用不适用不强烈推荐否否一知名企业的要求45无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件已验证后状态的保持n预防性维护保养n校验n变更控制n工艺情况控制n产品年度回顾n再验证n周期性再验证（生产一定周期后）n变更后的再验证（生产工艺变更、主要原辅料变更）46无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件设备验证 47无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件设备验证目的和控制范围n目的n用来验证设施及设备能达到设计要求及规定的技术指标，符合生产工艺要求，保证所生产的产品达到并超过质量标准，从设备方面为产品质量提供保证n范围n设施、设备n环境n维护48无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件验证步骤 URSIQOQPQ提出设备要求确认系统和设备的存在，并且按要求设计安装确认设备、系统在规定范围内稳定运行不带产品、空车或模拟运行实际运行状态下进行预防维修计划润滑程序计划设备操作SOP设备清洁SOP批记录相关文件验证特征49无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件洁净室的验证 50无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件验证内容n空调系统nHeating Ventilation and Air Condition(HVAC)n洁净室及相关部件n墙板、地面、天花板、门、灯具、地漏等n监控系统51无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件参考规范n国标GB50073-2001洁净厂房设计规范n国家GMP药品质量管理规范n美国FDA颁布的CGMP,针对在美国上市产品的管理n欧盟GMP（1997）附录一“无菌药品的生产”n世界标准化组织颁布的ISO/TC209n公司内部的SOPn针对规范应有详细的洁净度验证要求n每个阶段验证包括的测试项目n验证活动的组织n对于项目而言，可以起草洁净度验证的主计划52无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件验证流程n遵循生命周期法则VMPHVAC/FDSDQIQ/OQClean room/FDSDQIQPQVMPURS53无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件灭菌柜的验证 54无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件验证流程n遵循生命周期法则FDSDQURSFATIQPQSATOQ55无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件验证参考资料nGMP规范和药典的规定（灭菌时间、温度、F0）n药品生产验证指南nDraft#12 INDUATRIAL MOIST HEAT STERILIZATION IN AUTOCLAVE CYCLE DEVELOPMENT,validation and routine operation PDA technical monograph No.1-2002 revision November 2001nHTM1020规定，针对纯蒸汽的测试56无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件性能确认-PQn前提条件nIQ OQ完成n程序及装载的预测试完成n纯蒸汽的PQ第一第二阶段完成n压缩空气的PQ完成n验证仪器的确认完成nSOP完成，所用的程序和装载方式n人员培训的完成n所有的测试材料准备完成57无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件性能确认-PQn重要测试项目n对于每一种装载重复3次n空腔体温度分布n最小装载的温度分布n最大装载的温度分布n中间装载的温度分布（根据实际情况）n微生物挑战实验n性能的测试nBD测试包的测试（每天）n泄漏率的测试（定期进行）nAir Detetor 测试58无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件灭菌验证的一些要求n对于大容量的瓶子，热电偶在瓶子中的位置必须进行确认n如果采用替代物质进行PQ，必须进行替代品和正式品德等同性测试n必须确定产品灭菌的接受标准F0的范围n对于收集的数据，必须进行及时分析、总结59无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件灭菌柜的再验证n灭菌程序和装载发生变化后，必须进行再验证n灭菌柜使用一定周期后，必须对程序和装载进行再次确认，通常为一年n再验证的策略是列出程序和装载的列表，有选择地对关键装载进行再验证60无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件工艺验证 61无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件工艺验证十大原则nThe peocess is ready for validationnValidtion do not experimentnHave clear objectives and scopenExamine and understand the