单抗在非小细胞肺癌治疗中的应用ppt课件

单抗在非小细胞肺癌治疗中的应用单抗在非小细胞肺癌治疗中的应用皖南医学院弋矶山医院肿瘤内科吴跃文单单抗在非小抗在非小细细胞肺癌治胞肺癌治疗疗中的中的应应用用1 1单抗在非小细胞肺癌治疗中的应用皖南医学院弋矶山医院肿瘤内科单肺癌分子靶向药物的分类n n小分子化合物小分子化合物1.1.Iressa(ZD1839.gefitinib)Iressa(ZD1839.gefitinib)2.2.Tarceva(DSI774.erlotinib)Tarceva(DSI774.erlotinib)n n单抗类单抗类1.1.Bevacizumab(Arastin)Bevacizumab(Arastin)2.2.IMC-C 225(Cetuximab,IMC-C 225(Cetuximab,是目前临床上最为先进是目前临床上最为先进的抗的抗EGFREGFR人人/鼠嵌合单克隆抗体鼠嵌合单克隆抗体)3.3.Herceptin(Trastuzumab)Herceptin(Trastuzumab)单单抗在非小抗在非小细细胞肺癌治胞肺癌治疗疗中的中的应应用用2 2肺癌分子靶向药物的分类小分子化合物单抗在非小细胞肺癌治疗中的贝伐单抗Bevacizumab(Arastin)n n性状性状 剂型剂型:水剂水剂 剂量剂量:100mg/4ml;400mg/16ml100mg/4ml;400mg/16mln n作用机制作用机制 ArastinArastin是一种重组的人类单克隆是一种重组的人类单克隆IgGIgG1 1抗体抗体,通过抑通过抑制人类血管内皮生长因子的生物学活性而起作用。制人类血管内皮生长因子的生物学活性而起作用。它通过与内源化的它通过与内源化的VEGFVEGF竞争性结合竞争性结合VEGFVEGF受体受体,使内使内源性的源性的VEGFVEGF生物活性失效生物活性失效,从而抑制内皮细胞的有从而抑制内皮细胞的有丝分裂丝分裂,增加血管通透性增加血管通透性,减少新生血管形成减少新生血管形成,最终最终达到抑制肿瘤生长的作用。达到抑制肿瘤生长的作用。单单抗在非小抗在非小细细胞肺癌治胞肺癌治疗疗中的中的应应用用3 3贝伐单抗Bevacizumab(Arastin)性状单抗在n n药理毒理药理毒理 药物代谢动力学特征药物代谢动力学特征:静脉给药静脉给药,平均半衰期平均半衰期2020天天(11-50),(11-50),预测达到稳态的时间为预测达到稳态的时间为100100天。天。两倍人类推荐剂量对兔子有致畸性两倍人类推荐剂量对兔子有致畸性,无致癌性。无致癌性。n n适应症适应症 GemenFechGemenFech公司的抗癌新药公司的抗癌新药Bevacizumab(Bevacizumab(商品名商品名Arastin)Arastin)是于是于20042004年年2 2月月2626日获日获FDAFDA批准的一线治批准的一线治疗晚期直肠癌药物疗晚期直肠癌药物,这是世界上首个上市的血管内这是世界上首个上市的血管内皮生长因子皮生长因子(VEGF)(VEGF)抑制剂。抑制剂。n n禁忌症禁忌症 目前不知目前不知(咯血咯血,脑转移或正在抗凝治疗的患者切脑转移或正在抗凝治疗的患者切勿使用勿使用)。单单抗在非小抗在非小细细胞肺癌治胞肺癌治疗疗中的中的应应用用4 4药理毒理单抗在非小细胞肺癌治疗中的应用4n n用法与用量用法与用量 推荐剂量为推荐剂量为5 mg/kg5 mg/kg，每，每2 2周静脉注射周静脉注射1 1次直至疾次直至疾病进展。病进展。AvastinAvastin应在术后应在术后2828天以后使用，且伤口完全愈天以后使用，且伤口完全愈合。合。Avastin Avastin 需用需用100ml 0.9%100ml 0.9%的生理盐水稀释，不的生理盐水稀释，不能用葡萄糖溶解。能用葡萄糖溶解。AvastinAvastin不能静脉推注，第一次静脉滴注应在化不能静脉推注，第一次静脉滴注应在化疗后，滴注时间应超过疗后，滴注时间应超过9090分钟。