慢性肾衰竭透析病人的贫血课件

肾性贫血的规范化治疗肾性贫血的规范化治疗肾性贫血的规范化治疗贫血是慢性肾衰竭的重要并发症贫血是慢性肾衰竭的重要并发症l各种慢性肾脏疾病的晚期都会出现肾功能损害各种慢性肾脏疾病的晚期都会出现肾功能损害,贫血的发生及严重程度与肾小球滤过率贫血的发生及严重程度与肾小球滤过率（GFRGFR）水平相关）水平相关,大约在大约在GFRGFR小于小于60mL/min/1.73m60mL/min/1.73m2 2 时贫血的发生率升高时贫血的发生率升高 l贫血的严重性与肾衰的程度和持续时间有关贫血的严重性与肾衰的程度和持续时间有关贫血是慢性肾衰竭的重要并发症各种慢性肾脏疾病的晚期都会出现肾图图 1.不同不同GFR水平下的贫血发生率水平下的贫血发生率,来自加拿大多中心纵列来自加拿大多中心纵列研究的研究的446名患者的资料。所有的病人均于名患者的资料。所有的病人均于1994年到年到1997年由年由肾脏病专家诊治，并均未接受肾脏病专家诊治，并均未接受EPO治疗，也未行动静脉造瘘术治疗，也未行动静脉造瘘术图 1.不同GFR水平下的贫血发生率,来自加拿大多中心纵贫血是慢性肾衰竭的重要并发症贫血是慢性肾衰竭的重要并发症l贫血影响组织氧的供应及利用和心输出贫血影响组织氧的供应及利用和心输出量的增加量的增加,常表现疲倦、呼吸困难，导致常表现疲倦、呼吸困难，导致心脏扩大、心室肥厚、心绞痛、心力衰心脏扩大、心室肥厚、心绞痛、心力衰竭、脑供血不全、认知功能下降、免疫竭、脑供血不全、认知功能下降、免疫功能损伤等一系列病生理现象功能损伤等一系列病生理现象 影响病人的预后及生存质量影响病人的预后及生存质量贫血是慢性肾衰竭的重要并发症贫血影响组织氧的供应及利用和心输内容内容l肾性贫血的原因肾性贫血的原因l何时开始贫血的检查及检查指南何时开始贫血的检查及检查指南l贫血的评价指标贫血的评价指标lrHu-EPOrHu-EPO的临床应用的临床应用l铁剂治疗铁剂治疗内容肾性贫血的原因慢性肾衰竭病人贫血的原因慢性肾衰竭病人贫血的原因l红细胞生成减少红细胞生成减少n促红细胞生成素（促红细胞生成素（EPOEPO）产）产生减少生减少n铁缺乏铁缺乏n红细胞生成抑制因子红细胞生成抑制因子n其它造血原料的缺乏其它造血原料的缺乏n甲状旁腺功能亢进甲状旁腺功能亢进n铝中毒铝中毒l红细胞破坏增加红细胞破坏增加l出血出血慢性肾衰竭病人贫血的原因红细胞生成减少 慢性肾脏病病人慢性肾脏病病人 何时开始何时开始贫血贫血的检查的检查?慢性肾脏病病人l存在慢性肾功能不全（存在慢性肾功能不全（Scr Scr 2mg/dl)2mg/dl)l出现下述情况之一：出现下述情况之一：p绝经期前女性及青春期前病人血红蛋白绝经期前女性及青春期前病人血红蛋白 11g/dl(Hct33%)11g/dl(Hct33%)p绝经期后女性及成年男性病人血红蛋白绝经期后女性及成年男性病人血红蛋白 12g/dl(Hct37%)12g/dl(Hct3g/dl(3g/dl(或或Hct Hct 增加增加 8%)8%)，或，或Hgb/Hct Hgb/Hct 超过目标值，则超过目标值，则EPOEPO剂量应减少剂量应减少25%25%EPOEPO剂量的增加或减少可以通过改变每次剂量的增加或减少可以通过改变每次的给药剂量或给药频率来实现的给药剂量或给药频率来实现如何调整rHu-EPO剂量Hct在治疗2-4周后比初始值增长rHu-EPOrHu-EPO治疗可能的副作用及其评价治疗可能的副作用及其评价 高血压高血压癫痫癫痫透析通路血栓透析通路血栓肝素的用量肝素的用量高钾血症高钾血症rHu-EPO治疗可能的副作用及其评价 高血压 高血压（高血压（15-20%15-20%）如果血压的升高发生在应用如果血压的升高发生在应用EPOEPO治疗后治疗后,Hgb/HctHgb/Hct增长很快增长很快,减少减少EPOEPO用量后，可用量后，可控制增高的血压，说明血压升高与促红控制增高的血压，说明血压升高与促红素相关素相关 非肾性贫血病人应用非肾性贫血病人应用EPOEPO未发生血压升高未发生血压升高 高血压（15-20%）高血压原因高血压原因HctHct上升、血粘滞性增高及组织氧化增强上升、血粘滞性增高及组织氧化增强使血管阻力增加使血管阻力增加促进血管内皮细胞的增殖及内皮素促进血管内皮细胞的增殖及内皮素-1-1的产的产生生其它其它 措施措施调整干体重调整干体重调整降压药物调整降压药物出现高血压脑病应停止应用出现高血压脑病应停止应用EPOEPO 高血压原因 癫痫（癫痫（3%3%）研究仅显示接受研究仅显示接受EPOEPO治疗后增加了癫痫的治疗后增加了癫痫的发生率发生率,但未能说明应用但未能说明应用EPOEPO前是否就有前是否就有癫痫癫痫有癫痫病史的不是使用有癫痫病史的不是使用EPOEPO的禁忌症的禁忌症 癫痫（3%）透析通路血栓透析通路血栓多数研究为历史对照或自身对照多数研究为历史对照或自身对照没有足够的证据表明使用没有足够的证据表明使用EPOEPO后自体动静脉瘘后自体动静脉瘘血栓发生率增加血栓发生率增加使用使用EPOEPO后增加后增加PTEFPTEF移植血管血栓发生率的证移植血管血栓发生率的证据也是模棱两可的据也是模棱两可的对于合并心脏病的血透病人对于合并心脏病的血透病人,随机抽取的随机抽取的HctHct为为4242 