遗传代谢病的诊断与治疗课件

遗传代谢病的诊断与治疗遗传代谢病的诊断与治疗1遗传代谢性疾病：遗传代谢性疾病：IMD/IEM？v遗传性代谢疾病遗传性代谢疾病 inherited metabolic disorders inherited metabolic disorders，IMDIMDv先天性代谢异常先天性代谢异常 inborn errors of metabolism,IEMinborn errors of metabolism,IEM 遗传代谢性疾病：IMD/IEM？遗传性代谢疾病2IMD/IEM的定义的定义vIMD/IEM:IMD/IEM:由于基因突变导致机体生化物质在合成、代由于基因突变导致机体生化物质在合成、代谢、转运和储存等方面出现的各种异常（代谢异常和谢、转运和储存等方面出现的各种异常（代谢异常和能量缺失等）的总称。能量缺失等）的总称。v代谢异常代谢异常:可引起脑神经系统中毒性损伤、体内某些生可引起脑神经系统中毒性损伤、体内某些生化物质堆积或缺乏；化物质堆积或缺乏；v能量缺失能量缺失:可导致智力低下和生长发育迟缓可导致智力低下和生长发育迟缓,脑损伤脑脑损伤脑瘫和脑功能障碍瘫和脑功能障碍;IMD/IEM的定义3IMD/IEM的种类的种类 遗传代谢病的种类（按生化物质分类）遗传代谢病的种类（按生化物质分类）v氨基酸氨基酸 苯丙酮尿症、同型半胱氨酸尿症、酪氨酸血症苯丙酮尿症、同型半胱氨酸尿症、酪氨酸血症v碳水化合物碳水化合物 半乳糖血症、糖原累积症、果糖不耐受症半乳糖血症、糖原累积症、果糖不耐受症v有机酸有机酸v 甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症v尿素尿素 尿素循环障碍（尿素循环障碍（鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症、鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症、瓜氨酸血症）瓜氨酸血症）v蛋白质蛋白质v 家族性高脂蛋白血症、无白蛋白血症、转铁蛋白缺乏症家族性高脂蛋白血症、无白蛋白血症、转铁蛋白缺乏症v脂质脂质 高雪氏病、尼曼高雪氏病、尼曼-匹克氏病、匹克氏病、Fabry Fabry 病病v金属离子金属离子 肝豆状核变性、肝豆状核变性、Menkes Menkes 病病v激素激素 先天性甲状腺功能低下、先天性肾上腺皮质增生症先天性甲状腺功能低下、先天性肾上腺皮质增生症v溶酶体病溶酶体病 粘多糖病、神经鞘脂病、神经节脑苷脂病粘多糖病、神经鞘脂病、神经节脑苷脂病v过氧化小体病过氧化小体病 肾上腺脑白质营养不良、肾上腺脑白质营养不良、Zellweger Zellweger 氏病氏病v线粒体病线粒体病 线粒体脑肌病、亚急性坏死性脑脊髓病线粒体脑肌病、亚急性坏死性脑脊髓病IMD/IEM的种类 4IMD/IEMIMD/IEM的病理生理的病理生理的病理生理的病理生理能量代能量代谢障碍障碍代代谢性酸中毒性酸中毒血管栓塞血管栓塞其它异常代其它异常代谢产物堆物堆积低血糖低血糖发作作高氨血症高氨血症遗传代代谢病病IMD/IEM的病理生理能量代谢障碍代谢性酸中毒血管栓塞其它5能量合成障碍能量合成障碍高氨血症高氨血症低血糖低血糖发作作血管栓塞血管栓塞有机酸中毒有机酸中毒脂肪酸脂肪酸氧化障碍氧化障碍鸟氨酸氨基甲酰转鸟氨酸氨基甲酰转移酶缺陷症移酶缺陷症(OTC)(OTC)糖原累积病糖原累积病 (型型)同型半胱同型半胱氨酸血症氨酸血症甲基丙二酸甲基丙二酸尿症尿症线粒体病线粒体病CitrinCitrin缺陷症缺陷症甲基丙二酸甲基丙二酸尿症尿症FabryFabry病病丙酸尿症丙酸尿症呼吸链异常呼吸链异常精氨琥珀酸尿症精氨琥珀酸尿症半乳糖血症半乳糖血症酪氨酸血症酪氨酸血症 (I (I型型)瓜氨酸血症瓜氨酸血症果糖不耐受果糖不耐受异戊酸血症异戊酸血症有机酸血症或丙酮有机酸血症或丙酮酸羧化酶缺陷症酸羧化酶缺陷症枫糖尿症枫糖尿症IMD/IEM常见发作类型能量合成障碍高氨血症低血糖发作血管栓塞有机酸中毒脂肪酸鸟氨6IMD/IEM早期诊疗的意义早期诊疗的意义v发病年龄越早，病情越重，死亡率越高，是发病年龄越早，病情越重，死亡率越高，是NICUNICU患儿死亡的重要原因之一。患儿死亡的重要原因之一。v发病后常呈进行性加重，常导致早期夭折或终发病后常呈进行性加重，常导致早期夭折或终身残疾，给造成家庭、社会和国家造成沉重负身残疾，给造成家庭、社会和国家造成沉重负担。担。v早期诊断、早期治疗对患儿预后意义重大，可早期诊断、早期治疗对患儿预后意义重大，可降低致残率和死亡率。降低致残率和死亡率。IMD/IEM早期诊疗的意义发病年龄越早，病情越重，死亡率越7 瘁死婴儿中，5%由于遗传代谢病所致 8个因代谢病死亡儿童中，如果应用质谱技术早期发现并进行干预，其中7个可避免死亡。研究报道研究报道(3)瘁死婴儿中，5%由于遗传代谢病所致 8个因代谢病死亡儿8饮食治疗限制前驱物的摄入早诊断又是早治疗的基础苯丙酮尿症、同型半胱氨酸尿症、酪氨酸血症维生素B12治疗有效型预后较好；母亲有多次不良妊娠/生育史者。生命支持治疗：血液透析、CRRT或机械通气脑白质发育不良（MRI）|Phe羟化酶,BH4（辅酶）血/尿分析、CSF常规、电解质、肝肾功能、心肌酶谱、血气分析/AG、血乳酸、丙酮酸、酮体、血糖、乳酸盐、血氨、尿酮体、脑电图、脑CT、MRI高尿酸血症、血清尿酸降低这些症状是中枢神经系统中累积的代谢产物的毒性效应的结果。药物辅助治疗：护肝药物应用。脂肪酸氧化缺陷、脂蛋白酶缺乏等代谢危象（失代偿）诱因 “Triggers”将组装袋上的不干胶条揭去后封口。IMD/IEM猝死机制猝死机制v低血糖发作：脂肪酸脂肪酸氧化障碍、糖原累积症、有机酸尿症可导氧化障碍、糖原累积症、有机酸尿症可导致低血糖发作。患者常于晨起空腹时出现严重低血糖而死亡，许致低血糖发作。