分钟。第一次滴注耐受性好，第二次静脉滴注时间应超第一次滴注耐受性好，第二次静脉滴注时间应超过过6060分钟，仍然耐受好，以后滴注时间超过分钟，仍然耐受好，以后滴注时间超过3030分分钟即可。钟即可。单单抗在非小抗在非小细细胞肺癌治胞肺癌治疗疗中的中的应应用用5 5用法与用量单抗在非小细胞肺癌治疗中的应用5n n不良反应不良反应 最严重的不良反应为胃肠穿孔最严重的不良反应为胃肠穿孔/伤口并发症、出血、伤口并发症、出血、高血压危象、肾病综合症、充血性心力衰竭。高血压危象、肾病综合症、充血性心力衰竭。最常见不良反应为：无力、疼痛、腹痛、头痛、高最常见不良反应为：无力、疼痛、腹痛、头痛、高血压、腹泻、恶心、呕吐、食欲下降、口腔炎、便血压、腹泻、恶心、呕吐、食欲下降、口腔炎、便秘、上呼吸道感染、鼻衄、呼吸困难、剥脱性皮炎、秘、上呼吸道感染、鼻衄、呼吸困难、剥脱性皮炎、蛋白尿。蛋白尿。n n储藏储藏 AvastinAvastin必须储存在原包装内，冷藏于必须储存在原包装内，冷藏于2 28 8 ，避，避光保存。不能冷冻，不能摇动。光保存。不能冷冻，不能摇动。单单抗在非小抗在非小细细胞肺癌治胞肺癌治疗疗中的中的应应用用6 6不良反应单抗在非小细胞肺癌治疗中的应用6ECOG4599实验 ECOG4599 ECOG4599研究首次发现一个靶向临床药物联合标准化研究首次发现一个靶向临床药物联合标准化疗方案提高非小细胞肺癌的疗效疗方案提高非小细胞肺癌的疗效,因此被关注因此被关注。ECOG4599ECOG4599研究从研究从20012001年年7 7月至月至20042004年年4 4月共纳入月共纳入B B和和期非鳞型期非鳞型NSCLC878NSCLC878例患者例患者,被随机分为两组被随机分为两组:一组一组(444(444例例)给予紫杉醇给予紫杉醇200mg/m200mg/m2 2联合卡铂联合卡铂(约约AUC6)AUC6)化疗化疗。另一。另一组组(434(434例例)在化疗基础上加用在化疗基础上加用Avastin15mg/kgAvastin15mg/kg约约3 3周一周一次次。主要终点是总生存率。主要终点是总生存率,次要终点是疾病进展时间和次要终点是疾病进展时间和安全性安全性。单单抗在非小抗在非小细细胞肺癌治胞肺癌治疗疗中的中的应应用用7 7ECOG4599实验 ECOG4599研究首次发现一个靶向化疗联合化疗联合AvastinAvastin组组:单化疗组单化疗组结果显示结果显示 有效率有效率 27%:10%27%:10%中位生存期中位生存期 12.512.5个月个月:10.5:10.5个月个月 中位无进展中位无进展生存期生存期 6.46.4个月个月:4.5:4.5个月个月 一年生存期一年生存期 51.9%:43.7%51.9%:43.7%以上各组统计学结果均为以上各组统计学结果均为P P0.00010.0001结论结论:贝伐单抗和化疗结合的贝伐单抗和化疗结合的PCBPCB方案其疗效明显优方案其疗效明显优 于单纯化疗于单纯化疗PCPC方案方案。Sandler AB.Grag R.Branhmer J.et al.Randomized phase Sandler AB.Grag R.Branhmer J.et al.Randomized phase trial of paclitaxel plus carboplatin with or without trial of paclitaxel plus carboplatin with or without Bevacizumab in Bevacizumab in putients with advanced nonsquamous non-small cell lung cancer(NSCLC)An putients with advanced nonsquamous non-small cell lung cancer(NSCLC)An Easten cooperative Oncology Group(ECOG)Trial-E4599.Prec Am Soc Clin Easten cooperative Oncology Group(ECOG)Trial-E4599.Prec Am Soc Clin Oncol,2005,24.AbsL13A4.Oncol,2005,24.AbsL13A4.