多重耐药鲍曼不动杆菌流行及诊治剖析课件

多重耐多重耐药鲍曼不曼不动杆菌流行及治杆菌流行及治疗.1多重耐药鲍曼不动杆菌流行及治疗.1不不动杆菌主要引起院内感染杆菌主要引起院内感染王睿等王睿等.临床抗感染床抗感染药物治物治疗学学.人民人民卫生出版社生出版社.2006版版不不动杆菌可杆菌可导致呼吸道感染、致呼吸道感染、败血症、泌尿系感染、血症、泌尿系感染、脑膜炎、腹膜炎等，膜炎、腹膜炎等，其中肺炎和其中肺炎和败血症最血症最为常常见脑膜炎膜炎肺炎肺炎败血症血症腹膜炎腹膜炎泌尿系感染泌尿系感染.2不动杆菌主要引起院内感染王睿等.临床抗感染药物治疗学.人民卫不动杆菌属细菌是不发酵糖的革兰阴性球杆菌至少可分4545个个基因组其中至少其中至少3232个已命名个已命名：鲍曼不动杆菌（A.baumanii）醋酸钙不动杆菌（A.calcoacelicus）医院不动杆菌（A.nosocomialis）琼氏不动杆菌（A.junii）洛菲不动杆菌（A.lwoffii）溶血性不动杆菌（A.haemolyticus）A.baumanniiA.gerneriA.kookiiA.rudisA.baylyiA.guillouiaeA.lwoffiiA.schindleriA.beijerinckiiA.grimontiiA.nectarisA.soliA.bereziniaeA.gyllenbergiiA.nosocomialisA.tandoiiA.boissieriA.haemolyticusA.parvusA.tjernbergiaeA.bouvetiiA.indicusA.pittiiA.towneriA.brisouiiA.johnsoniiA.puyangensisA.ursingiiA.calcoaceticusA.juniiA.radioresistensA.venetianus.3不动杆菌属细菌是不发A.baumanniiA.gerne细菌的大小与形态细菌的形菌的形态球菌球菌杆菌杆菌螺螺菌菌弧弧菌菌螺形菌螺形菌.4细菌的大小与形态细菌的形态球菌杆菌螺菌弧菌螺形菌.4优点：自动化 鉴定速度快缺点：区分能力差 准确性也很差有研究有研究显示，示，25%以上以上的的Acb复复合物被合物被错误鉴定定为鲍曼不曼不动杆菌。杆菌。.5常用鉴定方法(一)传统的表型鉴定法优点：自动化有研究显示，常规实验室仅能鉴定10种 鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、未命名的基因种3、13TU表型十分接近，所以把它们统称为“鲍曼不动杆菌群”，临床实验室也报：“鲍曼复合醋酸钙不动杆菌”或鲍曼不动杆菌复合体。鉴定鲍曼不动杆菌：16sRNA,16sRNA,23sRNA,51-like-OXA23sRNA,51-like-OXA.6常规实验室仅能鉴定10种.6优点：自动化鉴定速度更快（40min）廉价缺点：检测原理主要基于核糖体蛋白质，数据库不完善，检测错误率高。针对不动杆菌属.7常用鉴定方法(二)MALDI-TOFMS优点：缺点：检测缺点：相关性存争议，部分OXA基因来源不明。blaOXA-51基因可能被插入转座序列，也可能由质粒携带进行水平迁移。.8常用鉴定方法(三)检测其自身专属的、固有的blaOXA基因缺点：不能将菌株准确地鉴定到种水平。不能作为进化依据。优点：序列保守，数据库完善，能将菌株准确地鉴定到属水平。.9常用鉴定方法(四)16SrRNA分类法缺点：不能将菌缺点：序列变异性大，引物设计难度大。数据库不完善。优点：与全基因组测序结果一致性好，能将菌株准确地鉴定到种水平。.10常用鉴定方法(五)rpoB分类法缺点：序列变异性大，引PLoS One.2013;8(1):e54287.doi:10.1371/journal.pone.0054287.Epub 2013 Jan 24.优点：最可靠的鉴定手段。缺点：费时费力，对实验室要求高，无法大规模应用于临床。.11PLoSOne.2013;8(1):e54287.doIsolatesrpoB(n)16S rRNA(n)VITEK 2(n)MALDI-TOF MS(n)A1-A189A.pittii/A.calcoaceticus(189)Acb complex(329)Acb complex(180),A.lwoffii(8)*A.haemolyticus(1)*Acb complex(188),E.coli(1)*A190-A195A.oleivorans/A.calcoaceticus_RUH2202(6)Acb complex(6)Acb complex(140)A196-A329A.nosocomialis(134)Acb complex(131),A.lwoffii(3)*A330-A353A.baumannii(24)A.baumannii(35)Acb complex(35)*Non-Acinetobater spp.(1)*A354-A364A.genomic species 33YU(11)Acb complex(34)A365-A366A.haemolyticus(2)A.haemolyticus(2)Acb complex(2)*A.haemolyticus(2)A367-A370A.johnsonii/A.lwoffii_WJ10621(4)A.johnsonii(4)A.lwoffii(2)*,Acb complex(2)*A.johnsonii(4)A371-A395A.junii/A.grimontii(25)A.junii/A.grimontii(25)A.junii(16),A.haemolyticus(2)*,A.lwoffii(3)*A.junii(25)Acb complex(4)*A396-A404A.soli(9)A.bereziniae/A.soli(9)A.lwoffii(1)*,Acb complex(8)*Non-Acinetobater spp.