processnAgree critical process parametersnEstabish number of batches to be testednAgree sampling plannAgree responsibilitiesnDefine responsibiliesnDiscuss your proposal62无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件Is it ready for validationn有完善的操作说明书n分析方法经过验证n关键检测仪器经过校验n生产设备设施/公共服务系统经过验证n现场有SOPs￥Batch sheetsn操作人员已培训，并获得相应的素质n实验性工作完成63无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件Vlidation dont experimentn验证目的在于建立工艺的一致性n相关工艺必须进行良好的定义n相关工艺必须是稳定的64无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件Have clear objectiven确定验证的起点和终点n确定验证的对象和范围65无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件Understand the processn整个工艺分成几个阶段n每个阶段需要达到那些目标n如何对目标进行衡量n影响过程的结果的因素66无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件Agree the critical process Parametersn关键工艺参数：影响关键工艺属性的参数n关键工艺属性：产品可以量化的属性，这个属性将会影响产品的安全、有效n获得相关参数的途径n进行新产品研发的部门n以往的生产加工经验n厂房、设备设施的相关参数67无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件Agree the critical process Parametersn工艺应经受恶劣条件的挑战，以证明工艺的实用性n恶劣条件应该是实际中能发生的情况n一些恶劣条件或者挑战性实验应实验前的实验条件下完成，或者在OQ/PQ阶段完成n用风险评估的方法确定最差条件 68无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件Estabish validation batchn所有品种和规格必须进行验证n验证批次量应与商业批相同或具有等同行69无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件Agree Sampling Plann取样数目n取样地点n取样方式n取样工具n样品规格n样品标签n样品贮存70无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件Agree Testing Plann一般采取加强取样点方式n应至少涵盖将来例行检查的范围n可接受的标准必须是：n清晰明了n可操作性强n条理清楚n相关性强71无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件Define responsibitiesn谁进行取样n谁检测样品n谁汇报结果n谁撰写相关报告建议按照职责的不同建立相应的职责权限72无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件变更控制n验证所标明的只是验证当时的一种状态n验证状态的保持需要通过变更控制来实现n验证状态的改变一般作为变更控制的一部分进行评估n如有规范的变更控制及产品评价则不需要再验证73无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件再验证n一般使用的频率比较低n仅仅适用于一些成熟产品发生以下情况时需要进行再验证n重复发生的无原因的产品质量偏差n在回顾性总结文件中发现的不良趋势n通常以信息回顾的形式体现，回顾范围包括分析数据，工艺参数，设备情况74无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件湿热灭菌工艺的微生物学验证 75无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件无菌工艺和灭菌工艺的比较n无菌生产工艺的局限nSAL通常为10-310-6n影响因素多n最终灭菌工艺的优点nSAL10-6n生产中可变因素少，出现偏差的概率低n几乎能杀灭产品中的微生物76无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件湿热灭菌工艺研发合确认灭菌工艺的验证工艺研发阶段工艺确认阶段方法设计装载类型工艺类型工艺开发性能确认连续控制非产品特异性灭菌（过度杀灭法）产品特异性灭菌工艺蒸汽不可透过型物品（液体型）蒸汽不可透过型物品饱和蒸汽型预真空式重力式空气超压型蒸汽/空气混合方式过热水方式确定参数升温阶段保温阶段降温阶段物理学方法温度分布热穿透生物学方法日常放行工艺评价系统适用性再确认变更控制77无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件最终产品无菌的标准n批检不合格率、实际污染率和取样量之间的相互关系取样量实际污染率0.1151015100.010.090.40.660.8200.020.180.650.890.96500.050.340.920.991000.090.630.993000.260.9530000.9578无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件实现无菌要求的标准手段n热稳定性产品（过度杀灭）n美国 