单单抗在非小抗在非小细细胞肺癌治胞肺癌治疗疗中的中的应应用用8 8单抗在非小细胞肺癌治疗中的应用8赫赛汀 Herceptin(Trastuzumab)n n性状性状 成分为曲妥珠单克隆抗体成分为曲妥珠单克隆抗体。白色或淡黄色冻干粉白色或淡黄色冻干粉剂剂,440mg1440mg1瓶瓶,溶解后曲妥珠单克隆抗体的浓度溶解后曲妥珠单克隆抗体的浓度为为21mg/mL21mg/mL。n n作用机制作用机制 选择性作用于人类表皮生长因子受体选择性作用于人类表皮生长因子受体2 2（HER2HER2），），具有高度亲和力，通过与具有高度亲和力，通过与HER2HER2受体特异性结合，受体特异性结合，影响生长信号的传递；并促进影响生长信号的传递；并促进HER2HER2受体蛋白的内受体蛋白的内在化降解；同时通过免疫机制聚集免疫细胞攻击在化降解；同时通过免疫机制聚集免疫细胞攻击并杀死肿瘤细胞；另外，它还可以下调血管内皮并杀死肿瘤细胞；另外，它还可以下调血管内皮生长因子和其他血管生长因子活性，抑制肿瘤细生长因子和其他血管生长因子活性，抑制肿瘤细胞的生长。胞的生长。单单抗在非小抗在非小细细胞肺癌治胞肺癌治疗疗中的中的应应用用9 9赫赛汀 Herceptin(Trastuzumab)性状单单单抗在非小抗在非小细细胞肺癌治胞肺癌治疗疗中的中的应应用用1010单抗在非小细胞肺癌治疗中的应用10单单抗在非小抗在非小细细胞肺癌治胞肺癌治疗疗中的中的应应用用1111单抗在非小细胞肺癌治疗中的应用11曲妥珠单克隆抗体是一种重组曲妥珠单克隆抗体是一种重组DNADNA衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于人表皮生长因子受体用于人表皮生长因子受体-2-2（HER2HER2）的细胞外部位。的细胞外部位。此抗体属此抗体属IgGlIgGl型，含人的框架区，及能与型，含人的框架区，及能与HER2HER2结合的鼠抗结合的鼠抗-p185HER2-p185HER2抗体抗体的互补决定区。的互补决定区。单单抗在非小抗在非小细细胞肺癌治胞肺癌治疗疗中的中的应应用用1212曲妥珠单克隆抗体是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，选人源化的抗人源化的抗HER2HER2抗体是由悬养于无菌培养基中的哺乳动物细胞（中国仓鼠卵巢抗体是由悬养于无菌培养基中的哺乳动物细胞（中国仓鼠卵巢细胞细胞CHOCHO）产生的，用亲合色谱法和离子交换法纯化，包括特殊的病毒灭活的去产生的，用亲合色谱法和离子交换法纯化，包括特殊的病毒灭活的去除程序。除程序。HER2HER2原癌基因或原癌基因或C-erbB2C-erbB2编码一个单一的受体样跨膜蛋白，分子量编码一个单一的受体样跨膜蛋白，分子量185kDa185kDa，其结构上与表皮生长因子受体相关。在原发性乳腺癌患者中观察到有，其结构上与表皮生长因子受体相关。在原发性乳腺癌患者中观察到有25%25%30%30%的患者的患者HER2HER2过度过度表达。表达。HER2HER2基因扩增的结果是这些肿瘤细胞表面基因扩增的结果是这些肿瘤细胞表面HER2HER2蛋白表达增加，导致蛋白表达增加，导致HER2HER2受体活化。受体活化。单单抗在非小抗在非小细细胞肺癌治胞肺癌治疗疗中的中的应应用用1313人源化的抗HER2抗体是由悬养于无菌培养基中的哺乳动物细胞（研究表明，研究表明，HER2HER2过度表达的肿瘤患者较无过度表达的无病生存期短。