(6),Acb complex(3)*A405-A408A.bereziniae(4)A.bereziniae/A.soli(4)A.lwoffii(4)*Acb complex(4)*A409A.ursingii(1)A.ursingii(1)Acb complex(1)*Acb complex(1)*临床常见不动杆菌属细菌（不同分类法结果比较）Note:*indicates mis-identification.12IsolatesrpoB(n)16SrRNA(n)VI多重耐多重耐药菌（菌（MDR）：不同菌种）：不同菌种 定定义不完全一致不完全一致.13通用定义：对三种以上不同类别的抗菌药物耐药的细菌多重耐对以下以下3类抗菌抗菌药物耐物耐药抗假抗假单胞菌胞菌头孢菌素（菌素（头孢他他啶、头孢吡吡肟）抗假抗假单胞菌碳青霉胞菌碳青霉烯类抗生素（抗生素（亚胺培南、美胺培南、美罗培南）培南）含有含有内内酰胺胺酶抑制抑制剂的复合制的复合制剂氟氟喹诺酮类氨基糖苷氨基糖苷类Clin Infect Dis 2006;43 Suppl 2:S43-8Clin Microbiol Rev 2008;21:538-82N Engl J Med 2008;358:1271-81针对主要非主要非发酵菌酵菌.14多重耐药菌（Multidrug-resistancXDRTextresistance to all but 1 or 2Extensive Drug ResistantExtreme Drug Resistantcompleteloss of antibiotic optionsMatthew E.Falagas,et al.CID 2008:46(1):1121-1122David L.Paterson,et al.CID 2007:45(1):1179-1181.15XDRvsXDRXDRTextresistancetoXDRPDRMDRresistance to 3 classes of antimicrobial agentsresistance to all but 1 or 2resistance to allamong those drugsavailable at the time in most parts of the world potentially effectiveMatthew E.Falagas,et al.CID 2008:46(1):1121-1122.16XDRPDRMDRresistanceto3clas1.Antipseudomonal penicillins2.Cephalosporins3.Carbapenems4.Monobactams5.Quinolones6.Aminoglycosides 7.PolymyxinsPDRP.aeruginosaA.baumannii1.Antipseudomonal penicillins2.Cephalosporins3.Carbapenems4.Monobactams5.Quinolones6.Aminoglycosides 7.Polymyxins8.Sulbactam9.Tetracycline10.Tigecycline.17AntipseudomonalpenicillinsPDR19902004年，澳大利年，澳大利亚两家医院，两家医院，51例患者例患者脑外科外科术后合并后合并脑室置管室置管术前前头孢唑啉啉 1g q8h预防感染防感染术后地塞米松至少后地塞米松至少5天，最大天，最大剂量量4mg/8h随随访至患者院内死亡或出院至患者院内死亡或出院 基基础资料料Journal of Antimicrobial Chemotherapy(2008)61,908913MDRAB脑膜炎膜炎.1819902004年，澳大利亚两家医院，51例患者流行病学流行病学术后后发生生脑膜炎膜炎时间 25+15d(789d)29 例例脑室置管室置管连接接Ommaya池池发生生脑膜炎膜炎时脑室置管留置室置管留置时间 22.7+14d(572)35例患者因其他感染接受例患者因其他感染接受过抗生素抗生素48例有例有连续的定植菌的定植菌筛查资料，其中料，其中18例在例在脑膜炎膜炎发病前病前7天内天内检测出有出有鲍曼不曼不动杆菌定植杆菌定植Journal of Antimicrobial Chemotherapy(2008)61,908913.19流行病学术后发生脑膜炎时间25+15d(789d)术后非后非发酵菌中枢感染高危因素酵菌中枢感染高危因素脑脊液漏脊液漏伴伴发切口感染切口感染手手术时间长腔道入口手腔道入口手术病情危重病情危重脑室外引流管室外引流管二次手二次手术Lancet Infect Dis.2009;9(4):245255.20术后非发酵菌中枢感染高危因素脑脊液漏LancetInfec临床表床表现发热100%,轻度意度意识障碍障碍49%,头痛痛26%，抽搐抽搐 7.8%脑膜炎的膜炎的诊断断时间35+16 h(272)6/39出出现脑脓肿Journal of Antimicrobial Chemotherapy(2008)61,908913.21临床表现发热100%,JournalofAntimic微生物学微生物学混合感染混合感染17例，例，33.3%，包括，包括铜绿假假单胞菌胞菌5例例表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌5例例金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌3例例粪肠球菌球菌2例例阴沟阴沟肠杆菌杆菌2例例Journal of Antimicrobial Chemotherapy(2008)61,908913.22微生物学混合感染17例，33.3%，包括Journalof抗菌抗菌药物使用物使用Journal of Antimicrobial Chemotherapy(2008)61,908913.23抗菌药物使用JournalofAntimicrobial病死相关因素病死相关因素年年龄脑脊液白脊液白细胞数胞数植入异物是否拔除植入异物是否拔除Journal of Antimicrobial Chemotherapy(2008)61,908913.24病死相关因素年龄JournalofAntimicrobiThe Lancet Infectious Disease.2009(9):245-255.2010年年CHINET监测脑脊液培养菌脊液培养菌第一位：不第一位：不动杆菌！