3%3%的病人其自体及移植血管动静脉瘘血栓的病人其自体及移植血管动静脉瘘血栓的发生率都高于的发生率都高于HctHct为为3030 3%3%的病人，但是的病人，但是HctHct水平、水平、EPOEPO剂量和血管通路血栓发生率三者之剂量和血管通路血栓发生率三者之间却没有相关性间却没有相关性 透析通路血栓 肝素用量肝素用量研究表明研究表明,当当HctHct升高到升高到30%30%以上时，凝血以上时，凝血功能是改善的功能是改善的应用应用EPOEPO使使HctHct升高后对肝素用量的影响升高后对肝素用量的影响并无一致的结论并无一致的结论应用应用EPOEPO治疗的病人没有必要比不使用治疗的病人没有必要比不使用EPOEPO的病人用更多的肝素的病人用更多的肝素 肝素用量 高钾血症高钾血症高钾血症的发生率为高钾血症的发生率为1%1%左右左右,并未显示应并未显示应用用EPOEPO比未使用者发生率高比未使用者发生率高 高钾血症 抗抗EPOEPO抗体和纯红细胞再生障碍性贫血抗体和纯红细胞再生障碍性贫血 19931993年年Bergrem H Bergrem H 报告了首例应用报告了首例应用rHuEPOrHuEPO治疗治疗过程中出现抗过程中出现抗EPOEPO抗体。抗体。19981998年以来陆续有应年以来陆续有应用用rHuEPOrHuEPO出现纯红细胞再生障碍性贫血出现纯红细胞再生障碍性贫血（PRCAPRCA）的报告）的报告,国内也发现类似的病例国内也发现类似的病例PRCAPRCA临床表现为严重的进行性贫血，常呈正常临床表现为严重的进行性贫血，常呈正常红细胞、正常色素性贫血，伴网织红细胞显著红细胞、正常色素性贫血，伴网织红细胞显著减少或缺如，外周血白细胞和血小板数正常。减少或缺如，外周血白细胞和血小板数正常。骨髓粒细胞和巨核细胞系列正常，但幼红细胞骨髓粒细胞和巨核细胞系列正常，但幼红细胞系列显著减少，甚至缺如系列显著减少，甚至缺如 抗EPO抗体和纯红细胞再生障碍性贫血lPRCAPRCA的发病机制尚不完全清楚。已发现抗的发病机制尚不完全清楚。已发现抗EPOEPO抗体可抑制正常骨髓红细胞集落的形成抗体可抑制正常骨髓红细胞集落的形成,也有也有人证实可由某些药物诱发，此外与病毒感染、人证实可由某些药物诱发，此外与病毒感染、胸腺瘤、淋巴瘤等疾病亦有关胸腺瘤、淋巴瘤等疾病亦有关l应用应用rHuEPOrHuEPO治疗过程中突然出现进行性贫血，治疗过程中突然出现进行性贫血，应警惕抗应警惕抗EPOEPO抗体导致的抗体导致的PRCAPRCA，可行骨穿及用，可行骨穿及用ELISAELISA方法测定血清抗体明确诊断方法测定血清抗体明确诊断 PRCA的发病机制尚不完全清楚。已发现抗EPO抗体可抑制正常值得注意的是：值得注意的是：l应用促红细胞生成素治疗的病人其血红蛋应用促红细胞生成素治疗的病人其血红蛋白水平并不能都达到目标值白水平并不能都达到目标值l象促红细胞生成素一样象促红细胞生成素一样,铁也是生成血红蛋铁也是生成血红蛋白所必需的。铁的缺乏是影响促红细胞生白所必需的。铁的缺乏是影响促红细胞生成素疗效的重要、而常见的原因成素疗效的重要、而常见的原因值得注意的是：应用促红细胞生成素治疗的病人其血红蛋白水平并不慢性肾衰竭病人普遍存在铁缺乏慢性肾衰竭病人普遍存在铁缺乏l慢性肾脏病贫血病人中的慢性肾脏病贫血病人中的25%-37.5%25%-37.5%存在存在铁缺乏铁缺乏,经补铁治疗后，至少能暂时改善经补铁治疗后，至少能暂时改善或纠正贫血或纠正贫血 l有资料表明，接受有资料表明，接受rHu-EPOrHu-EPO治疗而未输血治疗而未输血的血透病人几乎都存在铁缺乏的血透病人几乎都存在铁缺乏慢性肾衰竭病人普遍存在铁缺乏慢性肾脏病贫血病人中的25%-3CKDCKD病人什麽情况下需要接受铁剂治疗病人什麽情况下需要接受铁剂治疗 慢性肾功能不全慢性肾功能不全 贫血贫血 有无铁缺乏？有无铁缺乏？血清铁蛋白（血清铁蛋白（SF）(证据）：反映体内储存铁的较证据）：反映体内储存铁的较敏感指标敏感指标转铁蛋白饱和度（转铁蛋白饱和度（TSAT）（证据）：血清铁与总（证据）：血清铁与总铁结合力的比值铁结合力的比值,反映生成红细胞可利用的铁反映生成红细胞可利用的铁CKD病人什麽情况下需要接受铁剂治疗 慢性肾功接受铁剂治疗的指征接受铁剂治疗的指征 绝对铁缺乏绝对铁缺乏SFSF 100ng/ml100ng/ml,TSATTSAT20%200mg 200mg 元素铁元素铁/d/d,分分2-32-3次服用次服用n小儿：小儿：2-3mg/kg/d2-3mg/kg/d 制剂制剂n硫酸亚铁（含硫酸亚铁（含20%20%元素铁）元素铁）n葡萄糖酸亚铁（含葡萄糖酸亚铁（含12%12%元素铁）元素铁）n琥珀酸亚铁（含琥珀酸亚铁（含33%33%元素铁）元素铁）补铁治疗的方法口服补铁 口服补铁注意事项口服补铁注意事项口服的铁剂在空腹或无其它药物时吸收口服的铁剂在空腹或无其它药物时吸收最好最好（证据）（证据）l胃酸缺乏或应用胃酸缺乏或应用H H2 2阻滞剂减少铁的吸收阻滞剂减少铁的吸收 