过度表达的肿瘤患者较无过度表达的无病生存期短。HER2HER2的过度表达可通过以下方法诊断：的过度表达可通过以下方法诊断：对肿瘤组织块以免疫组化为基础的评价法，对肿瘤组织块以免疫组化为基础的评价法，组织或血浆样品的组织或血浆样品的ELISAELISA法或荧光原位杂交法（法或荧光原位杂交法（FISHFISH）。单单抗在非小抗在非小细细胞肺癌治胞肺癌治疗疗中的中的应应用用1414研究表明，HER2过度表达的肿瘤患者较无过度表达的无病生存期曲妥珠单克隆抗体在体外及动物实验中均显示可抑制曲妥珠单克隆抗体在体外及动物实验中均显示可抑制HER2HER2过度表达的肿瘤细胞的过度表达的肿瘤细胞的增殖。另外，曲妥珠单克隆抗体是抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应（增殖。另外，曲妥珠单克隆抗体是抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应（ADCCADCC）的）的潜在介质。在体外研究中，曲妥珠单克隆抗体介导的潜在介质。在体外研究中，曲妥珠单克隆抗体介导的ADCCADCC被证明在被证明在HER2HER2过度表达过度表达的癌细胞中比的癌细胞中比HER2HER2非过度表达的癌细胞中更优先产生非过度表达的癌细胞中更优先产生。单单抗在非小抗在非小细细胞肺癌治胞肺癌治疗疗中的中的应应用用1515曲妥珠单克隆抗体在体外及动物实验中均显示可抑制HER2过度表n n适应症适应症 是是19981998年美国年美国FDAFDA批准上市的全球第一个针对实体批准上市的全球第一个针对实体瘤人源化单克隆抗体的治疗药物。瘤人源化单克隆抗体的治疗药物。适用于HER2HER2过过度表达的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受度表达的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过过1 1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉类个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉类药物合用治疗未接受过化疗的转移性乳腺癌。药物合用治疗未接受过化疗的转移性乳腺癌。n n禁忌症禁忌症 对曲妥珠单克隆抗体或其它成分过敏的患者禁止对曲妥珠单克隆抗体或其它成分过敏的患者禁止使用。使用。单单抗在非小抗在非小细细胞肺癌治胞肺癌治疗疗中的中的应应用用1616适应症单抗在非小细胞肺癌治疗中的应用16n n用法与用量用法与用量 作为单一药物或与其它化疗药合用时建议按下列初次负荷量作为单一药物或与其它化疗药合用时建议按下列初次负荷量和维持量给药。和维持量给药。1.1.初次负荷剂量：建议初次负荷量为初次负荷剂量：建议初次负荷量为4mg/kg4mg/kg，9090分钟内静脉分钟内静脉输入。应观察病人是否出现发热，寒战或其它输注相关症输入。应观察病人是否出现发热，寒战或其它输注相关症状。停止输注可控制这些症状，待症状消失后可继续输注。状。停止输注可控制这些症状，待症状消失后可继续输注。2.2.维持剂量：建议每周用量为维持剂量：建议每周用量为2mg/kg2mg/kg。如初次负荷量可耐受，。如初次负荷量可耐受，则此剂量可于则此剂量可于3030分钟内输完。请勿静推或静脉冲入。分钟内输完。请勿静推或静脉冲入。3.3.疗程：本药可一直用到疾病进展。疗程：本药可一直用到疾病进展。4.4.减量：临床试验中未减量使用过本药。在可逆的化疗导致减量：临床试验中未减量使用过本药。在可逆的化疗导致的骨髓抑制过程中患者仍可继续使用，是否减少或持续使的骨髓抑制过程中患者仍可继续使用，是否减少或持续使用化疗药剂量需特别指导。