医学遗传学群体遗传课件

第七章第七章 群体遗传群体遗传群体群体(population):是指生活在某一地区的、是指生活在某一地区的、能相互杂交的个体群。能相互杂交的个体群。群体遗传学群体遗传学(populationgenetics)是用数学的方法研究群体的遗传结构及是用数学的方法研究群体的遗传结构及其演变规律的学科。其演变规律的学科。群体的基因频率 群体的基因型频率遗传结构遗传结构第七章 群体遗传群体(population):是指生复习概念l基因频率基因频率(genefrequency)l指群体中某一基因在其等位基因指群体中某一基因在其等位基因的总数中所占的比例。的总数中所占的比例。A基因频率基因频率p；a基因频率基因频率qp=A+aAq=A+aa复习概念基因频率(gene frequency)A基因频率p复习概念基因型频率（基因型频率（genotypicfrequency)指某种基因型个体在群体中所占的比例。指某种基因型个体在群体中所占的比例。表型频率表型频率某一表型所占的比例。某一表型所占的比例。f(aa表型表型)=aa表型表型/（A表型表型+aa表型）表型）f(AA)=AA/(AA+Aa+aa)复习概念基因型频率（genotypic frequency)练习练习1在一个在一个1000人的随机群体中，人的随机群体中，AA人数人数为为600；Aa人数为人数为340；aa人数为人数为60。计。计算基因频率。算基因频率。A等位基因频率等位基因频率:p=（2600340）/10002=0.77 a等位基因频率等位基因频率:q=（260340）/10002=0.23已知基因型频率已知基因型频率练习1 在一个1000人的随机群体中，AA人数计算表型频率计算表型频率f(A表型表型)=（AA+Aa）/(AA+Aa+aa)f(aa表型表型)=aa/(AA+Aa+aa)f(AA表型表型)=AA/(AA+Aa+aa)f(Aa表型表型)=Aa/(AA+Aa+aa)f(aa表型表型)=aa/(AA+Aa+aa)完全显性时：完全显性时：AA与与Aa表型相同表型相同不完全显性时不完全显性时表型频率表型频率=基因型频率基因型频率计算表型频率 f(A表型)=（AA+Aa）/(A第一节第一节 群体的遗传平衡群体的遗传平衡一、遗传平衡定律一、遗传平衡定律(Hardy-WeinbergLaw)在一个大群体中，如果是随在一个大群体中，如果是随机婚配，没有突变，没有自然选机婚配，没有突变，没有自然选择，没有大规模迁移所致的基因择，没有大规模迁移所致的基因流，群体中的基因频率和基因型流，群体中的基因频率和基因型频率在一代代传递中保持不变。频率在一代代传递中保持不变。遗传平衡群体遗传平衡群体第一节 群体的遗传平衡一、遗传平衡定律遗传平衡群体基因频率与基因型频率的关系基因频率与基因型频率的关系讨论群体中等位基因讨论群体中等位基因A和和a。A基因频基因频率为率为p；a基因频率为基因频率为q。(p+q)2=p2+2pq+q2基因频率与基因型频率的关系 讨论群体中等位基因遗传平衡定律的数学表达式遗传平衡定律的数学表达式p+q=1遗传平衡群体的基因频率与基因遗传平衡群体的基因频率与基因型频率满足以下表达式：型频率满足以下表达式：(p+q)2=p2+2pq+q2基因型频率：基因型频率：f(AA)=p2f(Aa)=2pqf(aa)=q2遗传平衡定律的数学表达式p+q=1 基因型频率说明定律成立的理想条件：群体大、随定律成立的理想条件：群体大、随机婚配、无突变、无迁移、无选机婚配、无突变、无迁移、无选择。（现实中不存在）择。（现实中不存在）但一般可把实际研究的群体看成是但一般可把实际研究的群体看成是符合条件的群体。符合条件的群体。说明定律成立的理想条件：群体大、随机婚配、无突变、无迁移、无二、遗传平衡定律的应用二、遗传平衡定律的应用卷舌卷舌RR/Rr平舌平舌rr西藏藏族西藏藏族平舌平舌16%16%，卷舌卷舌84%84%。求基因频率和求基因频率和基因型频率。基因型频率。