产品灭菌工艺的F0值不低于12分钟n欧盟 12115分钟，可取用其他方式，但效果等同n热敏感性样品n控制产品在灭菌前段带菌量n产品灭菌工艺的F0不低于8分钟79无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件灭菌程序的开发和设计n根据灭菌前带菌量进行设计n基于对灭菌前产品所含微生物的耐热性和数量以及该品的热稳定性n灭菌后的污染概率低于10-6n过度杀灭法n基于工艺程序能杀灭更加耐热的微生物，并且加上一定的安全系数n理论上对生物指示剂孢子的杀灭能力达到10-12n将两者结合n兼顾产品的热稳定性和无菌要求80无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件灭菌效力的测定n生物学手段n用特定的生物指示剂作为微生物制剂n用数据直接反映灭菌效果n有时可取代物理手段的不足n较难进行统计学分析n物理/数学手段n用F0作为评价标准n精确测定热分布和热穿透状况n便于计算不同灭菌条件下的灭菌效果n便于统计分析81无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件灭菌工艺验证n确认（IQ、OQ)n灭菌设备的运行符合设计要求n验证（PQ)n产品灭菌程序的有效性和重要性n评估n灭菌时产品可能发生的变化给灭菌效果带来的影响82无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件热力灭菌的基本规律n在一定温度下微生物的数量的对数值和灭菌时间的线性关系灭菌时间微生物数量的对数值83无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件耐热参数DnD一定温度下，将微生物杀灭90%所需要的时间（time for dicinal reduction）LgN0LgNtLgCFUt时间（分钟）DLgN0-LgNt=kt/2.303=t/D84无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件耐热参数D测定方法nDirect Enumeration Method（直接计数法）又称为Survival Curve Method（残存曲线法）nFrection Negative Method（阴性分数法）nSpearman-Karber（史丕曼-卡伯法）nStumbo，Murphy，and Cochran Method85无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件耐热参数ZnZ指当某种微生物的D值下降或上升一个对数值时，其温度应升高的或降低的度数LgD温度ZZ=（T1-T2）/（LgD2-LgD1）86无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件F0的定义nF0在某特定温度下所产生的灭菌效果与在121.1 下相等时所需要的灭菌时间100t温度87无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件F0的其意义n用于评价热灭菌工艺对微生物的杀灭效果n可用于比较不同温度下的灭菌效果n可用生物学方法测定，也可以用数学方法测定F0=D121.1（LgN0-LgNt）F0=10(T-121.1)/Z dt生物学物理学88无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件生物指示剂验证n过度杀灭工艺n选择与灭菌条件（工艺、对象及程序）相适应的生物指示剂（B.stearthermophilus ATC 7953 被视为标准菌株D121.1=1.5分钟，单位数量10-510-6个孢子）n生物指示剂与温度探头并列在同一位置（1020支）n按规定条件培养生物指示剂n对生物指示剂用培养基进行促生长检查n进行阳性对照试验n所有经受挑战实验的样品均呈阴性89无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件n非过度杀灭工艺n选择与灭菌条件（工艺、对象及程序）相适应的生物指示剂n生物指示剂的耐热性n不得低于孢子在相应产品中的耐热性n不得低于产品中污染菌的耐热性n用于每次挑战实验的所有BI批号必须一致n生物指示剂的接种量计算生物指示剂验证F0=D121.1（LgN0-LgNt）90无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件非过度杀灭程序的日常监控n批产品灭菌前含菌量控制 