杆菌！高危因素：手高危因素：手术或外或外伤、留置引流管、留置引流管.25多重耐药鲍曼不动杆菌所致脑膜炎快速增加TheLancet神神经外科医院感染病原学外科医院感染病原学肺部感染：铜绿、肺克、不动、金葡术后颅内感染：凝固酶阴性葡萄球菌、不动杆菌、金葡菌神神经外科医院感染抗菌外科医院感染抗菌药物物应用用专家共家共识（2012）中中华医学医学杂志志.26神经外科医院感染病原学肺部感染：铜绿、肺克、不动、金葡神经外2010年年CHINET提示不提示不动杆菌占所有呼吸道杆菌占所有呼吸道分离菌的分离菌的19.4%、其中、其中鲍曼不曼不动杆菌占杆菌占17.5%最新最新调查发现鲍曼不曼不动杆菌位于我国院内杆菌位于我国院内获得性肺炎得性肺炎临床分离菌的第一位，占所有分床分离菌的第一位，占所有分离菌的离菌的29左右左右.27院内鲍曼不动杆菌肺炎2010年CHINET提示不动杆菌占所有刘又宁刘又宁 中国中国14家大型教学医院家大型教学医院HAP临床床调查.28非发酵菌成为HAP最主要分离菌刘又宁中国14家大型教学医院国外：国外：鲍曼不曼不动杆菌成杆菌成为5种最常种最常见的的导致血致血流感染的病原菌之一流感染的病原菌之一（表皮葡萄球菌、金黄色葡萄（表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、球菌、铜绿假假单胞菌、肺炎克雷伯菌、胞菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不曼不动杆菌）杆菌）2010年年CHINET监测显示血流感染不示血流感染不动杆菌属杆菌属占占3.9%，其中，其中鲍曼不曼不动杆菌占杆菌占3.4%高危因素：高危因素：导管留置管留置.29鲍曼不动杆菌血流感染国外：鲍曼不动杆菌成为5种最常见的导致血患者，男性，患者，男性，3636岁，因，因“机械机械滚压伤后后4545天，反复天，反复发热1 1月月”3.143.14入院。入院。4545天前，天前，滚压伤后在当地后在当地诊断：断：多多发伤，外，外伤性肝破裂、腹腔内性肝破裂、腹腔内出血、骨盆骨折，左耻骨上支骨出血、骨盆骨折，左耻骨上支骨折，左折，左髋臼骨折，左股骨中上段臼骨折，左股骨中上段粉碎性骨折，右粉碎性骨折，右髋关关节脱位脱位急急诊行：剖腹探行：剖腹探查术+肝肝脏修修补术+肠系膜修系膜修补术+左左侧大腿、膝大腿、膝部、臀部、背部清部、臀部、背部清创术亚胺培南胺培南卡泊芬卡泊芬净术后后ICUICU逐逐渐好好转并脱机，但仍并脱机，但仍有反复有反复发热。1 1周前畏寒高周前畏寒高热，再次插管。再次插管。美美罗培南培南万古霉素万古霉素1212天天亚胺培南胺培南哌拉西林拉西林/他他唑巴坦巴坦3 3天天血培养：血培养：鲍曼不曼不动杆菌杆菌-败血症？拔血症？拔除深静脉置管后体除深静脉置管后体温曾好温曾好转痰培养：痰培养：大量白念珠菌大量白念珠菌少量金葡菌少量金葡菌.30患者，男性，36岁，因“机械滚压伤后45天，反复发热1月”3外外伤，尤其是，尤其是枪战伤、灾、灾难及交通事故及交通事故等开放等开放伤口患者口患者多多发生于留置引流管或外固定的患者生于留置引流管或外固定的患者外外伤后后诊断不断不动杆菌皮肤杆菌皮肤软组织感染平感染平均均15天天多混合感染多混合感染占占ICU皮肤皮肤软组织感染的感染的2.1%Clinical Infectious Diseases 2008;47:4449.31不动杆菌皮肤软组织感染特点外伤，尤其是枪战伤、灾难及交通事故39%可出可出现蜂蜂窝织炎和坏死性筋膜炎炎和坏死性筋膜炎可出可出现水疱，合并出血水疱，合并出血感染病死率感染病死率约15可可继发败血症，并增加死亡率血症，并增加死亡率多有合并其他多有合并其他细菌混合感染菌混合感染（阴沟阴沟肠杆菌、杆菌、变形杆菌、形杆菌、铜绿假假单胞菌、金黄色葡萄球菌、胞菌、金黄色葡萄球菌、链球菌属球菌属）Clinical Infectious Diseases 2008;47:4449.32不动杆菌SSTI特点39%可出现蜂窝织炎和坏死性筋膜炎CliMDRAB可在可在烧伤病房病房流行流行占占烧伤创口感染的口感染的11.3%，其中，其中46发展展为菌血症菌血症最高粗死亡率最高粗死亡率521.Clin Infect Dis 1999;28:59662.Burns 27(2001)1401443.Clin Infect Dis 1996;22:102632.33鲍曼不动杆菌烧伤创口感染MDRAB可在烧伤病房流行Clin占占ICU尿路感染的尿路感染的1.6%一般一般为留置管相关留置管相关UTI很少引起健康人群社区感染除非有很少引起健康人群社区感染除非有梗阻因素梗阻因素Clin.Infect.Dis.41:848854.CLIN MICROBIOL REV.2008,538582.34不动杆菌UTI占ICU尿路感染的1.6%Clin.Infe心内膜炎心内膜炎眼内炎眼内炎肠炎炎妇科炎症科炎症.35其他感染心内膜炎.35Respirology(2009)14,12001205.