口服补铁注意事项接受接受rHu-EPOrHu-EPO治疗的慢性肾性贫血病人治疗的慢性肾性贫血病人予以静脉铁剂治疗的理由予以静脉铁剂治疗的理由l大多数血液透析病人口服铁剂不能维持充分大多数血液透析病人口服铁剂不能维持充分的铁储备的铁储备,由此导致中度贫血，使得患病率由此导致中度贫血，使得患病率和死亡率增加和死亡率增加l使用静脉铁剂可以增加使用静脉铁剂可以增加Hgb/HctHgb/Hct，从而改善，从而改善慢性肾脏病病人的患病率和生存率慢性肾脏病病人的患病率和生存率l静脉使用铁剂对健康的益处超过它的副作用静脉使用铁剂对健康的益处超过它的副作用接受rHu-EPO治疗的慢性肾性贫血病人予以静脉铁剂治疗的理美国美国NKF K/DOQINKF K/DOQI关于慢性肾脏病贫血关于慢性肾脏病贫血治疗的指南建议治疗的指南建议l血液透析病人试用口服铁剂治疗是可以的血液透析病人试用口服铁剂治疗是可以的,（观点）但是很难保持转铁蛋白饱和度（观点）但是很难保持转铁蛋白饱和度20%20%，血清铁蛋白，血清铁蛋白100ng/ml 100ng/ml 和和Hgb/Hct Hgb/Hct 在在11-12g/dl/33%-36%11-12g/dl/33%-36%。（证据）多数。（证据）多数血透患者需给予静脉铁剂治疗贫血（证据）血透患者需给予静脉铁剂治疗贫血（证据）美国NKF K/DOQI关于慢性肾脏病贫血治疗的指南建议血液NKF K/DOQINKF K/DOQI关于慢性性肾脏病贫关于慢性性肾脏病贫血治疗的建议血治疗的建议l血液透析病人如果转铁蛋白饱和度血液透析病人如果转铁蛋白饱和度 20%20%,血血清铁蛋白水平清铁蛋白水平 100ng/ml100ng/ml而而Hgb/Hct11g/dl/33%Hgb/Hct11g/dl/33%，以及那些需要相对，以及那些需要相对较大量较大量EPOEPO才能保持才能保持Hgb/HctHgb/Hct在在11-12g/dl 11-12g/dl /33%-36%/33%-36%的病人，可以给予静脉输注铁剂的病人，可以给予静脉输注铁剂观察，总量观察，总量1g,1g,在至少在至少8-108-10周完成。周完成。(观点观点)NKF K/DOQI关于慢性性肾脏病贫血治疗的建议血液透析病美国美国NKF K/DOQINKF K/DOQI关于慢性肾脏病贫血关于慢性肾脏病贫血治疗的指南建议治疗的指南建议l常规使用小剂量静脉铁剂比口服铁剂能更常规使用小剂量静脉铁剂比口服铁剂能更好的预防铁缺乏和促进红细胞生成好的预防铁缺乏和促进红细胞生成,特别是特别是对于血液透析的病人对于血液透析的病人 美国NKF K/DOQI关于慢性肾脏病贫血治疗的指南建议常规CKD、家庭血透及腹透病人静脉铁剂、家庭血透及腹透病人静脉铁剂的应用的应用l慢性肾脏病的成人慢性肾脏病的成人,家庭血透以及腹膜透家庭血透以及腹膜透析的病人口服铁剂如果不能保持足够的析的病人口服铁剂如果不能保持足够的铁状况（证据）可以在使用静脉右旋糖铁状况（证据）可以在使用静脉右旋糖苷铁苷铁25mg25mg试验剂量而病人无不适反应后，试验剂量而病人无不适反应后，予予500-1000mg500-1000mg单剂量静脉注射，并在需单剂量静脉注射，并在需要时重复使用。（观点）要时重复使用。（观点）CKD、家庭血透及腹透病人静脉铁剂的应用慢性肾脏病的成人,家应用应用rHu-EPOrHu-EPO时补充铁剂的目的时补充铁剂的目的l改善红细胞的生成改善红细胞的生成 而非使而非使SFSF或或TFSTFS达到某一特定水平达到某一特定水平应用rHu-EPO时补充铁剂的目的改善红细胞的生成静脉注射铁剂种类静脉注射铁剂种类l右旋糖苷铁右旋糖苷铁l葡萄糖酸铁葡萄糖酸铁l蔗糖酸铁蔗糖酸铁科莫非科莫非(Cosmofer(CosmoferR R)是由丹麦是由丹麦Nebo A/SNebo A/S公司研公司研制的低分子量右旋糖苷氢氧化铁制的低分子量右旋糖苷氢氧化铁(分子量分子量150,000d),150,000d),其不良反应发生率明显低于普通其不良反应发生率明显低于普通右旋糖苷铁右旋糖苷铁(分子量分子量265,000-600,000d)265,000-600,000d)静脉注射铁剂种类右旋糖苷铁静脉右旋糖酐铁应用方法静脉右旋糖酐铁应用方法l试验剂量试验剂量n成人应用成人应用25mg25mg的一次试验剂量的一次试验剂量n儿童患者儿童患者,体重小于体重小于10kg10kg的，试验剂量应为的，试验剂量应为10mg10mg；体；体重在重在10-20kg10-20kg的，给予的，给予15mg15mgl观察观察15-6015-60分钟，如果没有即刻的过敏反应，以后的分钟，如果没有即刻的过敏反应，以后的治疗剂量可不用试验剂量而直接给予治疗剂量可不用试验剂量而直接给予l根据说明书，右旋糖苷铁应缓慢静脉注射，静脉推根据说明书，右旋糖苷铁应缓慢静脉注射，静脉推注的速度不能超过每分钟注的速度不能超过每分钟1.0ml1.0ml（50mg50mg，如果不稀释），如果不稀释）（观点）（观点）静脉右旋糖酐铁应用方法试验剂量静脉右旋糖酐铁应用方法静脉右旋糖酐铁应用方法l治疗剂量治疗剂量 n绝对铁缺乏（绝对铁缺乏（TFS20%TFS20%,SF100ng/mlSF3030分钟）共分钟）共1010次（观点）次（观点）n如果如果TSATTSAT仍仍20%20%和和/或或SF100ng/mlSF50%TFS50%及及SF800ng/mlSF800ng/ml的病人的病人,停用静脉铁停用静脉铁剂剂3 