患者常于晨起空腹时出现严重低血糖而死亡，许多患儿在死亡后才得到病因诊断。多患儿在死亡后才得到病因诊断。v代谢产物累积：在代谢紊乱状态下在代谢紊乱状态下,体内毒性代谢产物蓄积中毒体内毒性代谢产物蓄积中毒,如尿素循环障碍导致严重高氨血症如尿素循环障碍导致严重高氨血症,脂肪酸脂肪酸氧化障碍和有机酸尿氧化障碍和有机酸尿症导致代谢性酸中毒症导致代谢性酸中毒,脑、心、肝、肾等多脏器细胞中毒脑、心、肝、肾等多脏器细胞中毒,功能衰功能衰竭。竭。v能量衰竭：能量衰竭：由于能量合成障碍由于能量合成障碍,一些脂肪酸一些脂肪酸氧化障碍、有机酸尿氧化障碍、有机酸尿症、线粒体病患儿急性发作时脑、肝、肾等组织坏死。症、线粒体病患儿急性发作时脑、肝、肾等组织坏死。v血管栓塞：血管栓塞：同型半胱氨酸血症、高脂血症和同型半胱氨酸血症、高脂血症和FabryFabry病等病等,由于血管由于血管栓塞常导致心脑血管意外栓塞常导致心脑血管意外,患者猝死发生率很高。患者猝死发生率很高。饮食治疗限制前驱物的摄入IMD/IEM猝死机制低血糖发作：9主要内容主要内容12遗传代谢病的诊断遗传代谢病的诊断遗传代谢病的诊断遗传代谢病的诊断3遗传代谢病的临床表现遗传代谢病的临床表现遗传代谢病的临床表现遗传代谢病的临床表现4遗传代谢病的治疗遗传代谢病的治疗遗传代谢病的治疗遗传代谢病的治疗5几种遗传代谢病诊疗几种遗传代谢病诊疗几种遗传代谢病诊疗几种遗传代谢病诊疗1遗传代谢病概述遗传代谢病概述遗传代谢病概述遗传代谢病概述主要内容12遗传代谢病的诊断3遗传代谢病的临床表现4遗传代谢10 常见临床表现常见临床表现 具体描述具体描述 神经系统异常神经系统异常 最常见，表现为发育迟缓最常见，表现为发育迟缓/倒退，智力低下，惊厥，共济倒退，智力低下，惊厥，共济失调，锥体外系运动障碍等失调，锥体外系运动障碍等 代谢性酸中毒代谢性酸中毒 主要见于小分子有机酸代谢病；发病早，病情危重，表主要见于小分子有机酸代谢病；发病早，病情危重，表现为嗜睡，喂养困难，发作性呕吐，呼吸异常等；现为嗜睡，喂养困难，发作性呕吐，呼吸异常等；严重呕吐严重呕吐 常与进食蛋白质有关，常见于氨基酸病、有机酸代谢病、常与进食蛋白质有关，常见于氨基酸病、有机酸代谢病、尿素循环障碍等尿素循环障碍等 肝脏肿大肝脏肿大或肝功能不全或肝功能不全 见于糖原累积症、半乳糖血症、粘多糖病、神经鞘脂病、见于糖原累积症、半乳糖血症、粘多糖病、神经鞘脂病、肝豆状核变性等肝豆状核变性等 容貌怪异容貌怪异 多见于粘多糖病和神经鞘脂病，可见于过氧化物酶体病多见于粘多糖病和神经鞘脂病，可见于过氧化物酶体病IMD/IEMIMD/IEM的临床表现（的临床表现（1 1）常见临床表现 具体描述 神经系统异常 最常见，表现为发育迟11 特殊气味特殊气味 主要见于氨基酸和有机酸代谢异常。主要见于氨基酸和有机酸代谢异常。“鼠尿味鼠尿味”（PKUPKU，尿、，尿、汗排出苯乙酸增多）；汗排出苯乙酸增多）；“枫糖浆味枫糖浆味”（枫糖尿症，尿支链（枫糖尿症，尿支链-酮酸增多）；酮酸增多）；“汗脚味汗脚味”（异戊酸血症，血异戊酸增多）（异戊酸血症，血异戊酸增多）；“猫尿味猫尿味”（多种羧化酶缺乏症）等。（多种羧化酶缺乏症）等。皮肤和皮肤和毛发异常毛发异常 色素减少（色素减少（PKUPKU、白化病、同型胱氨酸尿症等）；皮肤粘膜、白化病、同型胱氨酸尿症等）；皮肤粘膜色素加深（肾上腺脑白质营养不良）；脱发（多种羧化酶缺色素加深（肾上腺脑白质营养不良）；脱发（多种羧化酶缺乏）；脆发（乏）；脆发（MenkesMenkes病）；皮肤血管角质瘤或皮下结节病）；皮肤血管角质瘤或皮下结节（FabryFabry病）。病）。眼部异常眼部异常 角膜混浊（粘多糖病、粘脂病、角膜混浊（粘多糖病、粘脂病、FabryFabry病）；白内障（半乳病）；白内障（半乳糖血症、同型胱氨酸尿症、脑腱黄色瘤病、糖血症、同型胱氨酸尿症、脑腱黄色瘤病、LoweLowe综合征）；综合征）；青光眼和晶体半脱位（同型胱氨酸尿症、青光眼和晶体半脱位（同型胱氨酸尿症、LoweLowe综合征）；眼综合征）；眼底黄斑部樱桃红点（底黄斑部樱桃红点（GM1GM1和和GM2GM2神经节苷脂病、尼曼神经节苷脂病、尼曼-皮克病皮克病等）等）耳聋耳聋 见于粘多糖病，某些神经鞘磷脂病，见于粘多糖病，某些神经鞘磷脂病，MenkesMenkes病，先天性甲状病，先天性甲状腺功能低下，脑白质营养不良腺功能低下，脑白质营养不良IMD/IEM的临床表现（的临床表现（2）特殊气味 主要见于氨基酸和有机酸代谢异常。“鼠尿味”（PK12实验室和影像学指标（实验室和影像学指标（3）原因不明的代谢性酸中毒原因不明的代谢性酸中毒高氨血症高氨血症阴离子间隙增大阴离子间隙增大酮中毒、酮尿症酮中毒、酮尿症低血糖、低酮性低血糖低血糖、低酮性低血糖乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒高尿酸血症、血清尿酸降低高尿酸血症、血清尿酸降低高甘油三酯血症高甘油三酯血症中性粒细胞减少中性粒细胞减少血小板减少症血小板减少症巨幼细胞性贫血巨幼细胞性贫血B12B12和叶酸水平降低和叶酸水平降低原因不明的肝功能异常原因不明的肝功能异常血清和尿肌酐降低血清和尿肌酐降低骨密度异常（骨密度异常（X X线）线）视力异常视力异常听力异常听力异常脑白质发育不良（脑白质发育不良（MRIMRI）脑皮质发育不良（脑皮质发育不良（MRIMRI）基底节受损（基底节受损（MRIMRI）光滑脑（光滑脑（MRIMRI）肾囊肿、肾结石（肾囊肿、肾结石（B B超）超）脂肪肝（脂肪肝（B B超）超）高直接胆红素血症高直接胆红素血症脑电图、肌电图异常脑电图、肌电图异常AFPAFP增高（数千甚至数万倍）增高（数千甚至数万倍）电镜检查异常（细胞空泡化，电镜检查异常（细胞空泡化，线粒体受损等）线粒体受损等）实验室和影像学指标（3）原因不明的代谢性酸中毒骨密度异常（13各年龄期各系统表现各年龄期各系统表现v一般病情严重，常需一般病情严重，常需NICUNICU监护；监护；v神经系统：吸允、喂养困难或拒食，呼吸异常，心率缓慢，低体神经系统：吸允、喂养困难或拒食，呼吸异常，心率缓慢，低体温，惊厥、嗜睡或昏迷，肌张力异常；温，惊厥、嗜睡或昏迷，肌张力异常；v消化系统：进食后呕吐、腹泻、渐进性腹胀，原因不明的肝大和消化系统：进食后呕吐、腹泻、渐进性腹胀，原因不明的肝大和肝功能异常；肝功能异常；v血液系统：原因不明的贫血、溶血或高直接胆红素血症；血液系统：原因不明的贫血、溶血或高直接胆红素血症；v循环系统：不易解释的心力衰竭；循环系统：不易解释的心力衰竭；v体液异常：低血糖，高血氨，代谢性酸中毒，尿酮体阳性及异常体液异常：低血糖，高血氨，代谢性酸中毒，尿酮体阳性及异常气味；气味；v不能解释的同胞新生儿死亡。