思路思路由表及里由表及里群体调查得到表型频率群体调查得到表型频率基因频率基因频率基因型基因型频率频率二、遗传平衡定律的应用卷舌RR/Rr 平舌rr 西藏藏族西藏藏族西藏藏族f(rr)=16%求基因频率和基因型频率求基因频率和基因型频率f(rr)=q2=0.16基因频率基因频率q=0.16=0.4p=1-q=1-0.4=0.6基因型频率：基因型频率：f(RR)=p2=0.62=0.36f(Rr)=2pq=20.60.4=0.48f(rr)=q2=0.16西藏藏族f(rr)=16%求基因频率和基因型频率f(rr二、遗传平衡定律的应用二、遗传平衡定律的应用（二）在遗传咨询中的应用（二）在遗传咨询中的应用遗传风险估计遗传风险估计发病率发病率基因频率基因频率携带者频率携带者频率遗传风险估计遗传风险估计二、遗传平衡定律的应用（二）在遗传咨询中的应用遗传风险估（一）常染色体遗传病的风险评估（一）常染色体遗传病的风险评估例例1：某群体苯丙酮尿：某群体苯丙酮尿症症(AR)发病率为发病率为1/10000。求。求(1)基因频率基因频率,(2)携带者频率携带者频率,(3)后代风险估计后代风险估计（一）常染色体遗传病的风险评估例1：某群体苯丙酮尿症(AR)怎样计算基因频率？已知：发病率已知：发病率f(aa)=1/10000=q21、计算群体中的、计算群体中的A和和a基因频率基因频率p和和q。f(aa)=q2=1/10000q=1/10000=0.01p=1-q=1-0.01=0.99怎样计算基因频率？已知：发病率 f(aa)=1/10000怎样计算携带者频率？（1 1中已求得中已求得p=0.99;q=0.01p=0.99;q=0.01）2 2、求群体中的杂合子、求群体中的杂合子(携带者携带者)频率。频率。f(Aa)=2pq=20.990.010.021/502q 携带者频率远高于发病率，它是遗传病风险评估的重要信息。怎样计算携带者频率？（1中已求得p=0.99;q=0.01怎样估计遗传风险？3、如果一个肯定携带者与家族中无病史者婚如果一个肯定携带者与家族中无病史者婚配。计算其后代的发病风险。配。计算其后代的发病风险。2中已求得携带者频率中已求得携带者频率f(Aa)=1/50如果夫妻都是携带者，后代才会有如果夫妻都是携带者，后代才会有1/4的可能为患者的可能为患者aa。这对夫妻都是携带者的风险为这对夫妻都是携带者的风险为:11/50:11/50后代患病风险后代患病风险f(aa)=11/501/4=1/200怎样估计遗传风险？3、如果一个肯定携带者与家族中无病史者婚（二）（二）X连锁遗传病风险评估连锁遗传病风险评估因为男性是半合子，男性发病率等因为男性是半合子，男性发病率等于致病基因频率。于致病基因频率。XR:q=f(XaY)=男性发病率男性发病率q2=f(XaXa)=女性发病女性发病率率携带者频率携带者频率f(XAXa)=2pqXD:p=f(XAY)=男性发病率男性发病率女性发病率女性发病率=2pq+p22p（二）X连锁遗传病风险评估因为男性是半合子，男性发病率等于致例例2：红绿色盲（：红绿色盲（XR）在英国男性中）在英国男性中发病率为发病率为1/12求携带者频率求携带者频率f(XAXa)q=1/12,p=1-q=11/12f(XAXa)=2pq=211/121/12=22/144=0.15求女性发病率求女性发病率f(XaXa)f(XaXa)=q2=(1/12)2=1/144=0.007答：携带者频率为答：携带者频率为0.15（女性（女性15%为携为携带者带者)，女性发病率为，女性发病率为0.007(0.7%女性患女性患病）。病）。