3个月，准备再次使用静脉铁剂前应复查个月，准备再次使用静脉铁剂前应复查SFSF及及TFSTFS（观点）（观点）l当当TSFTSF 50%50%和和SFSF 800ng/ml800ng/ml，可继续应用静，可继续应用静脉铁剂，但剂量减少脉铁剂，但剂量减少1/2-1/31/2-1/3（观点）（观点）静脉使用右旋糖酐铁方案TFS50%及SF800ng/ml铁状况的监测频率铁状况的监测频率l开始使用开始使用EPOEPO治疗和为达到治疗和为达到Hgb/HctHgb/Hct目标而目标而增加增加EPOEPO剂量时剂量时n接受静脉铁剂治疗的病人至少每三个月检接受静脉铁剂治疗的病人至少每三个月检查一次查一次,直到直到Hgb/HctHgb/Hct达到目标（观点）达到目标（观点）n未接受静脉铁剂治疗的病人应每个月检测未接受静脉铁剂治疗的病人应每个月检测转铁蛋白饱和度和血清铁蛋白（观点）转铁蛋白饱和度和血清铁蛋白（观点）铁状况的监测频率开始使用EPO治疗和为达到Hgb/Hct目标铁状况的监测频率铁状况的监测频率lHgb/HctHgb/Hct达到目标的病人达到目标的病人,应至少每三个应至少每三个月检测一次（观点）月检测一次（观点）l慢性肾脏病未接受慢性肾脏病未接受EPOEPO治疗的病人治疗的病人,如果转如果转铁蛋白饱和度铁蛋白饱和度 20%20%，血清铁蛋白，血清铁蛋白 100ng/ml100ng/ml，应每，应每3-63-6个月检测一次铁状况个月检测一次铁状况（观点）（观点）铁状况的监测频率Hgb/Hct达到目标的病人,应至少每三个静脉应用铁剂时铁参数检测标本的采静脉应用铁剂时铁参数检测标本的采集时间集时间l如果一次静脉铁剂的剂量如果一次静脉铁剂的剂量 1000 mg1000 mg,血清铁血清铁参数的测定应该在停用铁剂参数的测定应该在停用铁剂2 2周后进行（证周后进行（证据）据）l如果一次静脉铁剂的剂量为如果一次静脉铁剂的剂量为200mg-500mg200mg-500mg，血清铁参数的测定应该在停用铁剂至少血清铁参数的测定应该在停用铁剂至少7 7天天后进行（观点）后进行（观点）l如果每周剂量如果每周剂量 100mg-125mg,100mg-125mg,不需要停用不需要停用铁剂（证据）铁剂（证据）静脉应用铁剂时铁参数检测标本的采集时间如果一次静脉铁剂的剂量静脉注射右旋糖酐铁的副作用静脉注射右旋糖酐铁的副作用l急性过敏反应急性过敏反应：（1.6%-1.7%1.6%-1.7%）多发生在注射后数分钟多发生在注射后数分钟,表现为痒、寻麻疹表现为痒、寻麻疹n严重严重/致命急性反应：致命急性反应：（0.65%-0.7%0.65%-0.7%）表现为低血压、晕厥、喘、呼吸困难、发绀等表现为低血压、晕厥、喘、呼吸困难、发绀等l迟发性反应迟发性反应：多发生在注射后多发生在注射后4-484-48小时，可持续小时，可持续3-73-7天天 表现为淋巴腺病变、肌痛、关节痛及发烧等表现为淋巴腺病变、肌痛、关节痛及发烧等静脉注射右旋糖酐铁的副作用急性过敏反应：（1.6%-1注意注意l过敏反应的发生率在使用右旋糖酐铁的病人中很低过敏反应的发生率在使用右旋糖酐铁的病人中很低,死亡事件罕见死亡事件罕见l过敏反应（定义为呼吸困难过敏反应（定义为呼吸困难,喘憋和低血压）在那喘憋和低血压）在那些既往有多种药物过敏史的病人中显著高，通常发些既往有多种药物过敏史的病人中显著高，通常发生在用药后几分钟之内生在用药后几分钟之内l大多数这种反应可在静注肾上腺素，苯海拉明和大多数这种反应可在静注肾上腺素，苯海拉明和/或皮质激素后迅速缓解或皮质激素后迅速缓解注意过敏反应的发生率在使用右旋糖酐铁的病人中很低,死亡事件注意注意l迟发性反应（关节痛迟发性反应（关节痛-肌痛综合征）与剂量相关肌痛综合征）与剂量相关,剂剂量为量为100100mgmg或更少时很少发生或很轻微或更少时很少发生或很轻微 因此推荐中心血液透析病人每次给予静脉右旋糖苷因此推荐中心血液透析病人每次给予静脉右旋糖苷铁剂量不要超过铁剂量不要超过100mg100mg l发生了关节痛发生了关节痛-肌痛的反应则应减少右旋糖酐铁的肌痛的反应则应减少右旋糖酐铁的剂量剂量l给予低剂量则可能需要增加注射次数以维持理想的给予低剂量则可能需要增加注射次数以维持理想的铁状况铁状况 注意迟发性反应（关节痛-肌痛综合征）与剂量相关,剂量为100注意注意l小剂量、多次使用右旋糖酐铁比大剂量小剂量、多次使用右旋糖酐铁比大剂量使用更经济使用更经济l病人发生了严重不良反应病人发生了严重不良反应,不要再应用同不要再应用同类药品类药品注意小剂量、多次使用右旋糖酐铁比大剂量使用更经济铁过量铁过量l铁过量的定义铁过量的定义l铁过量的危害铁过量的危害l铁过量的预防和治疗铁过量的预防和治疗铁过量铁过量的定义铁在机体的循环铁在机体的循环铁在机体的循环铁过量的定义 SFSF和和TSATTSAT增高到多少出现铁负荷过多尚不清楚增高到多少出现铁负荷过多尚不清楚转铁蛋白存在于血浆和淋巴液中转铁蛋白存在于血浆和淋巴液中,通常通常TSATTSAT 50%50%，这种情况下没有游离的铁供微生物的细胞生长这种情况下没有游离的铁供微生物的细胞生长 J Trauma1 1996,41:356J Trauma1 1996,41:356输血引起的含铁血黄素沉积症病人输血引起的含铁血黄素沉积症病人TSAT80%TSAT80%Kidney