社区社区获得性得性鲍曼不曼不动杆菌肺炎杆菌肺炎.36Respirology(2009)14,120012社区社区获得性不得性不动杆菌感染杆菌感染PubMed 6项回回顾性研究：性研究：3项台湾、台湾、1项香港、香港、2项澳大利澳大利亚80例患者，例患者，51例例CAP、29例血流感染例血流感染56%患者死于感染患者死于感染基基础疾病包括：疾病包括：COPD、肾脏疾病、糖尿病、心疾病、糖尿病、心脑血管疾病、血管疾病、恶性性肿瘤瘤抽烟和酒精抽烟和酒精过量也可能量也可能为危危险因素因素热带、亚热带温湿气候是关温湿气候是关键Eur J Clin Microbiol Infect Dis(2007)26:857868.37社区获得性不动杆菌感染PubMed6项回顾性研究：3项台湾长时间住院住院入住入住监护室室接受机械通气接受机械通气侵入性操作侵入性操作抗菌抗菌药物暴露物暴露严重基重基础疾病疾病 Munoz-Price LS,Robert AW.Acinetobacter Infection.N Engl J Med.2008,358:1271-81.38鲍曼不动杆菌感染危险因素长时间住院Munoz-PriceL采集血液、采集血液、脑脊液等体液脊液等体液标本本时，应严格皮肤消毒、格皮肤消毒、避免避免污染染临床微生物床微生物实验室要室要严格把握痰格把握痰标本的本的质量量呼吸道呼吸道标本半定量、定量培养能本半定量、定量培养能够为临床提供重要床提供重要参考价参考价值鲍曼不曼不动杆菌皮肤感染取杆菌皮肤感染取样：浅表、开放性浅表、开放性脓庖和庖和创口感染口感染:清清创后，使用拭子在后，使用拭子在创口涂抹口涂抹蜂蜂窝织炎和丹毒：穿刺炎和丹毒：穿刺针抽吸抽吸组织取取样复复杂性皮肤性皮肤软组织感染：取深感染：取深层组织进行培养行培养.39病原学诊断采集血液、脑脊液等体液标本时，应严格皮肤消毒、避免是否体温超是否体温超过预期？期？意意识改改变？颅内内压改改变？外周血炎症指外周血炎症指标？脑脊液常脊液常规、生化、生化脑脊液革脊液革兰染色涂片、培养染色涂片、培养.40颅内感染早期诊断是否体温超过预期？.40脑室引流管室引流管腰大池置管腰大池置管腰穿腰穿.41脑脊液标本采集脑室引流管.41AliciaIH,JonathanRE,JeanP,etal.Antimicrobial-ResistantPathogensAssociatedWithHealthcare-AssociatedInfections:AnnualSummaryofDataReportedtotheNationalHealthcareSafetyNetworkattheCentersforDiseaseControlandPrevention,2006-2007.InfectionControlandHospitalEpidemiologyVol.29,No.11,996-1011.42中枢神经系统感染的病原菌分布AliciaIH,Jonat革革兰阳性菌：阳性菌：经验用用药时一定需要覆盖一定需要覆盖 一般苯一般苯唑西林耐西林耐药（MRSA或或 MRSE）（万古霉素或利奈（万古霉素或利奈唑胺？）胺？）革革兰阴性菌：阴性菌：肠杆菌科？碳青霉杆菌科？碳青霉烯类耐耐药？（三代？复合制（三代？复合制剂？碳青霉？碳青霉 烯类？或？或CRKp？）？）非非发酵菌？碳青霉酵菌？碳青霉烯类耐耐药？CRAB.43病原体和耐药性评估革兰阳性菌：经验用药时一定需要覆盖.431.1.与肺炎相符合的与肺炎相符合的临床症状、体征和影像学改床症状、体征和影像学改变2.2.宿主因素，包括基宿主因素，包括基础疾病、免疫状疾病、免疫状态、其他与、其他与发病相关病相关的危的危险因素如机械通气因素如机械通气时间等等3.3.先期抗菌先期抗菌药物使用（尤其是：碳青霉物使用（尤其是：碳青霉烯类的暴露）的暴露）4.4.从从标本采集方法、本采集方法、标本本质量、量、细菌菌浓度（定量或半定量度（定量或半定量培养）、涂片所培养）、涂片所见等，等，评价阳性培养价阳性培养结果的果的临床意床意义5.2次以上痰培养次以上痰培养显示示纯鲍曼不曼不动杆菌生杆菌生长或或优势生生长.44鲍曼不动杆菌肺炎（定植or感染）与肺炎相符合的临床症状、体标本本质量量评估痰涂片估痰涂片低倍低倍镜下下观察察20-40个个视野，合格痰野，合格痰标本本 上皮上皮细胞胞25个个/低倍低倍视野野.45标本质量评估痰涂片低倍镜下观察20-40个视野，合格痰标本革革兰染色染色见大量的白大量的白细胞，并胞，并见白白细胞吞噬胞吞噬或伴行大量形或伴行大量形态一致的一致的细菌菌培养生培养生长大量非上呼吸道正常菌，其菌体形大量非上呼吸道正常菌，其菌体形态与痰涂片所与痰涂片所见一致一致痰涂片痰涂片镜检结果与痰培养果与痰培养结果一致，果一致，结合合临床床诊断，可判断断，可判断为病原菌。病原菌。痰涂片和培养痰涂片和培养结果的判定果的判定.46革兰染色见大量的白细胞，并见白细胞吞噬或伴行大量形态一致的细.47鲍曼不动杆菌感染.47涂片染色未涂片染色未见细菌菌培养培养见中量中量鲍曼不曼不动杆菌，杆菌，应考考虑定植或定植或污染染.48涂片染色未见细菌培养见中量鲍曼不动杆菌，应考虑定植或污染.4u侵入性：侵入性：防防污染染样本毛刷本毛刷 (PSB)(PSB)肺泡灌洗液肺泡灌洗液（BALBAL）u非侵入性：非侵入性：气管内吸出物气管内吸出物定量培养定量培养 (QEA)(QEA)Chest 2002;122;662-668.49定植or感染？VAP细菌学标准侵入性：Chest200Chest 2002;122;662-668该研究研究显示：示：临床床诊断断VAPVAP的的QEAQEA折点：折点：10105 5cfu/mlcfu/mlEarly use of QEA is helpful to clinical physicians in decision making with regard to antibiotics use.50Chest2002;122;662-668该研究显示：临床CID 2010;51:S5966.51细菌载量与VAP的发生CID2010;51:S5966痰培养的痰培养的细菌可以是定植，也可是感染菌可以是定植，也可是感染细菌大多很容易菌大多很容易长，引起，引起HAP的病原体的病原体多次培养阴性的机会少多次培养阴性的机会少培养阳性培养阳性结果可用于降果可用于降阶梯治梯治疗，多次多次培养，可排除未培养到的病原体培养，可排除未培养到的病原体CID 2010;51:S939.52痰培养的排除价值痰培养的细菌可以是定植，也可是感染CID2ClinMicrobiolInfect2010;16:902908ICU感染的病原菌感染的病原菌筛查的携的携带MDR菌菌？难以辨以辨别的感染和定植！