例2：红绿色盲（XR）在英国男性中发病率为1/12求携带者频小结：从发病率求致病基因的频率小结：从发病率求致病基因的频率(1)常染色体遗传常染色体遗传AR:隐性致病基因频率隐性致病基因频率q=发病率发病率AD:显性致病基因频率显性致病基因频率(2)X连锁遗传连锁遗传XR:隐性致病基因隐性致病基因(Xa)频率频率q=男性发病率男性发病率=女性发病率女性发病率XD:显性致病基因显性致病基因(XA)频率频率p=男性发病率男性发病率1/2女性发病率女性发病率第一次课第一次课p(1/2)发病率发病率小结：从发病率求致病基因的频率(1)常染色体遗传第一次课pAD遗传中遗传中显性致病基因的频率显性致病基因的频率p=（1/2）发病率）发病率I群体中患者多为杂合子群体中患者多为杂合子Aa发病率发病率I=f(Aa)=2pq2pp=(1/2)IAD遗传中显性致病基因的频率p=（1/2）发病率I群体中患者第二节第二节 影响遗传平衡的因素影响遗传平衡的因素非随机婚配非随机婚配突变突变选择选择遗传漂变（小群体）遗传漂变（小群体）基因流基因流（迁移）（迁移）第二节 影响遗传平衡的因素非随机婚配一、非随机婚配一、非随机婚配一、非随机婚配（一）近婚系数（一）近婚系数近婚系数近婚系数F:近亲婚近亲婚配使子女配使子女得到一对得到一对相同基因相同基因的概率。的概率。亲缘系数亲缘系数r:r:有共同有共同祖先的两个祖先的两个人，在某一人，在某一基因座上带基因座上带有相同基因有相同基因的概率。的概率。（一）近婚系数近婚系数F:亲缘系数r:1/21/21/21/21 1、常染色体遗传的近婚系数、常染色体遗传的近婚系数思路：思路：一步一半一步一半(1/2)，步步相乘左右步步相乘左右汇；汇；四个基因，四个基因，最终纯合同机最终纯合同机会。会。F=4(1/2)41/21/21/21/21、常染色体遗传的近婚系数 思路：常染色体遗传的近婚系数常染色体遗传的近婚系数公式：公式：F=4(1/2)(n1+n2)说明：说明：n1：共同祖先到：共同祖先到丈夫的世代数。丈夫的世代数。n2：共同祖先到：共同祖先到妻子的世代数。妻子的世代数。常染色体遗传的近婚系数公式：F=4(1/2)(n1+n2)近婚系数推导练习近婚系数推导练习F=4(1/2)(3+3)=1/16表兄妹近婚系数：表兄妹近婚系数：近婚系数推导练习F=4(1/2)(3+3)表兄妹近婚系近婚系数推导练习F=4(1/2)(2+3)=1/8舅甥女近婚系数：舅甥女近婚系数：近婚系数推导练习F=4(1/2)(2+3)舅甥女近婚系2、X连锁遗传的近婚系数连锁遗传的近婚系数男传男，概率男传男，概率0，路，路中断中断。男传女，男传女，概率概率1，不，不统计。统计。女下传，女下传，1/2，要乘积。，要乘积。方法：方法：1.看路通否；看路通否；2.标男传女；标男传女；3.标女传标女传递；递；4.算总概率。算总概率。1111/21/21/21/22、X连锁遗传的近婚系数男传男，概率0，路中断。1111计算舅表兄妹近婚系数计算舅表兄妹近婚系数X1X1概率为概率为0X2X2概率：概率：(1/2)4X3X3概率：概率：(1/2)4获得一对纯合的获得一对纯合的X基基因的概率是：因的概率是：F=(1/2)4+(1/2)4=1/81111/21/21/21/2某男娶了他舅舅的女儿某男娶了他舅舅的女儿计算舅表兄妹近婚系数X1X1概率为01111/21/21/2近亲婚配与非近亲婚配对近亲婚配与非近亲婚配对 后代影响的比较（表后代影响的比较（表7-117-11）近亲婚配与非近亲婚配对 后代影响的比较（表7-11）二、选择二、选择环境因素对特定表型或基因型的作环境因素对特定表型或基因型的作用，使个体的生活力和生育力可能用，使个体的生活力和生育力可能降低。降低。引入两个概念：引入两个概念：适合度适合度选择系数选择系数病例：软骨发育不全症病例：软骨发育不全症二、选择环境因素对特定表型或基因型的作用，使个体的生活力和生适合度适合度(fitness,f)适合度是在一定的环境条件下，某适合度是在一定的环境条件下，某一基因型个体能够生存并将基因传一基因型个体能够生存并将基因传给后代的能力。给后代的能力。大小用相对生育率表示。大小用相对生育率表示。适合度(fitness,f)适合度是在一定的环境条计算相对生育率（适合度，计算相对生育率（适合度，f f）例例6:丹麦一项调查发现：丹麦一项调查发现：108名软骨发育不全性名软骨发育不全性侏儒生育了侏儒生育了27个孩子，这些侏儒的个孩子，这些侏儒的457个正常个正常同胞共生育了同胞共生育了582个孩子。