Int 1986,36:1125Kidney Int 1986,36:1125在在TSATTSAT 50%50%没有观察到任何危险没有观察到任何危险l透析病人透析病人SFSF在在300-800ng/ml300-800ng/ml常见，常见，没有证据表明在没有证据表明在这个水平与铁介导的副作用有关这个水平与铁介导的副作用有关铁过量的定义 SF和TSAT增高到多少出现铁负荷过多尚不清NKF K/DOQI NKF K/DOQI 关于慢性肾脏病贫血治疗的关于慢性肾脏病贫血治疗的指南建议指南建议lTSAT50%TSAT50%和和/或或SF800ng/mlSF800ng/ml的病的病人应停用静脉铁剂人应停用静脉铁剂3 3个月个月NKF K/DOQI 关于慢性肾脏病贫血治疗的指南建议TSA铁过量的危害铁过量的危害l有研究表明细菌感染的发生率增加与铁负荷过有研究表明细菌感染的发生率增加与铁负荷过重相关重相关 l氧化应激增加氧化应激增加 动脉粥样硬化危险动脉粥样硬化危险 l过多的铁沉积在脏器影响脏器功能过多的铁沉积在脏器影响脏器功能 铁过量的危害有研究表明细菌感染的发生率增加与铁负荷过重相关 铁与感染 iron overload as suggested by persistent serum high ferritin or serum iron levels Stimulation of impairment of TH1 suppression of hostbecterial growth cell development defenses particularly the functional abilities of PMNs increased susceptibility to becterial infection AJKD 34:(Suppl2)s30,1999铁与感染 iron overload asIron and infection in dialysis patientslMore patients with bacterial infection had serum ferritin 1000mg/ml than did nonbacteremic patients (Nephron 64:95,1993)lSerum ferritin 500mg/ml an indepetndent risk factor for bacterial infection (NDT 10:377,1995)l No relationship between serum iron and infection (JASN 9:869,1998)Iron and infection in dialysisIron and infection in dialysis patientslSignificant elevated mortality for iron doses 1000mg to 1800mg over 6 months according to proportional hazards analysis.No association between iron administration and mortality according to multivariable modes JASN 15:1623,2004Iron and infection in dialysisPotential mechanisms by which iron has been postulated to have a role in atheroscleorosislGeneration of oxidized LDLlEndothelial cell dysfunction lArterial smooth muscle proliferationlIschemia-reperfusion injury AJKD 41(suppl 1)80,2003Potential mechanisms by which l铁负荷过多的血透病人（铁负荷过多的血透病人（SF1030-SF1030-5000ng/ml5000ng/ml）均发现了近端肌肉铁沉积的）均发现了近端肌肉铁沉积的证据证据 Lancet 1980,2:882Lancet 1980,2:882l过多的铁沉积在网状内皮细胞及其脏器过多的铁沉积在网状内皮细胞及其脏器（心脏、肝脏及胰腺等）（心脏、肝脏及胰腺等）铁负荷过多的血透病人（SF1030-5000ng/ml）均发避免铁负荷过多l如果有血清铁蛋白或转铁蛋白饱和度水如果有血清铁蛋白或转铁蛋白饱和度水平暂时过高平暂时过高,可以通过暂停静脉铁剂避免可以通过暂停静脉铁剂避免铁的过度负荷铁的过度负荷l如果有铁负荷过多，可以通过增加促红如果有铁负荷过多，可以通过增加促红细胞生成素的剂量和常规的放血治疗减细胞生成素的剂量和常规的放血治疗减少铁含量少铁含量避免铁负荷过多如果有血清铁蛋白或转铁蛋白饱和度水平暂时过高,静脉用右旋糖酐氢氧化铁注射液静脉用右旋糖酐氢氧化铁注射液（科莫非）治疗血透患者肾性贫血（科莫非）治疗血透患者肾性贫血 的随机对照多中心临床研究的随机对照多中心临床研究 静脉用右旋糖酐氢氧化铁注射液参加医院参加医院l 