用化疗药剂量需特别指导。5.5.特殊患者：数据显示不同年龄或血浆肌酐浓度对本药的分特殊患者：数据显示不同年龄或血浆肌酐浓度对本药的分布无影响。临床试验中，年老患者并未减量使用。初次负布无影响。临床试验中，年老患者并未减量使用。初次负荷剂量：荷剂量：4mg/kg4mg/kg，9090分钟内静脉输入。分钟内静脉输入。6.6.维持剂量：每周维持剂量：每周2mg/kg2mg/kg。如初次负荷量可耐受，则此剂量。如初次负荷量可耐受，则此剂量可于可于3030分钟内输完。可一直用到疾病进展。分钟内输完。可一直用到疾病进展。单单抗在非小抗在非小细细胞肺癌治胞肺癌治疗疗中的中的应应用用1717用法与用量单抗在非小细胞肺癌治疗中的应用17n n不良反应不良反应整体：腹痛，意外损伤，乏力，背痛，胸痛，寒战，发热，感冒样症整体：腹痛，意外损伤，乏力，背痛，胸痛，寒战，发热，感冒样症 状，头痛，感染，颈痛，疼痛。状，头痛，感染，颈痛，疼痛。心血管：血管扩张。心血管：血管扩张。消化：厌食，便秘，腹泻，消化不良，胃肠胀气，呕吐和恶心。消化：厌食，便秘，腹泻，消化不良，胃肠胀气，呕吐和恶心。代谢：周围水肿，水肿。代谢：周围水肿，水肿。肌肉骨骼：关节痛，肌肉疼痛。肌肉骨骼：关节痛，肌肉疼痛。神经系统：焦虑，抑郁，眩晕，失眠，感觉异常，嗜睡。神经系统：焦虑，抑郁，眩晕，失眠，感觉异常，嗜睡。呼吸：哮喘，咳嗽增多，呼吸困难，鼻出血，肺部疾病，胸呼吸：哮喘，咳嗽增多，呼吸困难，鼻出血，肺部疾病，胸 腔积液，咽腔积液，咽 炎，鼻炎，鼻窦炎。炎，鼻炎，鼻窦炎。皮肤：瘙痒，皮疹。皮肤：瘙痒，皮疹。单单抗在非小抗在非小细细胞肺癌治胞肺癌治疗疗中的中的应应用用1818不良反应单抗在非小细胞肺癌治疗中的应用18 输液相关症状：第一次输注本药时，约输液相关症状：第一次输注本药时，约40%40%患者会患者会出现通常包括寒战和出现通常包括寒战和/或发热等的症候群。这些症或发热等的症候群。这些症状一般为轻或中度，很少需停用，可用解热镇痛状一般为轻或中度，很少需停用，可用解热镇痛药如对乙酰氨基酚或抗组织胺药如苯海拉明治疗。药如对乙酰氨基酚或抗组织胺药如苯海拉明治疗。其它症状和其它症状和/或体征包括：恶心，呕吐，疼痛，寒或体征包括：恶心，呕吐，疼痛，寒战，头痛，眩晕，呼吸困难，低血压，皮疹和乏战，头痛，眩晕，呼吸困难，低血压，皮疹和乏力。这些症状在以后的输入本药过程中很少出现。力。这些症状在以后的输入本药过程中很少出现。心脏毒性：临床试验中观察到使用本药治疗的患心脏毒性：临床试验中观察到使用本药治疗的患者中有心功能不全的表现。在单独使用赫赛汀治者中有心功能不全的表现。在单独使用赫赛汀治疗的患者中，中至重度心功能不全（疗的患者中，中至重度心功能不全（NTHANTHA分级分级/）的发生率为）的发生率为5%5%。单单抗在非小抗在非小细细胞肺癌治胞肺癌治疗疗中的中的应应用用1919 输液相关症状：第一次输注本药时，约40%患者会出现通常包 血液毒性：单独使用本药治疗的患者中，血液学血液毒性：单独使用本药治疗的患者中，血液学毒性反应很少出现。毒性反应很少出现。WHOWHO分级分级级的白细胞减少，级的白细胞减少，血小板减少和贫血的发生率血小板减少和贫血的发生率1%1%。未见。未见WHO WHO 级的级的血液学毒性反应。血液学毒性反应。肝肾毒性：在单独使用本药治疗的患者中观察到肝肾毒性：在单独使用本药治疗的患者中观察到有有12%12%发生了发生了WHO WHO 或或级肝毒性反应，级肝毒性反应，60%60%的患的患者其肝毒性与肝转移瘤进展相关，未见者其肝毒性与肝转移瘤进展相关，未见WHO WHO 或或级肾毒性反应。级肾毒性反应。腹泻：单独使用本药治疗的患者中腹泻：单独使用本药治疗的患者中27%27%发生腹泻。发生腹泻。n n储藏储藏:2:288下贮存。下贮存。