不能解释的同胞新生儿死亡。新生儿期新生儿期IMD/IEMIMD/IEM各年龄期各系统表现一般病情严重，常需NICU监护；新生儿期I14危重危重IMD/IEM的临床表现的临床表现v新生儿期新生儿期(一般在生后数小时到数天内一般在生后数小时到数天内)即出现各种临床表现即出现各种临床表现;v大多数患儿病情重，进展快，死亡率高，易猝死；大多数患儿病情重，进展快，死亡率高，易猝死；v无法解释、难以纠正的持续性代谢性酸中毒；无法解释、难以纠正的持续性代谢性酸中毒；v高乳酸血症，浓度持续增高并超过高乳酸血症，浓度持续增高并超过3mmol/L3mmol/L；v顽固性低血糖；顽固性低血糖；v原因不明的心力衰竭；原因不明的心力衰竭；v原因不明的肝功能障碍；原因不明的肝功能障碍；v急性代谢性脑病；急性代谢性脑病；v其他其他:黄疸、凝血功能障碍、非免疫性水肿等。黄疸、凝血功能障碍、非免疫性水肿等。危重IMD/IEM的临床表现新生儿期(一般在生后数小时到数天15急性代谢性脑病急性代谢性脑病许多许多IEMIEM典型表现为急性的危及生命的脑病症状。这些症典型表现为急性的危及生命的脑病症状。这些症状是中枢神经系统中累积的代谢产物的毒性效应的结果。状是中枢神经系统中累积的代谢产物的毒性效应的结果。大多数的此类代谢产物在孕期可以通过胎盘被母体清除，大多数的此类代谢产物在孕期可以通过胎盘被母体清除，患儿在出生时多表现正常。患儿在出生时多表现正常。出生后代谢产物逐渐堆积导致临床症状出现，出现时间可出生后代谢产物逐渐堆积导致临床症状出现，出现时间可为数小时、数天甚至数月。为数小时、数天甚至数月。早期的表现通常是那些可见于几乎所有疾病患儿的症状，早期的表现通常是那些可见于几乎所有疾病患儿的症状，如嗜睡、纳差等，最终惊厥和昏迷。如嗜睡、纳差等，最终惊厥和昏迷。不易诊断，极易死亡，需要紧急检测和治疗。急性代谢性脑病许多IEM典型表现为急性的危及生命的脑病症状。16主要内容主要内容12遗传代谢病的诊断遗传代谢病的诊断遗传代谢病的诊断遗传代谢病的诊断3遗传代谢病的临床表现遗传代谢病的临床表现遗传代谢病的临床表现遗传代谢病的临床表现4遗传代谢病的治疗措施遗传代谢病的治疗措施遗传代谢病的治疗措施遗传代谢病的治疗措施5几种遗传代谢病的诊疗几种遗传代谢病的诊疗几种遗传代谢病的诊疗几种遗传代谢病的诊疗1遗传代谢病概述遗传代谢病概述遗传代谢病概述遗传代谢病概述主要内容12遗传代谢病的诊断3遗传代谢病的临床表现4遗传代谢17 减少减少IMD/IEM致残率和死亡率之关键致残率和死亡率之关键 早诊断早诊断！早诊断又是早治疗的基础早诊断又是早治疗的基础 IMD/IEM的早期诊断的早期诊断 IMD/IEM的早期诊断18 依靠医师临床经验的积累？依靠医师临床经验的积累？依赖实验室检查手段的进步？依赖实验室检查手段的进步？如何才能早诊断？如何才能早诊断？依靠医师临床经验的积累？如何才能19药物（磺胺、非甾体解热镇痛药）UP-GC/MS分析示乳清酸、嘧啶含量增高；OTC是参与氨甲酰基、鸟氨酸合成瓜氨酸的重要活性物质。不易诊断，极易死亡，需要紧急检测和治疗。临床表现复杂多样，无明显特异性；“鼠尿味”（PKU，尿、汗排出苯乙酸增多）；有机酸血症和脂肪酸氧化缺陷症常常伴发肉毒碱缺乏，疑诊患儿在等待结果期间应常规补充肉毒碱（100mg/Kg/d，分4次）。(L)甲基丙二酰CoA轻度PKU:Phe 120umol/L(2mg%)遗传代谢病的诊断及诊断技术发病后常呈进行性加重，常导致早期夭折或终身残疾，给造成家庭、社会和国家造成沉重负担。苯丙尿症（Phenylketonuria,PKU）父母所生的前一胎或数胎中有上述临床表现或早期死亡者；甲基丙二酸血症（Methylmalonic acidemia，MMA）是一种常见的有机酸血症,属常染色体隐性遗传；0-3岁：2-4mg/dl；特殊饮食治疗：低或无苯丙氨酸饮食是目前治疗经典型PKU最有效方法，供给Phe20-30mg/d或更低；早诊断又是早治疗的基础药物补充缺乏物质或辅酶,促进蓄积物的排泄甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症 IMD/IEM的的诊断路径诊断路径step3step3step2step1 基因诊断基因诊断 酶学诊断酶学诊断 生化诊断生化诊断 临床诊断临床诊断 药物（磺胺、非甾体解热镇痛药）I20家族史在家族史在IMD/IEM诊断中的意义诊断中的意义v遗传代谢病患者所生子女；遗传代谢病患者所生子女；v家族中有遗传代谢病者；家族中有遗传代谢病者；v患者父母近亲结婚；患者父母近亲结婚；v父母所生的前一胎或数胎中有上述临床表现父母所生的前一胎或数胎中有上述临床表现或早期死亡者；或早期死亡者；v母亲有多次不良妊娠母亲有多次不良妊娠/生育史者。生育史者。