北京大学第一医院肾内科北京大学第一医院肾内科 l 解放军总医院肾内科解放军总医院肾内科 l 南京医科大学第一附属医院肾内科南京医科大学第一附属医院肾内科 l 复旦大学附属华山医院肾内科复旦大学附属华山医院肾内科 l 上海市第一人民医院肾内科上海市第一人民医院肾内科 参加医院 北京大学第一医院肾内科 目的目的 目的 l观察并比较静脉右旋糖酐氢氧化铁注射观察并比较静脉右旋糖酐氢氧化铁注射液液(科莫非科莫非)与口服琥珀酸亚铁在维持性与口服琥珀酸亚铁在维持性血液透析应用血液透析应用rHuEPOrHuEPO患者铁缺乏的临床患者铁缺乏的临床疗效、副作用疗效、副作用l对静脉右旋糖酐氢氧化铁注射液对静脉右旋糖酐氢氧化铁注射液(科莫非科莫非)的有效性与安全性进行评价的有效性与安全性进行评价 研究对象研究对象 研究对象 入选标准入选标准 l慢性肾衰竭维持性血透患者慢性肾衰竭维持性血透患者,病情稳定至少病情稳定至少1 1个个月，透析频率每周月，透析频率每周2-32-3次，年龄次，年龄16-8016-80岁，性别岁，性别不限不限l肾性贫血肾性贫血:血红蛋白血红蛋白 60g/L60g/L且且 90g/L90g/L，或红细，或红细胞压积胞压积 18%18%且且 27%27%；血清铁蛋白；血清铁蛋白 500500 g/Lg/L，或，或转铁蛋白饱和度转铁蛋白饱和度 30%30%l常规应用常规应用rHuEPOrHuEPO及口服铁剂治疗及口服铁剂治疗1 1个月以上但疗个月以上但疗效不佳或效不佳或4 4周内未用过周内未用过rHuEPOrHuEPO和铁剂和铁剂 入选标准 排除标准排除标准 l已知对铁制剂过敏已知对铁制剂过敏l临床怀疑铁负荷过量临床怀疑铁负荷过量l1 1个月内有输血史或个月内有输血史或2 2个月内有肠道外铁剂个月内有肠道外铁剂应用史应用史l严重感染严重感染l慢性感染性疾病、活动性系统性疾病或慢性感染性疾病、活动性系统性疾病或C C反反应蛋白应蛋白 20mg/L20mg/Ll重度营养不良、严重肝病、心衰重度营养不良、严重肝病、心衰l血液系统疾病、肿瘤血液系统疾病、肿瘤 排除标准 退出标准退出标准 l在铁剂治疗观察过程中因病情需要输血在铁剂治疗观察过程中因病情需要输血者者l观察过程中发生严重感染、心衰、严重观察过程中发生严重感染、心衰、严重营养不良者营养不良者l观察过程中发生严重不良反应者观察过程中发生严重不良反应者l未完成疗程者未完成疗程者 退出标准 研究方法研究方法 研究方法 分组分组 入选患者随机分为静脉组与口服组入选患者随机分为静脉组与口服组 药品药品 珠海许瓦兹制药有限公司提供、丹麦珠海许瓦兹制药有限公司提供、丹麦Nebo A/SNebo A/S公司公司研制的的右旋糖酐氢氧化铁注射液（科莫非）研制的的右旋糖酐氢氧化铁注射液（科莫非）,规格规格为为100mg/100mg/支，批号：支，批号：9929289-29929289-2，药监局临床批件编，药监局临床批件编号：号：XL2001050XL2001050，常温保存，常温保存对照药：南京第三制药厂生产的琥珀酸亚铁薄膜衣对照药：南京第三制药厂生产的琥珀酸亚铁薄膜衣片（速力菲），片（速力菲），100mg/100mg/片，批号：片，批号：396101396101，常温保，常温保存存 分组 用药方法及疗程用药方法及疗程 科莫非采用静脉输注科莫非采用静脉输注,总补铁量按以下公式计总补铁量按以下公式计算：算：总补铁量总补铁量=体重体重(kg)(kg)(Hb(Hb目标值目标值-Hb-Hb实际实际值值)(g/L)(g/L)0.24+0.24+贮存铁量贮存铁量 HbHb目标值目标值=150g/L=150g/L，贮存铁量，贮存铁量=0.5g=0.5g；体重；体重35kg35kg者，贮存铁量按者，贮存铁量按15mg/kg15mg/kg体重计算体重计算 0.24=0.00340.24=0.0034 0.070.07 1000(1000(血红蛋白中铁血红蛋白中铁含量大约为含量大约为0.34%0.34%，血容量约占体重的，血容量约占体重的7%)7%)用药方法及疗程 l首次剂量首次剂量 首次使用右旋糖酐氢氧化铁时首次使用右旋糖酐氢氧化铁时,先予试验先予试验剂量剂量25mg25mg，即将，即将25mg25mg右旋糖酐氢氧化铁右旋糖酐氢氧化铁溶于溶于50ml50ml生理盐水中，静脉滴注生理盐水中，静脉滴注5 5分钟以分钟以上，然后观察上，然后观察1 1小时，如无过敏反应，再小时，如无过敏反应，再将剩余剂量静脉滴入将剩余剂量静脉滴入 首次剂量l维持剂量维持剂量 根据已经计算好的预计补铁总量根据已经计算好的预计补铁总量,在患者每在患者每次透析中给予右旋糖酐氢氧化铁次透析中给予右旋糖酐氢氧化铁100mg100mg（2ml2ml）。将药品稀释于）。