侏儒患者的相对生个孩子。侏儒患者的相对生育率（适合度，育率（适合度，f）则为：）则为：=（27/108）（582/457）=0.20含义：患者生育率只有正常人的含义：患者生育率只有正常人的20%20%，选择，选择作用淘汰掉了作用淘汰掉了 80%80%计算相对生育率（适合度，f）例6:丹麦一项调查发现：10选择系数选择系数(selectioncoefficient,s)选择系数：选择作用下，适合度降选择系数：选择作用下，适合度降低的程度。低的程度。s=1-ffs选择系数(selection coefficient,s在特定条件下，正常人留下的后代在特定条件下，正常人留下的后代为为1时，患者只能留下时，患者只能留下f(0.20)的后代的后代，而选择作用淘汰掉了，而选择作用淘汰掉了s(0.80)的后的后代。代。fs如何理解如何理解f与与s的关系？的关系？s=1-f选择作用会降低致病基因频率选择作用会降低致病基因频率在特定条件下，正常人留下的后代为1时，患者只能留下f(0.三、突变三、突变突变是指遗传物质发生的改变。突变是指遗传物质发生的改变。突变率突变率：群体中每代某一基因座位上基：群体中每代某一基因座位上基因突变的频率。（大约为因突变的频率。（大约为10-510-7）如：如：aA，或，或Bb突变会使群体中致病基因频率上升。突变会使群体中致病基因频率上升。AAAaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaA突变突变A选择淘汰选择淘汰sp三、突变突变是指遗传物质发生的改变。AAAaaaaaaaaa群体平衡时群体平衡时,突变增加的基因等于突变增加的基因等于选择淘汰掉的基因选择淘汰掉的基因AD：=spAR：=sq2（淘汰的是（淘汰的是aa）XR：=(1/3)sq（淘汰的是（淘汰的是XaY)AAAaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaA突变突变A选择淘汰选择淘汰sp群体平衡时,突变增加的基因等于选择淘汰掉的基因AD：=实际工作中的应用实际工作中的应用求出致病基因突变率求出致病基因突变率群体发病率群体发病率基因频率基因频率突变率突变率lAD：=splAR：=sq2lXR：=(1/3)sq实际工作中的应用求出致病基因突变率群体发病率基因频率（一）显性致病基因突变率的计算（一）显性致病基因突变率的计算例例7：在：在100000个出生人口中有个出生人口中有12人患同一人患同一种种AD病，其中的两个患儿的父母一方有病，其中的两个患儿的父母一方有同种病同种病,其他其他10个患儿是由于基因新突变个患儿是由于基因新突变所致。求突变率。所致。求突变率。解：通过新发病例可知解：通过新发病例可知突变率突变率=10/（1000002）=1/20000答：每代每答：每代每20000个配子将发生个配子将发生1个突变个突变（一）显性致病基因突变率的计算例7：在100000个出生人口例例8：94075婴儿中有婴儿中有10个为某个为某AD病患病患者，求突变率者，求突变率。（该病。（该病s=0.80）解：发病率解：发病率I=10/94075=1.06310-4发病率发病率I=p2+2pq2pq2pp=(1/2)I=sp=0.81/21.06310-4=4.2510-5答：每代中致病基因突变率为答：每代中致病基因突变率为4.2510-5（一）显性致病基因突变率的计算（一）显性致病基因突变率的计算例8：94075婴儿中有10个为某AD病患者，求突变率。（二）（二）ARAR致病基因突变率的计算致病基因突变率的计算例例9：苯丙酮尿症：苯丙酮尿症(AR)的发病率为的发病率为6.010-5。求致病基因突变率。（。求致病基因突变率。