家族史在IMD/IEM诊断中的意义遗传代谢病患者所生子女；21实验室诊断实验室诊断 专项专项检查检查新新生生儿儿筛筛查查(PKU(PKU、G-6-PD)G-6-PD)、GC-GC-MS/MS-MSMS/MS-MS测测定定血血/尿尿有有机机酸酸、氨氨基基酸酸、脂脂肪肪酸酸、脂脂酰酰肉肉碱碱谱及水平谱及水平 一般检查一般检查血血/尿尿分分析析、CSFCSF常常规规、电电解解质质、肝肝肾肾功功能能、心心肌肌酶酶谱谱、血血气气分分析析/AG/AG、血血乳乳酸酸、丙丙酮酮酸酸、酮酮体体、血血糖糖、乳乳酸酸盐盐、血血氨氨、尿尿酮酮体体、脑脑电电图图、脑脑CTCT、MRIMRI 确诊项目确诊项目酶酶学学分分析析、基基因因分分析析、家家系系研究研究123实验室诊断 专项检查 一般检查 确诊项22传统检测方法v细菌抑制法细菌抑制法v免疫萤光法免疫萤光法v氧化氧化-还原法还原法 实验室检测方法：传统技术实验室检测方法：传统技术 缺点缺点 -检测项目少检测项目少 -敏感度与特异性较低敏感度与特异性较低 -易出现假阳性易出现假阳性/假阴性假阴性传统检测方法细菌抑制法 实验室检测方23 GC-MS GC-MS和和MS-MSMS-MS技术技术 IMD/IEM IMD/IEM革命性检测新技术革命性检测新技术实验室检测方法：新技术实验室检测方法：新技术 GC-MS和MS-MS技术实验室检测方法：新24极高的分析效率和广泛的筛查范围极高的分析效率和广泛的筛查范围 GC/MSGC/MS能能在在十十几几分分钟钟内内完完成成检检测测分分析析出出250250种种代代谢谢物物，检检测测诊诊断断出出超过超过100100种遗传代谢病，种遗传代谢病，24-4824-48小时出结果。小时出结果。准确的检测结果准确的检测结果 精密仪器对体内生化物质精确无误的分析，可重复性高。精密仪器对体内生化物质精确无误的分析，可重复性高。充裕的采样时间和极强的抗干扰能力充裕的采样时间和极强的抗干扰能力 婴婴儿儿出出生生后后即即可可开开始始采采样样，饮饮食食、补补液液、纠纠酸酸等等因因素素对对检检测测结结果果均无影响。均无影响。检测方法检测方法:GC-MS/MS-MS:GC-MS/MS-MS极高的分析效率和广泛的筛查范围 25GC-MSv尿液尿液/滤纸尿标本滤纸尿标本v尿液代谢物谱分析尿液代谢物谱分析v定性定性/定量诊断定量诊断气相色谱气相色谱/质谱质谱(gas chromatography-mass spectrometry,GC-MS)GC-MS气相色谱/质谱26左手将滤纸片带红点左手将滤纸片带红点端捏住，右手捏住对端捏住，右手捏住对侧外端移动表面塑料侧外端移动表面塑料膜使滤纸暴露出。膜使滤纸暴露出。123 尿标本收集步骤尿标本收集步骤 左手捏住塑料膜两端左手捏住塑料膜两端和滤纸左端，将暴露和滤纸左端，将暴露出来的滤纸部分在尿出来的滤纸部分在尿液中充分浸湿。液中充分浸湿。取出滤纸并使尿液不取出滤纸并使尿液不滴为止。滴为止。左手将滤纸片带红点端捏住，右手捏住对侧外端移动表面塑料膜使滤27将塑料膜恢复将塑料膜恢复到原位。到原位。456 标本收集步骤标本收集步骤 使带字的一面使带字的一面面向外侧装入面向外侧装入组装口袋里。组装口袋里。将组装袋上的将组装袋上的不干胶条揭去不干胶条揭去后封口。后封口。将塑料膜恢复到原位。456 标本收集步骤 28将填好的申请单将填好的申请单后面的不干胶条后面的不干胶条揭去后贴在干燥揭去后贴在干燥袋后面袋后面 789 标本收集步骤标本收集步骤 通过快递公司将通过快递公司将采尿袋装入快递采尿袋装入快递信封中快递送检信封中快递送检邮寄地址：广州市天河邮寄地址：广州市天河区员村二横路区员村二横路2626号中山号中山大学附属第六医院遗传大学附属第六医院遗传代谢病实验室；代谢病实验室；：，；：，；：；：；：方晓露。：方晓露。将填好的申请单后面的不干胶条揭去后贴在干燥袋后面 789 29血样本留取血样本留取血样本留取30实验室、人员及其设备实验室、人员及其设备实验室、人员及其设备31GC-MSGC-MS检测报告检测报告GC-MSGC-MS检测报告检测报告内内E-mailE-mail发送报告发送报告,36h,36h内内送达纸质报告；送达纸质报告；2.2.负责解释报告负责解释报告结果和提出治疗结果和提出治疗建议建议;3.3.中日双方实验中日双方实验室审核分析结果。室审核分析结果。GC-MS检测报告GC-MS检测报告32地地 址：广州市天河区员村二横路址：广州市天河区员村二横路2626号号,中山大学附属第六医院遗传代谢病实验室中山大学附属第六医院遗传代谢病实验室电电 话：，话：，传传 真：；真：；联联 系系 人：方晓露人：方晓露 咨询医师：郝咨询医师：郝 虎虎 freehaotiger126 freehaotiger126 咨询专家：肖咨询专家：肖 昕昕 联系方式联系方式 地 址：广州市天河区员村二横路26号,联系方式 33主要内容主要内容12遗传代谢病的诊断及诊断技术遗传代谢病的诊断及诊断技术遗传代谢病的诊断及诊断技术遗传代谢病的诊断及诊断技术3遗传代谢病的临床表现遗传代谢病的临床表现遗传代谢病的临床表现遗传代谢病的临床表现4遗传代谢病的治疗遗传代谢病的治疗遗传代谢病的治疗遗传代谢病的治疗5几种遗传代谢病的诊疗几种遗传代谢病的诊疗几种遗传代谢病的诊疗几种遗传代谢病的诊疗1遗传代谢病概述遗传代谢病概述遗传代谢病概述遗传代谢病概述主要内容12遗传代谢病的诊断及诊断技术3遗传代谢病的临床表现34代谢危象（失代偿）诱因 “Triggers”触发因素触发因素疾病疾病禁食、感染、发热、接种、手术禁食、感染、发热、接种、手术蛋白质、能量和碳水化合物代谢障碍蛋白质、能量和碳水化合物代谢障碍摄入高蛋白摄入高蛋白氨基酸病、有机酸尿症、尿素循环障碍氨基酸病、有机酸尿症、尿素循环障碍迅速吸收过多碳水化合物迅速吸收过多碳水化合物高胰岛素血症、线粒体病高胰岛素血症、线粒体病果糖、蔗糖果糖、蔗糖果糖不耐受果糖不耐受乳糖、乳制品乳糖、乳制品半乳糖血症半乳糖血症高脂饮食高脂饮食脂肪酸氧化缺陷、脂蛋白酶缺乏等脂肪酸氧化缺陷、脂蛋白酶缺乏等药物（磺胺、非甾体解热镇痛药）药物（磺胺、非甾体解热镇痛药）卟啉病、卟啉病、G6PDG6PD、脂肪酸氧化缺陷、脂肪酸氧化缺陷代谢危象：Triggers 极易导致患儿猝死！