将药品稀释于100ml100ml生理盐生理盐水中，于透析开始水中，于透析开始1 1小时后至透析结束前小时后至透析结束前1 1小小时的时间段内，通过透析器的静脉端输入人时的时间段内，通过透析器的静脉端输入人体，时间维持至少体，时间维持至少3030分钟分钟l观察时间观察时间 6-86-8周周维持剂量l速力菲口服速力菲口服患者每日服用相当于患者每日服用相当于200mg200mg元素铁的琥珀元素铁的琥珀酸亚铁（速力菲）酸亚铁（速力菲）,每日每日3 3次，每次次，每次2 2片片尽量空腹服用尽量空腹服用连续服用连续服用8 8周周速力菲口服 观察指标观察指标 疗效指标疗效指标用药前及用药后用药前及用药后4 4周、周、8 8周化验周化验HbHb和和HctHct用药前及用药后用药前及用药后8 8周化验血清铁蛋白周化验血清铁蛋白（SFSF）及转铁蛋白饱和度（）及转铁蛋白饱和度（TSATTSAT）其中口服组于用药前及用药结束后、静其中口服组于用药前及用药结束后、静脉组于用药前及末次用药后脉组于用药前及末次用药后2 2周取血检查周取血检查 观察指标 疗效评价标准疗效评价标准显效：治疗结束后或治疗期间显效：治疗结束后或治疗期间HbHb上升上升30g/L30g/L或或HctHct上升上升10%10%,或或HbHb达达100g/L100g/L，或或HctHct上升达上升达30%30%，贫，贫血症状改善。血症状改善。有效：治疗结束后有效：治疗结束后HbHb上升上升15g/L15g/L或或HctHct上升上升5%5%，贫血症状改善。贫血症状改善。进步：治疗结束后进步：治疗结束后HbHb或或HctHct有所上升，但上升幅度有所上升，但上升幅度Hb15g/LHb15g/L且且Hct 5%Hct 0.5 0.5 0.5 0.5_静脉与口服组治疗前资料对比_静脉与口服组治疗前资料对比静脉与口服组治疗前资料对比_组别组别 叶酸叶酸 VitB12 CRP (g/)(ng/L)(mg/L)_静脉组静脉组 14.85.8 726.1551.4 4.44.4口服组口服组 15.85.7 742.4620.8 4.75.4p值值 0.5 0.5 0.5_静脉与口服组治疗前资料对比_静脉与口服组治疗前资料对比静脉与口服组治疗前资料对比_组别组别 rHuEPO 剂量剂量(U/周周)_静脉组静脉组 60792049 口服组口服组 60532042 p值值 0.5 _静脉与口服组治疗前资料对比_静脉与口服组治疗前资料对比静脉与口服组治疗前资料对比l两组病人治疗前血两组病人治疗前血WBCWBC、ScrScr、BUNBUN、ALTALT、ASTAST、AlbAlb、dBildBil、iBiliBil、K K、NaNa、ClCl没没有差别有差别静脉与口服组治疗前资料对比两组病人治疗前血WBC、Scr、B 静脉铁剂组与口服铁剂组静脉铁剂组与口服铁剂组 疗效的比较疗效的比较 静脉铁剂组与口服铁剂组静脉组与口服组疗效的比较静脉组与口服组疗效的比较 *#*与静脉组比与静脉组比p0.005,#与静脉组比与静脉组比p0.05总有效率总有效率:静脉组明显高于口服组（静脉组明显高于口服组（75.7%vs 42.5%,p0.01)静脉组与口服组疗效的比较*#*与静脉组比p0.005,_ 组别组别 总疗程铁剂平均剂量总疗程铁剂平均剂量 （mg元素铁）元素铁）_ 静脉组静脉组 1523250 口服组口服组 10950587 p值值 0.000_l静脉注射右旋糖酐铁组患者血清铁指标均明静脉注射右旋糖酐铁组患者血清铁指标均明显改善显改善,储存铁显著升高的同时铁利用率明储存铁显著升高的同时铁利用率明显增加显增加,治疗效果明显优于口服琥珀酸亚铁治疗效果明显优于口服琥珀酸亚铁l在在rHuEPOrHuEPO治疗剂量不变且两组相当的情况下，治疗剂量不变且两组相当的情况下，静脉组治疗静脉组治疗8 8周后周后HbHb及及HctHct上升幅度显著高于上升幅度显著高于口服组口服组 静脉铁剂比口服铁剂能更好的预防、治疗静脉铁剂比口服铁剂能更好的预防、治疗铁缺乏和促进红细胞生成铁缺乏和促进红细胞生成静脉注射右旋糖酐铁组患者血清铁指标均明显改善,储存铁显著 安全性评价安全性评价 安全性评价 对肝功能和电解质等的影响对肝功能和电解质等的影响治疗后除静脉组血治疗后除静脉组血AlbAlb（自（自36.95.2 g/L36.95.2 g/L升升至至39.35.9 g/L,p39.35.9 g/L,p 0.010.01）及血）及血K K（自（自4.80.8 mmol/L 4.80.8 mmol/L 升至升至5.10.9 5.10.9 mmol/Lmmol/L,p p 0.010.01）较治疗前升高外，其它指）较治疗前升高外，其它指标差异无统计学意义标差异无统计学意义 对肝功能和电解质等的影响 不良反应发生情况不良反应发生情况静静脉脉组组4 4例例（过过敏敏反反应应1 1例例,胃胃肠肠道道反反应应2 2例例，心悸心悸1 1例）例）口口服服铁铁剂剂组组：1717例例病病人人出出现现不不同同程程度度的的胃胃肠肠道反应，需加用胃肠动力药等辅助治疗道反应，需加用胃肠动力药等辅助治疗 不良反应发生情况l1 1例于第三次常规静脉注射右旋糖酐铁例于第三次常规静脉注射右旋糖酐铁100mg100mg后后6 6小时小时出现皮肤瘙痒、紫癜出现皮肤瘙痒、紫癜,因同时服用抗生素（阿莫仙），因同时服用抗生素（阿莫仙），不除外后者影响，将两种药物同时停用，一周后皮不除外后者影响，将两种药物同时停用，一周后皮疹消退，再次开始应用科莫非，无不良反应。第八疹消退，再次开始应用科莫非，无不良反应。