的感染和定植！.53ClinMicrobiolInfect2010;16不不动杆菌耐杆菌耐药机制机制L.Silvia Munoz-Price&Robert A.Weinstein.N Engl J Med.2008;358:1271-81.54不动杆菌耐药机制L.SilviaMunoz-Price多重耐多重耐药鲍曼不曼不动杆菌已成杆菌已成为全球最重要全球最重要的的“超超级细菌菌”p统一一MDR-AB，XDR-AB，PDR-AB 的命名及的命名及检测p规范范鲍曼不曼不动杆菌感染的杆菌感染的诊治和防控治和防控中中华医学医学杂志，志，2012，92（2）：）：76-793232位位专家共同家共同发起起 323323位位专家参与家参与历时7 7月余月余，专题讨论会会1212场.61多重耐药鲍曼不动杆菌已成为全球最重要的“超级细菌”统一MDR常用于治常用于治常用于治常用于治疗鲍疗鲍曼不曼不曼不曼不动动杆菌的抗菌杆菌的抗菌杆菌的抗菌杆菌的抗菌药药物特点物特点物特点物特点中国中国鲍曼不曼不动杆菌感染杆菌感染诊治与防控治与防控专家共家共识药物种物种类药物特点物特点舒巴坦及含舒巴坦的舒巴坦及含舒巴坦的内内酰胺胺酶抑制抑制剂合合剂舒巴坦及舒巴坦合舒巴坦及舒巴坦合剂对鲍曼不曼不动杆菌属具良好的抗菌活性，目杆菌属具良好的抗菌活性，目前国内多使用前国内多使用头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦2010年年CHINET细菌耐菌耐药显示，目前国内示，目前国内临床使用抗菌床使用抗菌药中，中，头孢哌酮/舒巴坦的耐舒巴坦的耐药率最低率最低碳青霉碳青霉烯类对鲍曼不曼不动杆菌敏感株的抗菌活性杆菌敏感株的抗菌活性强但近年来但近年来鲍曼不曼不动杆菌杆菌对碳青霉碳青霉烯类的耐的耐药性上升迅速，全球性上升迅速，全球范范围内内(包括中国包括中国)的耐的耐药率在率在50以上以上氨基糖苷氨基糖苷类这类药物多与其他抗菌物多与其他抗菌药联合治合治疗敏感敏感鲍曼不曼不动杆菌感染杆菌感染目前我国目前我国鲍曼不曼不动杆菌杆菌对阿米卡星的耐阿米卡星的耐药率超率超过50多粘菌素多粘菌素类临床床应用的多用的多为多粘菌素多粘菌素E，鲍曼不曼不动杆菌杆菌对其耐其耐药率低，但异率低，但异质性耐性耐药极易极易发生生替加替加环素素近期近期发现其耐其耐药菌株明菌株明显增加、常需与其他抗菌增加、常需与其他抗菌药物物联合用合用2011年年中国中国鲍曼不曼不动杆菌感染杆菌感染诊治与防控治与防控专家共家共识草案草案.62常用于治疗鲍曼不动杆菌的抗菌药物特点中国鲍曼不动杆菌感染诊治耐药率(%)刘又宁教授刘又宁教授HAP调查.63142株鲍曼不动杆菌的抗生素耐药率耐药率(%)刘又宁教授HA一般来一般来说，抑制物不，抑制物不灭活活PBPs，因此其本身抗菌活，因此其本身抗菌活性可忽略不性可忽略不计，但是以下情况例外，但是以下情况例外:Sulbactam：拟杆菌属、不杆菌属、不动菌属、淋病奈瑟菌菌属、淋病奈瑟菌(Binding to PBP2)Clavulanate：流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌：流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌Tazobactam：伯氏疏螺旋体：伯氏疏螺旋体.64-内酰胺酶抑制剂抗菌活性一般来说，抑制物不灭活PBPs，因被抑抑制制不不动杆杆菌菌累累计%舒巴坦的舒巴坦的浓度度g/mlFASS RJ,et al.Antimicrobial agents and chemotherapy 1990;34(11):2256-2259.按照舒巴坦按照舒巴坦计算算MIC分布分布.65被舒巴坦的浓度g/mlFASSRJ,etal.An根据根据药敏敏选含舒巴坦合含舒巴坦合剂或碳青霉或碳青霉烯类等敏感等敏感药物物敏感的敏感的内内酰胺胺类或其他抗菌或其他抗菌药物物鲍曼不曼不动杆菌感染抗菌杆菌感染抗菌药物的治物的治疗选择含含舒巴坦合舒巴坦合剂或舒巴坦、多粘菌素或替加或舒巴坦、多粘菌素或替加环素素为基基础的的联合治合治疗中国中国鲍曼不曼不动杆菌感染杆菌感染诊治与防控治与防控专家共家共识 中中华医学医学杂志，志，2012，92（2）：）：76-79去除人工材料或留置管极去除人工材料或留置管极为重要重要.66根据药敏选含舒巴坦合剂或碳青霉烯类等敏感药物多重耐药(MDR浙江大学医学院邵逸夫医院MDR/XDRMDR/XDR不不动杆菌杆菌-联合方案合方案病原菌病原菌治治疗方案主体方案主体联合用合用药XDR-AB以舒巴坦以舒巴坦为主主米米诺环素或多西素或多西环素、多粘菌素、氨基糖苷、素、多粘菌素、氨基糖苷、碳青霉碳青霉烯，其中之一，其中之一以多粘菌素以多粘菌素为主主舒巴坦制舒巴坦制剂、碳青霉、碳青霉烯，其中之一，其中之一以以替加替加环素素为主主舒巴坦制舒巴坦制剂、碳青霉、碳青霉烯、多粘菌素、氨基糖、多粘菌素、氨基糖苷、苷、喹诺酮类，其中之一，其中之一MDR-AB根据根据药敏敏选用舒巴坦制用舒巴坦制剂或碳青霉或碳青霉烯类，可以可以联合使用氨基糖苷合使用氨基糖苷类或者氟或者氟喹诺酮类中国中国鲍曼不曼不动杆菌感染杆菌感染诊治与防控治与防控专家共家共识。中。中华医学医学杂志志 2012,92(2):76-852012,92(2):76-85.67MDR/XDR不动杆菌-联合方案病原菌治疗方案主体联合用药浙江大学医学院邵逸夫医院MIC：64mg/LMIC：16mg/L头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦舒巴坦舒巴坦(2:1)PK/PD(2:1)PK/PD研究研究研究研究MIC：32mg/L.68MIC：64mg/LMIC：16mg/L头孢哌酮/舒巴坦(2通通过对志愿者运用不同志愿者运用不同剂量的舒巴坦注射量的舒巴坦注射换算出来的血算出来的血药浓度及度及PK/PDPK/PDAntimicrobAgentsChemother.2013.57(7):3441-4.69通过对志愿者运用不同剂量的舒巴坦注射换算出来的血药浓度及PK12志愿者(6男性,6女性)1g舒巴坦溶于100ml生理盐水连续静滴1h连续静滴4h血药浓度及PK/PD参数11个时间点采血(0.5h,1h,1.5h,2h,3h,4h,4.5h,5h,6h,8h,12h)GroupIGroupII1g,2g,3g,4g连续静滴1h,2h,3h,4h3g,6g,9g,12g静滴舒巴坦血药浓度及PK/PD参数检测换算1g2g4g3gAntimicrobAgentsChemother.2013.57(7):3441-4.7012志愿者(6男性,6女性)1g舒巴坦溶于100ml%TMIC%TMICAntimicrobAgentsChemother.2013.57(7):3441-4.71%TMICAntimicrobAgentsChemotMIC值（8ug/ML）.72PK/PD参数模拟(sulbactam1.0g)MIC值.