极易导致患儿猝死！极易导致患儿猝死！极易导致患儿猝死！代谢危象（失代偿）诱因 “Triggers”触发因素疾病35紧急治疗紧急治疗IMD/IEMIMD/IEM的实施原则的实施原则v氨氨基基酸酸和和有有机机酸酸分分析析可可以以确确诊诊IMD/IEM,IMD/IEM,但但须须在在24247272小时内完成。小时内完成。v对对拟拟似似IMD/IEMIMD/IEM患患儿儿：不不要要一一味味等等待待分分析析结结果果,应应立立即即实实施施适适当当的的干干预预，可可以以降降低低死死亡亡率率或或减减少少神神经经系系统统后后遗症发生率。遗症发生率。v危危重重新新生生儿儿被被怀怀疑疑为为IMD/IEMIMD/IEM（如如有有机机酸酸血血症症或或尿尿素素循循环环缺缺陷陷）时时，即即使使最最终终诊诊断断可可能能被被排排外外，也也应应该该立立即即开始治疗，及时有效的干预可能是救命的。开始治疗，及时有效的干预可能是救命的。紧急治疗IMD/IEM的实施原则氨基酸和有机酸分析可以确诊I36IMD/IEMIMD/IEM的治疗的治疗v目目前前对对于于多多数数遗遗传传代代谢谢病病仍仍无无特特殊殊治治疗疗方方法法,但但通通过过相相应的支持或对症治疗应的支持或对症治疗,许多许多IMD/IEMIMD/IEM可得到有效控制。可得到有效控制。vIMD/IEMIMD/IEM治疗原则：减少蓄积、补充需要、促进排泄。治疗原则：减少蓄积、补充需要、促进排泄。v氨氨基基酸酸、有有机机酸酸、脂脂肪肪酸酸、糖糖代代谢谢异异常常多多以以饮饮食食治治疗疗为主为主,部分疾患可通过维生素、辅酶等进行治疗。部分疾患可通过维生素、辅酶等进行治疗。v近近年年来来,分分子子生生物物学学技技术术也也开开始始用用于于IMD/IEMIMD/IEM的的治治疗疗领领域域,并已在一些病种取得了成功。并已在一些病种取得了成功。IMD/IEM的治疗目前对于多数遗传代谢病仍无特殊治疗方法,37IMD/IEMIMD/IEM的治疗的治疗 饮食治疗限制前驱物的摄入苯丙酮尿症苯丙酮尿症 低苯丙氨酸饮食低苯丙氨酸饮食高氨血症高氨血症 低蛋白、高热量饮食低蛋白、高热量饮食半乳糖血症半乳糖血症 无乳糖、无半乳糖饮食无乳糖、无半乳糖饮食家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症 限制胆固醇饮食限制胆固醇饮食肝豆状核变性肝豆状核变性 低铜饮食低铜饮食有机酸血症有机酸血症 低蛋白、高热量饮食低蛋白、高热量饮食脂肪酸代谢病脂肪酸代谢病 低脂肪饮食低脂肪饮食,预防饥饿预防饥饿IMD/IEM的治疗 饮食治疗限制前驱物的摄38IMD/IEMIMD/IEM的治疗的治疗 药物补充缺乏物质或辅酶,促进蓄积物的排泄 异型苯丙酮尿症异型苯丙酮尿症 四氢生物蝶呤、左旋多巴四氢生物蝶呤、左旋多巴酪氨酸血症酪氨酸血症 NTBCNTBC甲基丙二酸血症甲基丙二酸血症(维生素维生素B12B12反应型反应型)维生素维生素B12B12同型半胱氨酸血症同型半胱氨酸血症(维生素维生素B6B6反应型反应型)维生素维生素B6B6同型半胱氨酸血症同型半胱氨酸血症(维生素维生素B6B6不反应型不反应型)甜菜碱甜菜碱异戊酸血症异戊酸血症 甘氨酸、左旋肉碱甘氨酸、左旋肉碱生物素酶缺乏症生物素酶缺乏症 生物素、左旋肉碱生物素、左旋肉碱全羧化酶合成酶缺乏全羧化酶合成酶缺乏 生物素、左旋肉碱生物素、左旋肉碱肝豆状核变性肝豆状核变性 D-D-青霉胺青霉胺鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症（鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症（OTCOTC）瓜氨酸、苯丁酸瓜氨酸、苯丁酸瓜氨酸血症瓜氨酸血症 精氨酸、苯丁酸精氨酸、苯丁酸糖原病糖原病型型 葡萄糖葡萄糖高乳酸血症高乳酸血症 左旋肉碱、二氯乙酸钠左旋肉碱、二氯乙酸钠IMD/IEM的治疗 药物补充缺乏物质或辅酶,促进39IMD/IEMIMD/IEM的治疗的治疗 纠正酶缺陷、基因治疗高雪氏病高雪氏病 骨髓移植骨髓移植CitrinCitrin缺陷症缺陷症 肝移植肝移植Fabry Fabry 病病 补充补充半乳糖苷酶半乳糖苷酶IMD/IEM的治疗 纠正酶缺陷、基因治疗40v首先是去除累积的代谢产物，如有机酸中间代谢产物或血氨等积累的代首先是去除累积的代谢产物，如有机酸中间代谢产物或血氨等积累的代谢产物。谢产物。v若怀疑某病与乳糖、果糖、蛋白质摄入有关，如半乳糖血症，果糖若怀疑某病与乳糖、果糖、蛋白质摄入有关，如半乳糖血症，果糖1,6-1,6-DPDP酶缺乏，苯丙酮尿症等，对摄入的相关营养物质应该立即停止。酶缺乏，苯丙酮尿症等，对摄入的相关营养物质应该立即停止。v高氨血症的危重患儿血液透析、连续肾脏替代治疗高氨血症的危重患儿血液透析、连续肾脏替代治疗(CRRT)(CRRT)必须立即进行，必须立即进行，没有必要等着那些饮食调整、药物治疗或其它辅助的治疗措施。没有必要等着那些饮食调整、药物治疗或其它辅助的治疗措施。v对严重酸中毒的有机酸血症新生儿，不管有无高氨血症，都应考虑血液对严重酸中毒的有机酸血症新生儿，不管有无高氨血症，都应考虑血液透析或透析或CRRTCRRT。v对不伴酸中毒的明显高氨血症（尿素循环障碍）的患儿，可持续静脉滴对不伴酸中毒的明显高氨血症（尿素循环障碍）的患儿，可持续静脉滴注（注（9090分钟以上）分钟以上）10%10%的盐酸精氨酸的盐酸精氨酸6ml/kg(0.6g/kg)6ml/kg(0.6g/kg)。在瓜氨酸血症和。在瓜氨酸血症和精氨琥珀酸尿的病人，这样处理常可使血氨水平迅速降低。精氨琥珀酸尿的病人，这样处理常可使血氨水平迅速降低。v对出现呼吸衰竭、脑功能衰竭患儿应及早实施机械通气。