第八次常规用药后次常规用药后3 3小时再次出现皮肤瘙痒、紫癜，经停小时再次出现皮肤瘙痒、紫癜，经停药及口服抗过敏药物治疗一周后皮疹消退，退出观药及口服抗过敏药物治疗一周后皮疹消退，退出观察；察；l2 2例病人出现轻微胃肠道反应，其中例病人出现轻微胃肠道反应，其中1 1例自动退出；例自动退出；l1 1例于用药期间出现可能与药物有关的轻微心悸，未例于用药期间出现可能与药物有关的轻微心悸，未经处理自行消退，继续用药并完成观察经处理自行消退，继续用药并完成观察 1例于第三次常规静脉注射右旋糖酐铁100mg后6小时出现皮肤静静 脉脉 铁铁 剂剂 组组 总总 不不 良良 反反 应应 发发 生生 率率（4/704/70,5.7%5.7%）低低 于于 口口 服服 铁铁 剂剂 组组（17/6617/66，25.8%25.8%），），p p值值0.0050.005静脉铁剂组总不良反应发生率（4/70,5.7%）低于口服铁剂 结论结论 结论l静脉注射右旋糖酐氢氧化铁（科莫非）可有静脉注射右旋糖酐氢氧化铁（科莫非）可有效纠治慢性维持性血液透析病人的铁缺乏、效纠治慢性维持性血液透析病人的铁缺乏、提高铁利用率、改善提高铁利用率、改善rHuEPOrHuEPO的治疗效果的治疗效果l静脉注射右旋糖酐氢氧化铁（科莫非）临床静脉注射右旋糖酐氢氧化铁（科莫非）临床应用不良反应发生率低、安全性良好应用不良反应发生率低、安全性良好 静脉注射右旋糖酐氢氧化铁（科莫非）可有效纠治慢性维持性血液透血透病人静脉注射右旋糖酐铁的时间血透病人静脉注射右旋糖酐铁的时间l血液透析病人透析过程中静脉应用铁剂是血液透析病人透析过程中静脉应用铁剂是否会影响铁的利用？否会影响铁的利用？l北京大学第一医院肾内科血液透析中心进北京大学第一医院肾内科血液透析中心进行了科莫非经透析清除的研究行了科莫非经透析清除的研究血透病人静脉注射右旋糖酐铁的时间血液透析病人透析过程中静脉应静脉用右旋糖酐氢氧化铁（科莫非）静脉用右旋糖酐氢氧化铁（科莫非）经透析器清除的研究经透析器清除的研究 研究对象研究对象稳定的维持性血液透析病人稳定的维持性血液透析病人6 6人人,均接受均接受rHuEPOrHuEPO治疗治疗并存在不同程度的铁缺乏并存在不同程度的铁缺乏每周透析每周透析3 3次，每次次，每次4-4.54-4.5小时，血流速小时，血流速180-180-250ml/min250ml/min，透析液流速，透析液流速500ml/min500ml/min，脱水，脱水1.15-1.15-3.3L3.3LHb 81Hb 81 19.5g/l,Hct 26.1%19.5g/l,Hct 26.1%6.2%,6.2%,铁蛋白铁蛋白224.1 224.1 221.6ng/ml,221.6ng/ml,血清铁血清铁14.4 14.4 6.1 6.1 mol/lmol/l，总铁，总铁结合力结合力 59.259.2 4.54.5 mol/lmol/l治疗开始前均接受治疗开始前均接受25mg25mg的试验剂量而无过敏反应的试验剂量而无过敏反应静脉用右旋糖酐氢氧化铁（科莫非）经透析器清除的研究 研究对静脉用右旋糖酐氢氧化铁（科莫非）经静脉用右旋糖酐氢氧化铁（科莫非）经透析器清除的研究透析器清除的研究 方法方法每位患者分别使用每位患者分别使用F6(F6(聚砜膜聚砜膜,1.3m1.3m2 2）及）及GFSplus12 GFSplus12(血仿膜血仿膜,1.3m,1.3m2 2)透析器透析器每次静脉注射科莫非每次静脉注射科莫非100mg100mg，于透析开始后，于透析开始后1 1小时静脉小时静脉滴注，时间大于滴注，时间大于3030分钟分钟留取新鲜透析液作为空白，透析开始后留取新鲜透析液作为空白，透析开始后1 1小时内的透小时内的透析液作为对照，透析第析液作为对照，透析第2 2小时开始静点科莫非的同时小时开始静点科莫非的同时留取废透析液直到透析结束，留取的样品充分混匀，留取废透析液直到透析结束，留取的样品充分混匀，冷冻保存冷冻保存用原子吸收光谱法测定铁的含量用原子吸收光谱法测定铁的含量静脉用右旋糖酐氢氧化铁（科莫非）经透析器清除的研究 方法静脉用右旋糖酐氢氧化铁（科莫非）静脉用右旋糖酐氢氧化铁（科莫非）经透析器清除的研究经透析器清除的研究 结果结果新鲜的透析液含铁量极微（新鲜的透析液含铁量极微（0.82 g/l),等于纯水等于纯水的铁含量的铁含量未开始静脉输铁剂时，经过透析器有微量的铁清未开始静脉输铁剂时，经过透析器有微量的铁清除（除（5.81 3.77 g/l),说明体内的铁有少量可经透说明体内的铁有少量可经透析清除析清除静脉输入科莫非后，铁的清除明显增加，但铁的静脉输入科莫非后，铁的清除明显增加，但铁的总清除量很低，小于输入量的总清除量很低，小于输入量的3%（11/12份标本份标本小于小于2%）。）。F6F6与与GFSplus12GFSplus12透析器对铁的清除透析器对铁的清除无统计学差异无统计学差异静脉用右旋糖酐氢氧化铁（科莫非）经透析器清除的研究 结果静脉用右旋糖酐氢氧化铁（科莫非）静脉用右旋糖酐氢氧化铁（科莫非）经透析器清除的研究经透析器清除的研究 结论结论使用聚砜膜使用聚砜膜F F6 6及血仿膜及血仿膜GFSplus12GFSplus12透析器透析器,在在透析过程中静脉输注右旋糖酐氢氧化铁（科透析过程中静脉输注右旋糖酐氢氧化铁（科莫非），铁的清除量很少（小于莫非），铁的清除量很少（小于3%3%），利用），利用率高率高静脉用右旋糖酐氢氧化铁（科莫非）经透析器清除的研究 结论谢谢！谢谢！谢谢！