单单抗在非小抗在非小细细胞肺癌治胞肺癌治疗疗中的中的应应用用2020 血液毒性：单独使用本药治疗的患者中，血液学毒性反应很少出 由于由于16%-57%16%-57%的的NSCLCANSCLCA也存在也存在HER2/neuHER2/neu过度表达过度表达,在临床科研中发现在临床科研中发现HerceptinHerceptin与化疗药物对肺癌细与化疗药物对肺癌细胞具有协同杀伤作用。胞具有协同杀伤作用。1.1.ELOG.ELOG.一个一个期临床研究期临床研究:Herceptin:Herceptin与与CBP+TAXCBP+TAX方方案联用于晚期案联用于晚期NSCLCNSCLC显效率为显效率为24.5%,24.5%,对比单用对比单用CBP+TAXCBP+TAX方案无明显优势。方案无明显优势。但在但在HER2/neu(+)HER2/neu(+)的的患者中患者中,联用联用HerceptinHerceptin有效率优于单用有效率优于单用CBP+TAXCBP+TAX方方案化疗案化疗,且无明显增加化疗的毒附作用。且无明显增加化疗的毒附作用。单单抗在非小抗在非小细细胞肺癌治胞肺癌治疗疗中的中的应应用用2121 由于16%-57%的NSCLCA也存在HER2/ne2.2.Gatzmeizier.VGatzmeizier.V等等.Herceptin.Herceptin联合联合GEM+DDPGEM+DDP治疗治疗HER2/neuHER2/neu阴性的晚期阴性的晚期NSCLCNSCLC期临床研究期临床研究:51:51例例接受接受Herceptin+GEM+DDPHerceptin+GEM+DDP治疗治疗;50;50例单纯接受例单纯接受GEM+DDPGEM+DDP治疗。结果显示两组疗效无明显差异治疗。结果显示两组疗效无明显差异,但在但在HER2/neu(+)HER2/neu(+)的患者中的患者中,联用联用HerceptinHerceptin有有效率优于单用效率优于单用GEM+DDPGEM+DDP方案化疗方案化疗,且无明显增加且无明显增加化疗的毒附作用。化疗的毒附作用。Gatzmeizier V.Groth G.Butts c.et al.Randomized phase Gatzmeizier V.Groth G.Butts c.et al.Randomized phase study of study of Gemcitabine-Cisplatin with or without Bevacizumab in HER2 positive Gemcitabine-Cisplatin with or without Bevacizumab in HER2 positive non-small cell lung cancer(NSCLC).Am oncol.2004.15(1):19non-small cell lung cancer(NSCLC).Am oncol.2004.15(1):19单单抗在非小抗在非小细细胞肺癌治胞肺癌治疗疗中的中的应应用用2222Gatzmeizier.V等.Herceptin联合GEM+综上实验结果综上实验结果:n n曲妥珠单克隆抗体联合化疗对疗效增加不明显曲妥珠单克隆抗体联合化疗对疗效增加不明显n n曲妥珠单克隆抗体单用对曲妥珠单克隆抗体单用对NSCLCNSCLC无效无效n n曲妥珠单克隆抗体仅对曲妥珠单克隆抗体仅对HER2/neu(+)HER2/neu(+)患者有一患者有一定效果定效果n n曲妥珠单克隆抗体在晚期曲妥珠单克隆抗体在晚期NSCLCNSCLC治疗中地位的准治疗中地位的准确评价需要确评价需要期临床试验的进一步评价期临床试验的进一步评价单单抗在非小抗在非小细细胞肺癌治胞肺癌治疗疗中的中的应应用用2323综上实验结果:曲妥珠单克隆抗体联合化疗对疗效增加不明显单抗在谢 谢单单抗在非小抗在非小细细胞肺癌治胞肺癌治疗疗中的中的应应用用2424谢 谢单抗在非小细胞肺癌治疗中的应用24