对出现呼吸衰竭、脑功能衰竭患儿应及早实施机械通气。有机酸血症有机酸血症/高氨血症的紧急治疗（高氨血症的紧急治疗（1）首先是去除累积的代谢产物，如有机酸中间代谢产物或血氨等积累的41v怀怀疑疑为为有有机机酸酸血血症症，应应肌肌注注维维生生素素B B12 12 1mg,1mg,以以期期证证实实B B1212敏敏感感的的甲甲基丙二酸血症。基丙二酸血症。v多种羧化酶缺乏患儿对生物素敏感多种羧化酶缺乏患儿对生物素敏感,应口服或鼻饲生物素应口服或鼻饲生物素10mg10mg。v有有机机酸酸血血症症和和脂脂肪肪酸酸氧氧化化缺缺陷陷症症常常常常伴伴发发肉肉毒毒碱碱缺缺乏乏，疑疑诊诊患患儿儿在等待结果期间应常规补充肉毒碱（在等待结果期间应常规补充肉毒碱（100mg/Kg/d100mg/Kg/d，分，分4 4次）。次）。v患儿存在明显持续性酸中毒，常规应用碳酸氢盐对此类患儿是不患儿存在明显持续性酸中毒，常规应用碳酸氢盐对此类患儿是不够的，应大剂量静脉给予碳酸氢盐。应用期间，动态监测酸碱状够的，应大剂量静脉给予碳酸氢盐。应用期间，动态监测酸碱状态并做出相应的调整。态并做出相应的调整。有机酸血症的紧急治疗（有机酸血症的紧急治疗（3 3）有机酸血症的紧急治疗（3）42遗传代谢病的诊断与治疗课件43遗传代谢病的诊断与治疗课件44放弃治疗？交流-知情-同意！v治治疗疗后后几几天天内内临临床床改改善善不不明明显显，患患儿儿就就不不太太可可能能恢恢复复正正常常的的脑脑功功能。此时，应该同家属讨论停止积极的生命支持等放弃措施。能。此时，应该同家属讨论停止积极的生命支持等放弃措施。v如如果果诊诊断断明明确确，预预后后较较为为肯肯定定，决决定定是是否否干干预预和和解解释释工工作作并并不不困困难难。即即使使诊诊断断不不明明，告告诉诉患患儿儿父父母母其其孩孩子子可可能能患患的的一一组组疾疾病病（如如丙酮酸代谢或呼吸链缺陷性疾病），使其有所了解也很有必要。丙酮酸代谢或呼吸链缺陷性疾病），使其有所了解也很有必要。v有有时时候候，一一个个危危重重患患儿儿在在不不抱抱任任何何希希望望的的情情况况下下撤撤掉掉所所有有积积极极治治疗疗措措施施后后，也也有有可可能能存存活活下下来来，但但易易出出现现急急性性频频繁繁发发作作并并进进行行性性加加重重，对对此此情情况况也也应应向向家家长长说说明明。此此外外，根根据据患患儿儿脑脑损损害害的的程程度度和和潜潜在在的的疾疾病病，也也应应同同家家长长讨讨论论决决定定在在下下次次发发作作时时使使采采取取的的策策略略（放弃还是继续治疗）。（放弃还是继续治疗）。放弃治疗？交流-知情-同意！治疗后几天内临床改善不明显，患儿45主要内容主要内容12遗传代谢病的诊断遗传代谢病的诊断遗传代谢病的诊断遗传代谢病的诊断3遗传代谢病的临床表现遗传代谢病的临床表现遗传代谢病的临床表现遗传代谢病的临床表现4遗传代谢病的治疗遗传代谢病的治疗遗传代谢病的治疗遗传代谢病的治疗5几种遗传代谢病的诊疗几种遗传代谢病的诊疗几种遗传代谢病的诊疗几种遗传代谢病的诊疗1遗传代谢病概述遗传代谢病概述遗传代谢病概述遗传代谢病概述主要内容12遗传代谢病的诊断3遗传代谢病的临床表现4遗传代谢46临床表现临床表现v重度智力低下；重度智力低下；v精神行为异常、癫痫、头小；精神行为异常、癫痫、头小；v头发出生时黑，逐渐变黄，皮肤白；头发出生时黑，逐渐变黄，皮肤白；v身体鼠尿异味。身体鼠尿异味。临床表现重度智力低下；47苯丙酮尿症（苯丙酮尿症（PKUPKU）苯丙酮尿症（PKU）48PKUv苯丙尿症（苯丙尿症（Phenylketonuria,PKUPhenylketonuria,PKU）v一一种种常常染染色色体体隐隐性性遗遗传传性性疾疾病病，致致病病基基因因在在第第1212号号染染色体的色体的1212区域。区域。v患者为纯合子，其父母均为致病基因的携带者。患者为纯合子，其父母均为致病基因的携带者。PKU苯丙尿症（Phenylketonuria,PKU）49 PKU PKU遗传谱系图遗传谱系图杂合子杂合子杂合子杂合子纯合子纯合子正常正常杂合子杂合子杂合子杂合子 PKU遗传谱系图杂合子杂合子纯合子正常杂合子杂合子50苯丙氨酸（苯丙氨酸（PhePhe）代谢途径代谢途径 蛋白质蛋白质|PhePhe羟化酶羟化酶,BH4,BH4（辅酶）（辅酶）Phe酪氨酸酪氨酸|苯丙酮酸苯丙酮酸 尿黑酸尿黑酸|苯乙酸、苯乳酸苯乙酸、苯乳酸 延胡索酸、草酰乙酸延胡索酸、草酰乙酸 苯丙氨酸（Phe）代谢途径 蛋白质51临床表现临床表现v重度智力低下；重度智力低下；v精神行为异常、癫痫、头精神行为异常、癫痫、头小；小；v头发出生时黑，逐渐变黄，头发出生时黑，逐渐变黄，皮肤白；皮肤白；v身体鼠尿异味。身体鼠尿异味。临床表现重度智力低下；52v经典型经典型PKUPKU：Phe Phe 12001200umol/L(20mg%)umol/L(20mg%)v中度中度PKU:Phe 360umol/L(6mg%)PKU:Phe 360umol/L(6mg%)v轻度轻度PKU:Phe 120umol/L(2mg%)PKU:Phe 120umol/L(2mg%)v恶性恶性PKUPKU：四氢生物喋呤（四氢生物喋呤（BH4BH4）缺乏缺乏常见的临床类型常见的临床类型53vPhePhe测定（测定（MS-MSMS-MS、GC-MSGC-MSv尿三氯化铁试验尿三氯化铁试验v苯丙氨酸负荷试验苯丙氨酸负荷试验v酶学及基因分析酶学及基因分析v其它：脑电图、其它：脑电图、CTCT、MRIMRI检查智力测试检查智力测试PKU的实验室诊断的实验室诊断Phe测定（MS-MS、GC-MSPKU的实验室诊断54v治疗目标：严格控制治疗目标：严格控制PhePhe血浓度。血浓度。0-3 0-3岁：岁：2-42-4mg/dlmg/dl；4-94-9岁：岁：3-63-6mg/dlmg/dl。