通过对比多粘菌素单药与高剂量的氨苄西林/舒巴坦对治疗MDR-AB所致VAP的疗效观察JInfect.2008;56(6):432-6.73通过对比多粘菌素单药与高剂量的氨苄西林/舒巴坦对治疗MDR-比较不同剂量舒巴坦对MDR-AB所致VAP的疗效观察氨苄西林/舒巴坦两种剂量：6/3g或者8/4g,q8hScandJInfectDis.2007;39(1):38-43.74比较不同剂量舒巴坦对MDR-AB所致VAP的疗效观察氨苄西林舒巴坦体外舒巴坦体外协同同InternationalJournalofAntimicrobialAgents41(2013)393401.75舒巴坦体外协同InternationalJournalo SYNERGY BETWEEN SYNERGY BETWEEN MEROPENEM AND MEROPENEM AND SULBACTAMSULBACTAMKoWCetal.JAntimicrob Chemother 2005XDRXDR的治的治疗：舒巴坦：舒巴坦联合合碳青霉碳青霉烯类 .76SYNERGYBETWEXDR-AB体外协同试验1.含舒巴坦制含舒巴坦制剂碳青霉碳青霉烯类抗生素或多抗生素或多黏菌素黏菌素E碳青霉碳青霉烯类抗生素具有抗生素具有较好的好的相加效相加效应2.多利培南多黏菌素多利培南多黏菌素E具有良好的具有良好的杀菌菌效效应，且，且24小小时后无再生后无再生长（regrowth）现象象Diagn Microbiol Infect Dis 2011;70:246-52.77XDR-AB体外协同试验1.含舒巴坦制剂碳青霉烯类抗生素或鲍曼不动杆菌感染：如果碳青霉如果碳青霉烯烯敏感，敏感，则则首首选选碳青霉碳青霉烯烯1.39版热病/桑福德抗微生物治疗指南2.40版热病/桑福德抗微生物治疗指南3.41版热病/桑福德抗微生物治疗指南4.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23(4):33233939-43版热病/桑福德抗微生物治疗指南：HAP培养结果回报后的特异性治疗若若鲍曼不曼不动杆菌杆菌对亚胺培胺培南敏感，首南敏感，首选亚胺培南；胺培南；若亚胺培南耐药，可用多粘菌素E(一线)，或替加环素(二线)热病病/桑福德抗微生物指南桑福德抗微生物指南一一线治治疗：碳青霉：碳青霉烯二二线治治疗：舒巴坦：舒巴坦.78鲍曼不动杆菌感染：如果碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯1.39MDR鲍曼不曼不动杆菌感染：杆菌感染：亚胺培南胺培南联合舒巴坦合舒巴坦显示出良好的示出良好的协同作用同作用菌株菌株7菌株菌株8对43株株MDR鲍曼不曼不动杆菌的体外研究杆菌的体外研究显示：示：亚胺培南胺培南+舒巴坦舒巴坦显示出良好的示出良好的协同性，同性，与与亚胺培南胺培南单药相比相比显著抑制菌株生著抑制菌株生长。SongJY,etal.JAntimicrobChemother.2007;60(2):317-22.79MDR鲍曼不动杆菌感染：亚胺培南联合舒巴坦显示出良好的协同MDR或或PDR鲍曼不曼不动杆菌所致院内肺炎的治杆菌所致院内肺炎的治疗治治疗方案方案首首选治治疗碳青霉碳青霉烯类(亚胺培南、胺培南、美美罗培培南南)+舒巴坦舒巴坦【给药剂量根据量根据MIC值调整整】可可选治治疗多粘菌素多粘菌素(2MU q8h iv)+利福平利福平(10mg/kg q12h iv)替加替加环素素+亚胺培南胺培南/多粘菌素多粘菌素替加替加环素素+亚胺培南胺培南+阿米卡星阿米卡星碳青霉碳青霉烯类药物延物延长给药时间能增能增强对MDR鲍曼不曼不动杆杆菌的抗菌活性菌的抗菌活性碳青霉碳青霉烯与舒巴坦与舒巴坦联合具有合具有较好的好的协同作用同作用1.Jean SS et al.Expert Opin.Pharmacother.2011;12(14):2145-2148.80MDR或PDR鲍曼不动杆菌所致院内肺炎的治疗治疗方案首选治疗浙江大学医学院附属邵逸夫医院浙江大学医学院附属邵逸夫医院舒巴坦舒巴坦生理情况下生理情况下脑脊液脊液浓度度为血血浓度的度的1%脑膜炎膜炎时增加到血增加到血药浓度的度的 32%舒巴坦使用舒巴坦使用剂量量4-6h 碳青霉碳青霉烯耐耐药鲍曼不曼不动杆菌中枢感染的杆菌中枢感染的重要重要选择1.Journal of Antimicrobial Chemotherapy(2008)61,9089132.Lancet Infect Dis.2009;9:2452553.Int J Antimicrob Agents 2003;21:5862.81舒巴坦生理情况下脑脊液浓度为血浓度的1%Journal o内科学（传染病）国家重点学科内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室传染病诊治国家重点实验室CRAB治治疗-含舒巴坦制含舒巴坦制剂对不不动杆菌具有固有的抗菌活性杆菌具有固有的抗菌活性.根据体外根据体外药敏敏实验结果果选择用用药.降低感染死亡率降低感染死亡率.