与监测n建立控制指标，通过相应的控制措施来实现n对批产品进行监控n样品对批产品应具有代表性（灌装前、中、后取样）n总需氧菌含量（薄膜过滤法）n污染均等耐热性（沸水处理+过滤+TGB培养）n一旦污染均等耐热性超过BI耐热性，则需用污染菌对工艺进行验证，验证合格后，相关产品方可放行91无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件参数放行n指根据对经过验证的灭菌工艺进行有效的控制、监测和相关文档资料，来代替最终灭菌产品进行无菌检查到无菌评价放行程序n美国对湿热灭菌、干热灭菌、环氧乙烷灭菌和辐射灭菌实行参数放行n欧洲对湿热灭菌、干热灭菌、辐射灭菌实行参数放行92无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件参数放行要求n参数放行必须得到政府部门的批准n严格控制和监测灭菌前后产品中的微生物污染状况n严格控制灭菌工艺n必须用指示剂监控每个灭菌批n必须有区分已灭菌和未灭菌产品的系统n容器的密封完好性验证93无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件容器的密封完好性验证n样品准备n在生产线上将培养基灌装至产品容器中，并在生产线上完成压塞、轧盖工序n经最高温度-F0值组合程序灭菌n培养14天，确认无微生物生长n确认培养基的灵敏度n测试用微生物铜绿假单胞菌ATCC902794无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件批产品参数放行前应确认和检查的无菌保证相关项目n产品完好性n灭菌前产品和灭菌釜冷却介质的微生物污染水平n灭菌指示剂的变化情况n过滤器完好性试验的测试数据n灭菌釜已完成计划性预修和常规检查，所有非计划性维修均经无菌保证保证工程师和微生物专家审批n所有仪器、仪表均校准n灭菌釜通过产品装载确认实验n产品灌装量、送往灭菌釜的数量、灭菌釜内数量、移出灭菌釜的数量、送往包装工序的数量和考虑放行的数量均处于平衡状态n灭菌过程记录经相关人员审核放行95无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件无菌工艺验证培养基灌封实验 96无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件为什么进行培养基灌封实验n无菌生产工艺是制药领域中最难的工艺之一，确保产品无菌是该工艺最大的难点n减少无菌工艺药品污染风险的两项重要措施n人员培训n无菌工艺验证97无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件无菌工艺产品的无菌保证每个因素在无菌保证体系中所占的比重98无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件培养基灌封实验n定义n使用培养基模拟药品进行无菌灌封，对无据工艺进行验证。又称为“工艺模拟试验”n目的n证明生产线采用无菌工艺生产无菌产品的能力n对人员进行资格确认n符合cGMP要求n通常做法n将培养基暴露于设备、容器胶塞密封系统的表面和关键环境条件中，并模拟实际生产完成工艺操作n对装有培养基地密闭容器进行培养以检查微生物的生长n评价结果，确定实际生产中产品污染的可能性99无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件实验前的准备n设备确认nHVAC（通风系统）的确认n设备的清洗和消毒n灭菌工艺验证n湿热、干热灭菌工艺n除菌过滤掉验证n空气完好性的检测n容器/胶塞密闭性测试n人员培训n洁净室环境达到设计要求100无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件制定方案应考虑到因素n生产线的最长运行时间及其造成的风险n干预的次数、类型和次数n是否有冻干工序n设备的无菌装配n总人数和所从事的工作n无菌加入和无菌转移到次数n班次更换、暂停和必要的更衣n无菌设备的拆卸和连接n环境监测101无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件制定方案应考虑到因素n生产线的配置和运行速度n产品重量检查 n容器/密封系统n与无菌操作相关的各种特殊规定u总的原则u综合考虑生产线可能造成污染的各种因素u尽可能模拟实际生产的无菌操作u可能时，应包括最差条件的模拟实验102无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件增补性培养基灌封试验n变更及其评估n对产品或生产线的每一种变更，应根据书面的变更控制系统进行评估n如果通过评估认为此项变更会影响到无菌生产工艺产品的无菌保证水平，则需要进行增补性培养基灌封试验n比如，设施和设备的变化、生产线配置的变动、人员重要变动、环境监控结果异常、容器-胶塞系统变更、停车时间延长、无菌检查结果阳性等103无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件试验用培养基和培养温度的选择n注意事项n适应光谱微生物生长，包括细菌和真菌n较好的澄明度，较小的粘度n易于除菌过滤n常用培养基：3%大豆胰蛋白肉汤（TSB）n厌氧培养基仅在特殊条件下使用n培养温度nFDA 2035，目标值2.5，不小于14天；如选择两个温度，则每一温度下至少培养7天，从低温开始nPIC 2025至少14天，或，先2025下7天，然后3035下7天104无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件灌装体积和数量n体积n每只灌装体积不小于总容积的1/3，同时，也不能过大n应考虑到瓶旋转时，培养基能充分接触容器和密封件的内表面，又要保证容器内的氧气支持微生物生长n数量nFDA（5000）：如果正常生产的批次量小于5000瓶，则培养基灌封至少为实际生产的最大量nPIC（3000）：如果正常生产的批次量小于5000瓶，则培养基灌封至少为实际生产的最大量105无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件灌封时间和批次量控制n灌封时间n对于初始性验证，应安排在一周内的不同时间进行n对于在验证，可选