v特特殊殊饮饮食食治治疗疗：低低或或无无苯苯丙丙氨氨酸酸饮饮食食是是目目前前治治疗疗经经典典型型PKUPKU最最有有效效方方法法，供供给给Phe20-30mg/dPhe20-30mg/d或或更更低低；补补足足蛋蛋白白质质（2-2-4 4g/kgg/kgd d）和热能，供生长发育所需。和热能，供生长发育所需。v药物辅助治疗：护肝药物应用。药物辅助治疗：护肝药物应用。v定期监测血定期监测血PhePhe ：根据血：根据血PhePhe浓度，调整食谱。浓度，调整食谱。PKU的干预的干预治疗目标：严格控制Phe血浓度。PKU的干预55 新生儿高氨血症新生儿高氨血症 THANTHAN 有机酸血症有机酸血症 尿素循环障碍尿素循环障碍 新生儿高氨血症 THAN 56氨的代谢排氨生物：水生动物；排尿酸生物：鸟和陆生爬行动物；排氨生物：水生动物；排尿酸生物：鸟和陆生爬行动物；排尿素生物：陆生脊椎动物。排尿素生物：陆生脊椎动物。在人类，氨（在人类，氨（NH3NH3）在肝脏经尿素循环合成尿素，然后分）在肝脏经尿素循环合成尿素，然后分泌至血流，最终经肾小管吸收由尿排出。泌至血流，最终经肾小管吸收由尿排出。尿素循环任何酶缺陷都会导致血氨含量升高，即所谓高氨尿素循环任何酶缺陷都会导致血氨含量升高，即所谓高氨血症（血症（HyperammonemiaHyperammonemia）。）。新生儿出生后不久即可出现症状，如不及时治疗可造成大新生儿出生后不久即可出现症状，如不及时治疗可造成大脑不可逆损伤。脑不可逆损伤。大脑损伤机制：过量氨可导致谷氨酸和谷氨酰胺增加，一大脑损伤机制：过量氨可导致谷氨酸和谷氨酰胺增加，一方面直接损害大脑，另一方面使柠檬酸循环中间产物方面直接损害大脑，另一方面使柠檬酸循环中间产物-酮戊二酸耗竭，能量产生障碍。酮戊二酸耗竭，能量产生障碍。氨的代谢排氨生物：水生动物；排尿酸生物：鸟和陆生爬行动物；57尿素循环途径尿素循环途径尿素循环途径58新生儿高氨血症诊断思路新生儿高氨血症诊断思路出生出生24小小时内出内出现出生出生24小小时后出后出现早早产儿儿足月儿足月儿THAN遗传性代性代谢病病(有机酸血症有机酸血症)酸中毒酸中毒无酸中毒无酸中毒有机酸血症有机酸血症尿素循尿素循环障碍障碍血氨基酸血氨基酸无无瓜氨酸瓜氨酸瓜氨酸中度增高瓜氨酸中度增高有精氨琥珀酸有精氨琥珀酸瓜氨酸瓜氨酸显著增高著增高无精氨琥珀酸无精氨琥珀酸尿乳清酸尿乳清酸测定定精氨琥珀酸尿症精氨琥珀酸尿症瓜氨酸血症瓜氨酸血症低下低下增高增高氨甲氨甲酰磷酸合磷酸合成成酶缺陷缺陷(CPSD)鸟氨酸氨甲氨酸氨甲酰转移移酶缺陷缺陷(OTCD)Burton B.K.Pediatrics 1998 新生儿高氨血症诊断思路出生24小时内出现出生24小时后出现早59鸟氨酸氨甲酰转移酶缺陷症鸟氨酸氨甲酰转移酶缺陷症 鸟氨酸氨甲酰转移酶缺陷症 60OTCD鸟鸟 氨氨 酸酸 氨氨 甲甲 酰酰 转转 移移 酶酶 缺缺 陷陷 症症（Ornithine Ornithine trans-trans-carbamylasecarbamylase deficiencydeficiency，OCTDOCTD）为为X X连连锁锁显显性性遗遗传传，OTCOTC基因定位在。基因定位在。OTCOTC是参与氨甲酰基、鸟氨酸合成瓜氨酸的重要活性物质。是参与氨甲酰基、鸟氨酸合成瓜氨酸的重要活性物质。OTCOTC缺缺陷陷将将导导致致瓜瓜氨氨酸酸合合成成障障碍碍，尿尿素素循循环环中中断断，导导致致血血氨氨升升高高、低低瓜瓜氨氨酸酸/精精氨氨酸酸血血症症、高高谷谷氨氨酸酸血血症症、尿尿乳乳清清酸排泄增加等一系列生化异常。酸排泄增加等一系列生化异常。OTCD鸟氨酸氨甲酰转移酶缺陷症（Ornithine t61OTCD的基本特征临床表现复杂多样，无明显特异性；临床表现与血氨浓度临床表现复杂多样，无明显特异性；临床表现与血氨浓度密切相关，发热、饥饿、感染、手术等应激状态时可急性密切相关，发热、饥饿、感染、手术等应激状态时可急性发作。发作。急性期主要以神经、精神症状改变为突出表现；急性期主要以神经、精神症状改变为突出表现；生化示血氨浓度增高，且与临床表现密切相关；生化示血氨浓度增高，且与临床表现密切相关；血氨基酸定量分析示谷氨酰胺升高，瓜氨酸、精氨酸降低；血氨基酸定量分析示谷氨酰胺升高，瓜氨酸、精氨酸降低；UP-GC/MSUP-GC/MS分析示乳清酸、嘧啶含量增高；分析示乳清酸、嘧啶含量增高；经皮肝穿刺活检测经皮肝穿刺活检测OTCOTC酶活性降低或丧失及酶活性降低或丧失及DNADNA分析发现突分析发现突变位点，为确定诊断、指导治疗和判断预后的依据。变位点，为确定诊断、指导治疗和判断预后的依据。OTCD的基本特征临床表现复杂多样，无明显特异性；临床表现62OTCD的干预早期诊断和治疗是挽救患儿生命的关键。早期诊断和治疗是挽救患儿生命的关键。对症支持治疗：对症支持治疗：特殊饮食治疗：低蛋白饮食，防止高氨血症的急性发作。特殊饮食治疗：低蛋白饮食，防止高氨血症的急性发作。生命支持治疗：血液透析、生命支持治疗：血液透析、CRRTCRRT或机械通气或机械通气OTCD的干预早期诊断和治疗是挽救患儿生命的关键。63GAGA升高的代谢性酸中毒升高的代谢性酸中毒 有机酸血症有机酸血症 脂肪酸氧化障碍脂肪酸氧化障碍 甲基丙二酸血症甲基丙二酸血症 糖原积累病糖原积累病 丙酮酸代谢障碍丙酮酸代谢障碍GA升高的代谢性酸中毒 有机酸血症 脂肪64乳酸循环途径乳酸循环途径乳酸循环途径65糖酵解和异生途径糖酵解和异生途径糖酵解和异生途径66代谢性酸中毒伴代谢性酸中毒伴GAGA增高增高乳酸正常乳酸正常乳酸增高乳酸增高有机酸异常有机酸异常有机酸正常有机酸正常有机酸血症有机酸血症有机酸异常有机酸异常丙丙酮酸正常或降低酸正常或降低乳酸乳酸/丙丙酮酸增高酸增高丙丙酮酸增高酸增高乳酸乳酸/丙丙酮酸正常酸正常二二羧酸尿症酸尿症脂肪酸氧化缺陷脂肪酸氧化缺陷甲基丙二酸血症甲基丙二酸血症丙酸血症丙酸血症多种多种羧化化酶缺陷缺陷低血糖症低血糖症血糖正常血糖正常丙丙酮酸酸羧化化酶缺陷？