（s=0.85）解：发病率解：发病率I=6.0105=q2突变率突变率=sq2=sI=0.856.0105=5.1105答：每代中致病基因突变率为答：每代中致病基因突变率为5.1105（二）AR致病基因突变率的计算例9：苯丙酮尿症(AR)的发病（三）（三）XRXR致病基因突变率的计算致病基因突变率的计算例例10：甲型血友病（：甲型血友病（XR）男性发病率为）男性发病率为8.010-5。求致病基因突变率？。求致病基因突变率？（该病（该病s=0.75）解：已知男性发病率解：已知男性发病率=8.0105=q突变率突变率=（1/3）sq=1/30.758.0105=2.0105答：每代中致病基因突变率为答：每代中致病基因突变率为2.0105（三）XR致病基因突变率的计算例10：甲型血友病（XR）男性小结：选择与突变小结：选择与突变适合度适合度f与选择系数与选择系数s的关系：的关系：s=1-f从发病率从发病率基因（型）频率基因（型）频率突变率的计算突变率的计算公式：公式：AD:=sp（发病率（发病率I2p）XD:=sp(男性发病率男性发病率I=p)(女性发病率女性发病率I=2p)AR:=sq2（发病率（发病率I=q2）XR:=（1/3）sq（男性发病率（男性发病率I=q）小结：选择与突变适合度f与选择系数s的关系：s=1-f四、遗传漂变四、遗传漂变 小的隔离群体中，由于机小的隔离群体中，由于机会所造成的某一等位基因频率的随会所造成的某一等位基因频率的随机增减的现象机增减的现象 。01020304050607080901001101201301401501601.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1基因基因A的频率的频率世代数世代数25人人250人人2500人人四、遗传漂变 小的隔离群体中，由于机会所五、迁移与基因流五、迁移与基因流 一个群体迁入另一群体，一个群体迁入另一群体，并相互婚配，新的等位基因的进并相互婚配，新的等位基因的进入，将导致基因频率改变。这种入，将导致基因频率改变。这种等位基因跨越种族或地界的渐近等位基因跨越种族或地界的渐近混合称基因流。混合称基因流。五、迁移与基因流 一个群体迁入另一群体，并人口迁移与基因流tt tt 苯硫脲尝味能力缺乏苯硫脲尝味能力缺乏人口迁移与基因流tt 苯硫脲尝味能力缺乏第三节第三节遗传负荷遗传负荷 遗传负荷是指一个群体由于有遗传负荷是指一个群体由于有害基因的存在而使其适合度降低的现害基因的存在而使其适合度降低的现象。象。遗传负荷遗传负荷突变负荷突变负荷(主要）主要）分离负荷分离负荷第三节 遗传负荷 遗传负荷是指一个群体由于有害基因的人类的遗传负荷估计人类的遗传负荷估计遗传负荷的大小一般以平均每人携遗传负荷的大小一般以平均每人携带有害基因的数量来表示。带有害基因的数量来表示。估计全球平均每人携带估计全球平均每人携带48个致病基因。个致病基因。美国人群平均每人携带美国人群平均每人携带58个致病基因；个致病基因；日本人群平均每人携带日本人群平均每人携带45个致病基因；个致病基因；我国缺少实际调查，估计平均每人携带我国缺少实际调查，估计平均每人携带56个致病基因。个致病基因。人类的遗传负荷估计 遗传负荷的大小一般第四节 群体中的遗传多态现象例：昆明调查例：昆明调查6000人：人：IA：0.2376IB：0.2077i：0.5547 遗传多态性是指一个群体中存在遗传多态性是指一个群体中存在由遗传决定的两种或两种以上的基因型或由遗传决定的两种或两种以上的基因型或变异型，其中频率最低的形式也远远高于变异型，其中频率最低的形式也远远高于依赖突变所能维持的频率。依赖突变所能维持的频率。第四节 群体中的遗传多态现象例：昆明调查6000人：造成群体多态现象的原因突变与选择之间的平衡中性突变遗传漂变迁移与混合造成群体多态现象的原因突变与选择之间的平衡人类群体遗传多态性的种类人类群体遗传多态性的种类DNA多态性多态性染色体多态性染色体多态性蛋白质多态性蛋白质多态性酶多态性酶多态性抗原多态性抗原多态性人类群体遗传多态性的种类DNA多态性