国外国外报道道对于于严重感染者重感染者,舒巴坦的推荐舒巴坦的推荐剂量量为6g/d,甚至在甚至在12g/d时仍有仍有较好的安好的安全性全性,但在治但在治疗效果上与效果上与9g/d组并无并无统计学差异学差异.Clin Microbiol Rev 2008:21:538-582.Lancet Infect Dis 2008:8:751-762.Scand J Infect Dis 2007:39:38-43.82CRAB治疗-含舒巴坦制剂对不动杆菌具有固有的抗菌活性.Cl内科学（传染病）国家重点学科内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室传染病诊治国家重点实验室药物物方案方案 剂量（菌株及量（菌株及严重程度）重程度）舒巴坦舒巴坦单用用/联合合4g/d,可增至可增至6-8g/d，分，分3-4次次(国外国外)复合制复合制剂(C/S)单用用/联合合3g（2:1）q8h或或q6h碳青霉碳青霉烯类单用用/联合合IMP和和MEP 1g q8h或或1g q6hCNS中中MEP可至可至 2g q8h米米诺/多西多西环素素联合合100mg q12h 静脉或口服静脉或口服氨基糖苷氨基糖苷类(阿米卡星)联合合1520mg/kg/d(国外国外)，国内，国内 0.6g/d严重感染且重感染且肾功功正常，正常，加至加至0.8g/d多粘菌素多粘菌素E联合合2.55mg/kg/d 或或200400万万U/d，分，分24次次替加替加环素素联合合100mg100mg首次，首次，50mg 50mg q12h 方案及方案及处方方剂量量中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识.83药物方案 剂量（菌株及严重程度）舒巴坦单用/联合多黏菌素多黏菌素E耐耐药株株LPS缺失缺失多黏菌素多黏菌素E耐耐药鲍曼不曼不动杆菌外膜缺陷杆菌外膜缺陷LPS合成相关基因突合成相关基因突变导致致LPS缺失缺失多黏菌素作用靶位点改多黏菌素作用靶位点改变Antimicrob Agents Chemother.2010;54:4971-7Antimicrob Agents Chemother.2011;55:3022-4ISAba11插入介插入介导lpx基因失活基因失活.84LPS缺陷介导鲍曼不动杆菌对多黏菌素耐药多黏菌素E耐药株LPAAC,2006,50:29462950AAC,2010,53165322多粘菌素多粘菌素E E用用药期期间鲍曼不曼不动杆菌耐杆菌耐药水平可能上升水平可能上升多粘菌素的异多粘菌素的异质性耐性耐药24小小时.85AAC,2006,50:29462950多粘菌素E用.86多粘菌素E依赖性性生长.86MEMTZPATMMHAKCIPCNPRLSAMFEPCTXSCFIPMCAZCOTGC:4g/mlTECO:0.38g/mlMEMTZPATMMHAKCIPCNPRLSAMFEPCTXSCFIPMCAZCOTGC:4g/mlTECO:0.38g/mlMEMTZPATMMHAKCIPCNPRLSAMFEPCTXSCFIPMCAZCOTGC:0.5g/mlTECO:256g/mlZP6-200P5-1ZP6.87选取ZP6-200P5-1研究MEMTZPATMMHAKCICo:32g/ml Sul:2g/ml Co:4g/ml Sul:0.5g/ml Int J Antimicrob Agents.2011 Nov 17.88多黏菌素E和舒巴坦的体外协同作用CasereportCo内科学（传染病）国家重点学科内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室传染病诊治国家重点实验室CRAB的治的治疗-多黏菌素多黏菌素静脉静脉应用多黏菌素治用多黏菌素治疗总有效率有效率为57%80%.肾功能功能损害的害的发生率生率约为037%.雾化吸入有助于减少全身用化吸入有助于减少全身用药的副作用的副作用,并在并在 局部局部组织达到达到较高的高的药物物浓度度.仍需仍需进一步一步临床床对照研究照研究证实.Clin Microbiol Rev 2008:21:538-582.89CRAB的治疗-多黏菌素静脉应用多黏菌素治疗总有效率为57%内科学（传染病）国家重点学科内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室传染病诊治国家重点实验室 总体有效率体有效率为15%80%.15%80%.（并非（并非针对AbAb）设计（部位（部位/病原菌混病原菌混杂、样本量、本量、联合方案合方案）仍需仍需对照研究照研究证实 Clin Microbiol Rev 2008:21:538-582.设计AbHAP,BSI,UTI,IAI,SSTIAb病例病例数数总体体疗效效 (%)肾毒性毒性 (%)神神经毒性毒性前瞻前瞻69,12,5,6,671 vs1280 Vs 27 31NA 前瞻前瞻53,16,1836 vs 6915 vs17 NA前瞻前瞻Y21 vs1457 Vs 57 24 前瞻前瞻78,12,8,3(CNS)4377%91例例前瞻前瞻30,0,26,4,191285%8.8NA回回顾21,10,36,0,57378%14.3回回顾Y1002925%(HAP)21回回顾84,35,23,0,12,2(CNS)875%18.66例例回回顾1002570%107例例.90 总体有效率为15%80%.