缺陷？糖原累糖原累积病病I型型果糖果糖1,6-二磷酸二磷酸酶（糖（糖异生作用途径）缺陷异生作用途径）缺陷丙丙酮酸酸羧化化酶缺陷缺陷 代谢性酸中毒伴GA增高乳酸正常乳酸增高有机酸异常有机酸正常有67甲基丙二酸血症甲基丙二酸血症甲基丙二酸血症68MMA甲甲基基丙丙二二酸酸血血症症（Methylmalonic Methylmalonic acidemiaacidemia，MMAMMA）是一种常见的有机酸血症是一种常见的有机酸血症,属常染色体隐性遗传；属常染色体隐性遗传；确确诊诊依依靠靠MS-MSMS-MS检检测测出出血血酰酰基基肉肉碱碱和和GC/MSGC/MS分分析析出出尿尿甲甲基丙二酸。基丙二酸。MMA甲基丙二酸血症（Methylmalonic acid69甲基丙二酸血症（MMA）蛋氨酸，缬氨酸苏氨酸，异亮氨酸奇数链脂肪酸胆固醇侧链丙酰CoA(L)甲基丙二酰CoA琥珀酰CoACo2+ATP丙酰CoA羧化酶ADP+P丙酸(D)甲基丙二酰CoA甲基丙二酰CoA消旋酶甲基丙二酸甲基丙二酰CoA变位酶腺苷钴胺素腺苷钴胺素三羧酸循环蛋氨酸，缬氨酸苏氨酸，异亮氨酸甲基丙二酸血症（MMA）蛋氨酸，缬氨酸奇数链脂肪酸胆固醇侧链70MMA临床特点l l临临临临床床床床表表表表现现现现无无无无特特特特异异异异性性性性,主主主主要要要要表表表表现现现现：发发发发作作作作性性性性呕呕呕呕吐吐吐吐、嗜嗜嗜嗜睡睡睡睡、惊惊惊惊厥厥厥厥、运动智力发育落后或倒退等；运动智力发育落后或倒退等；运动智力发育落后或倒退等；运动智力发育落后或倒退等；l l急性期可见昏迷，呼吸暂停，严重时脑水肿，脑出血；急性期可见昏迷，呼吸暂停，严重时脑水肿，脑出血；急性期可见昏迷，呼吸暂停，严重时脑水肿，脑出血；急性期可见昏迷，呼吸暂停，严重时脑水肿，脑出血；l l肝大、肌张力异常、膝腱反射异常；肝大、肌张力异常、膝腱反射异常；肝大、肌张力异常、膝腱反射异常；肝大、肌张力异常、膝腱反射异常；l l有有有有代代代代酸酸酸酸、酮酮酮酮症症症症（丙丙丙丙酮酮酮酮酸酸酸酸、-酮酮酮酮戊戊戊戊二二二二酸酸酸酸和和和和草草草草酰酰酰酰乙乙乙乙酸酸酸酸）、低低低低血血血血糖糖糖糖、血血血血氨氨氨氨、血血血血乳乳乳乳酸酸酸酸和和和和GAGAGAGA增增增增高高高高等等等等表表表表现现现现，可可可可有有有有肝肝肝肝肾肾肾肾功功功功能能能能的的的的损损损损害；害；害；害；l l临床特异性不强，容易漏诊和误诊。临床特异性不强，容易漏诊和误诊。临床特异性不强，容易漏诊和误诊。临床特异性不强，容易漏诊和误诊。MMA临床特点临床表现无特异性,主要表现：发作性呕吐、嗜睡、71MMA对对伴伴有有同同型型半半胱胱氨氨酸酸血血症症患患儿儿，治治疗疗以以维维生生素素B12B12、甜甜菜碱和菜碱和L-L-肉碱为主；肉碱为主；对对不不伴伴有有同同型型半半胱胱氨氨酸酸血血症症患患儿儿以以限限制制天天然然蛋蛋白白质质摄摄入入，用用去去除除蛋蛋氨氨酸酸、缬缬氨氨酸酸、苏苏氨氨酸酸和和异异亮亮氨氨酸酸的的特特殊奶粉喂养，给予殊奶粉喂养，给予L-L-肉碱。肉碱。维维生生素素B12B12治治疗疗有有效效型型预预后后较较好好；维维生生素素B12B12治治疗疗无无效效型预后较差；型预后较差；MMA对伴有同型半胱氨酸血症患儿，治疗以维生素B12、甜菜72MMA双胞胎患儿双胞胎患儿(治疗后治疗后)MMA双胞胎患儿(治疗后)73UP-GC-MS analysis revealed high levels of methylmalonic acid and methylcitrateTotal Ion Current,TIC MMAIsomer of MMACreatinemethylcitrateheptadecanoic acidUP-GC-MS analysis revealed hig74Ex4 609GA(父亲MMACHC基因4号外显子的609位鸟嘌呤突变为腺嘌呤)Ex4(母亲MMACHC基因4号外显子的609位没有突变)测序结果测序结果Ex4 609GA(父亲MMACHC基因4号外显子的60975母亲MMACHC基因2号外显子146_154位缺失CCTTCCTGG 双胞胎哥哥MMACHC基因2号外显子146_154位缺失CCTTCCTGG 测序结果测序结果母亲MMACHC基因2号外显子146_154位缺失CCTTC76异戊酸血症异戊酸血症异戊酸血症77v异戊酸血症异戊酸血症 Isovaleric acidemia Isovaleric acidemia，IVAIVAv亮氨酸代谢酶（异戊酰辅酶亮氨酸代谢酶（异戊酰辅酶A A脱氢酶）先天性缺乏脱氢酶）先天性缺乏所致所致v常染色体隐性遗传，定位：常染色体隐性遗传，定位：15q14-1515q14-15v亮氨酸、异戊酰辅酶亮氨酸、异戊酰辅酶A A及其产物异戊酸堆积及其产物异戊酸堆积异戊酸血症（异戊酸血症（IVA）异戊酸血症（IVA）78v异异戊戊酸酸血血症症临临床床上上可可表表现现为为新新生生儿儿期期急急性性严严重重发发作作和和婴婴儿儿期期慢慢性性间间歇歇性性发发作作两两种类型。种类型。v急急性性发发作作多多见见于于生生后后3-4天天新新生生儿儿，表表现现为为拒拒奶奶、剧剧烈烈呕呕吐吐，继继而而脱脱水水、嗜嗜睡睡和和惊惊厥厥，呼呼出出气气有有“汗汗脚脚”味味，乳乳酸酸血血症症，高高氨氨血血症症，血血小小板板下下降降，并并迅迅速速出出现现严严重重代代谢谢性性酸酸中中毒毒、脑脑水水肿肿、昏昏迷迷或或出出血血而死亡。而死亡。v如如患患儿儿在在新新生生儿儿期期存存活活，可可转转为为慢慢性性间间歇歇性性发发作作，第第一一次次临临床床发发作作多多在在一一岁岁以以内内，一一般般在在上上呼呼吸吸道道感感染染或或高高蛋蛋白白饮饮食食后发生，死亡率低。后发生，死亡率低。IVA的分类及临床表现的分类及临床表现异戊酸血症临床上可表现为新生儿期急性严重发作和婴儿期慢性间79遗传代谢病的诊断与治疗课件80