择在一周结束或其他最差条件下进行n要涵盖整个实际生产班次n批次量控制n对于初始性验证，应至少连续成功灌封三个批次n对于在验证，应至少成功灌封一个批次106无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件培养基灌封实验的合格标准nFDA（2004）标准n灌封量5000瓶时，若有1瓶污染，需彻底调查，并重新验证（3批）n灌封量为500010000瓶时，若有1瓶污染，视调查结果决定是否需要重新进行1批培养基灌封实验；若有2瓶，必须重新验证（3批），同时彻底调查n灌封量10000瓶时，若有1瓶污染，需彻底调查；若有2瓶，必须重新验证（3批），同时彻底调查108无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件最差条件的讨论n定义n高于或低于正常范围的条件限度，与正常生产条件相比有可能造成工艺或生产失败的条件n储存时间n灌封设备和部件、贮罐、无菌物料、药液在实际灌封前能放置的最长时间nWorst case：用超出保存时间的灌封设备和部件、贮罐、无菌物料参与培养基的灌封n产品从无菌过滤到灌封加塞完成所需要的时间nWorst case：无菌过滤后放在贮罐内的培养基到实际生产时最大的储存时间后再灌封n产品的储存时间应在培养基灌封中验证109无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件最差条件的讨论n无菌灌封时间n最保守的设计n在培养基灌封中模拟用时最长的瓶子满批量生产需要的时间，其中包括正常的干扰时间（换班、设备维修等）n其他设计n在生产后马上进行培养基灌封n为减少灌封数量，在前后灌封培养基，中间空运行灌封机宜达到所需时间110无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件最差条件的讨论n灌封数量n灭有必要总是满批量n惯例：小批量 满批量 大批量 至少5000瓶n在模拟无菌生产时会超过5000瓶n灌封速度和瓶子规格n最慢的速度，最大瓶子规格n最快的速度，最小瓶子规格111无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件最差条件的讨论n人员n模拟无菌区可能容纳的最多人数n无菌工作区的人员至少每年参加一次培养基灌封n不是每个人都要参加最差条件的模拟n干扰n正常的n非正常的nSOP中应列出那些干扰是容许的，非正常的最少每年进行一次n干扰的次数应等于正常生产发生的次数n不应挑战干扰而应避免干扰112无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件除菌过滤工艺验证 113无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件过滤器选择 根据过滤对象根据亲水/疏水根据过滤阶段选择孔径选择材质选择过滤器形式选择过滤面积澄清过滤预过滤除菌过滤深层过滤膜表面过滤膜绝对过滤膜亲水膜疏水膜PVDF PESPTFE114无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件除菌过滤器验证流程 定义工艺条件和流程最差条件压力 温度 流速析出物 兼容性 吸附微生物挑战实验毒性完整性检查方法验证指南使用说明书115无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件过滤器验证项目 验证项目化学性能物理性能生物性能兼容性/析出物完整性吸附微生物截留起泡点试验扩散流试验116无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件兼容性测试n方法n将滤膜浸在溶液中，浸泡时间不低于生产时间n检查n看有无可见变化n测物理性能的变化n水流速n滤膜重量n产品的起泡点117无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件过滤器析出物评估n在注射剂管理委员会的15和26号报告中有详细描述的评价方法n有利于n决定过滤器预先冲洗体积n决定过滤器能否用于小体积过滤考虑使用两种方法在实际药物中的析出物用溶剂来模拟，检测析出物118无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件气泡点测试原理 压缩空气滤膜膜孔滤膜水/药液119无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件应在什么时候进行完整性测试n1安装完毕，灭菌前n2灭菌后，过滤前n3过滤后nPDA技术报告n一般认为过滤前后的常规完整性检测是现行GMP的要求nEU GMPn对于已灭菌的滤器的完整性检测应该在使用前后立即执行n中国GMPn滤器在使用后以及在使用前，应该有书面的完整性实验记录。120无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件吸附研究n由滤器使用者判断滤器对料液有无吸附饱和点n若有，可事先添加吸附位点饱和的成分，补偿吸附造成的损失n对于饱和达到之前的样品可以抛弃或将其返回使用，如果不影响工艺的话121无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件微生物截留实验n除菌过滤器n指符合以下标准的滤器：用每平方厘米107CFU的缺陷性假单胞菌进行挑战这一滤器，下游液体无菌n使用标准的挑战微生物（缺陷性假单胞菌），标准的培养方法，标准的实验设计，在实验室模拟生产工艺条件122无菌制剂质量风险控制和验证技术培训课件