（并内科学（传染病）国家重点学科内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室传染病诊治国家重点实验室多粘菌素多粘菌素肾、神、神经毒性毒性Linden and Paterson,CID 2006:43(Suppl 2).91多粘菌素肾、神经毒性Linden and Paterson,内科学（传染病）国家重点学科内科学（传染病）国家重点学科 传染病诊治国家重点实验室传染病诊治国家重点实验室多粘菌素多粘菌素E E：应用建用建议浓度依度依赖杀菌、菌、诱导耐耐药 肺肺组织穿透力低穿透力低需需联合合其他其他药物物 （含舒巴坦制（含舒巴坦制剂或或碳青霉碳青霉烯）监测肾功能，避免功能，避免联合合肾毒性毒性药物物异异质性耐性耐药 其他其他药物敏物敏感性部分恢复感性部分恢复 耐耐药率率30.6%（韩国）Kwan Soo Ko,JAC 2007,60:1163-7；Young Kyoung,DMID 2009,64:43-51.92多粘菌素E：应用建议浓度依赖杀菌、诱导耐药 耐药率30替加替加环素素-PK/PD抑菌抑菌剂静脉静脉应用替加用替加环素素100mg后后1h，Cmax：0.85-1mg/LAUC 0-：4.2-5.8mg.h/L半衰期半衰期 ：1624hJournalofAntimicrobialChemotherapy(2005)56,470480.93替加环素-PK/PD抑菌剂JournalofAntimi浙江大学医学院附属第一医院呼吸科浙江大学医学院附属第一医院呼吸科替加替加环素的素的药代参数和代参数和药敏折点敏折点参数参数100mgonce50mgq12hCmax（g/mL,30min)0.87Cmax（g/mL,60min)0.63AUC0-24h(g.h/mL)4.70Cmin（g/mL）0.13t1/2(h)42.4CL(L/h)23.8CLr(mL/min)51.0V(L)639病原体病原体SIR金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌0.5肺炎肺炎链球菌球菌0.06其他其他链球菌球菌0.25肠球菌球菌0.25肠杆菌科杆菌科细菌菌248流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌0.25厌氧菌氧菌4不不动杆菌杆菌Clin Infect Dis 2005;41:S30314.J Antimicrob Chemother 2005;56:47080.94替加环素的药代参数和药敏折点参数100mgonceCmax菌种菌种鲍鲍曼不曼不动动杆菌（杆菌（784株）株）其它不其它不动动杆菌（杆菌（25株）株）药药物物MIC范范围围MIC50MIC90S(%)I(%)R(%)MIC范范围围MIC50MIC90S(%)I(%)R(%)舒巴坦舒巴坦0.062-25616640.062-320.532亚亚安培南安培南0.5-256166444.3 2.2 53.5 0.031-2560.12512884.0 0.0 16.0 美美罗罗培南培南0.031-128166442.9 5.2 51.9 0.031-1280.1256484.0 0.0 16.0 米米诺环诺环素素0.031-12821672.6 17.2 10.2 0.031-0.50.0620.250.0 0.0 0.0 替加替加环环素素0.125-162482.715.1 2.2 0.031-40.5296.0 4.0 0.0 多粘菌素多粘菌素0.062-2561199.1 0.9 0.062-41292.0 8.0 替加环素按照美国FDA折点判定（敏感：2mg/L；耐药8mg/L）李耘李耘,吕媛媛,等。等。卫生部全国生部全国细菌耐菌耐药监测(Mohnarin)2009-2010年年监测报告告.95多种抗菌药物对不动杆菌的抗菌作用及细菌耐药率菌种鲍曼不动杆中枢感染无适应征脑脊液浓度低，平均0.015g/mL土耳其两例XDRAB所致术后脑膜炎，联合替加环素、美罗培南、奈替米星治疗成功1.International Journal of Infectious Diseases 14S(2010)e22462.J Antimicrob Chemother 2006;58:122129.3.Infection.2011 Dec;39(6):515-8.96替加环素中枢感染无适应征InternationalJour药代代动力学不支持，力学不支持，血血脑屏障穿透力低屏障穿透力低 100 mg100 mg静脉静脉给药 90 min90 min后：后：CSFCSF浓度度 0 0015 g/mL 015 g/mL(血清血清浓度度 0 0306 SD 0306 SD 015 g/mL)15 g/mL)24 h 24 h 后：后：CSF CSF 浓度度 0 0025 g/mL(025 g/mL(血清血清浓度度0 0062 062 g/mL)g/mL)远低于低于鲍曼不曼不动杆菌的杆菌的MICMIC值.97替加环素治疗颅内不动杆菌感染？药代动力学不支持，血脑屏障穿透浙江大学医学院邵逸夫医院替加替加环素素线性性药代代动力学特性力学特性MuralidharanG,etal.AntimicrobAgentsChemother.2005;49:220-229.98替加环素线性药代动力学特性Muralidharan G,e浙江大学医学院邵逸夫医院替加替加环素素剂量越大，血量越大，血药浓度越高度越高替加替加环素素100mg与与75mg相比，血相比，血药浓度升高度升高RamirezJ,etal.AntimicrobAgentsChemother.2012Feb;56(2):1065-72.2008年年12月月-2011年年6月月间进行的一行的一项全球性、全球性、临床床2期、多中心、随机双盲研究，比期、多中心、随机双盲研究，比较大大剂量替加量替加环素与素与亚胺培南胺培南/西司他西司他丁治丁治疗HAP患者的患者的疗效和安全性，研究最效和安全性，研究最终共共纳入入105例患者。替加例患者。替加环素素给药方案：首方案：首剂150mg，然后，然后75mg，q12h或首或首剂200mg，然后，然后100mg，q12h时间(h)替加环素血药浓度(ng/ml).99替加环素剂量越大，血药浓度越高替加环素100mg与75mg相百分比(%)治治疗重症患者，大重症患者，大剂量替加量替加环素素疗效更效更优治治疗重症感染患者，重症感染患者，大大剂量量替加替加环素的素的细菌清除率菌清除率(主要主要为MDR鲍曼不曼不动杆菌杆菌和肺炎克雷伯菌和肺炎克雷伯菌)和和临床治愈率床治愈率高于高于常常规剂量量2009年6月-2012年5月间进行的一项研究，观察应用大剂量替加环素治疗ICU重症感染患者疗效是否更优，研究共纳入100例重症感染患者。MDR鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌是主要致病菌CritCare.2